Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБЫ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ ОБЕЗВРЕЖИВАНИЯ ПЕЧЕНЬЮ КСЕНОБИОТИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ У ЖИВОТНЫХ

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА СВЯЗАННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки США с регистрационным № 60/630971, поданной 24 ноября 2004 г., описание которой включено в настоящее описание в виде ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Область изобретения

Настоящее изобретение в целом относится к способам для улучшения состояния здоровья животного и, в частности, к способам улучшения обезвреживания ксенобиотических веществ в печени.

Описание соответствующей области техники

Печень является жизненно важным органом и играет важную роль в почти каждой функции организма млекопитающего. В одной роли, печень действует как фильтрационная система для защиты других органов от эффектов накопления токсинов. Токсины, абсорбируемые из пищеварительной системы, удаляются из крови печенью перед тем, как они смогут оказать воздействие на остальной организм. Способность ксенобиотика, такого как лекарственное средство, терапевтический или химический агент, вызывать повреждение печени, известна как гепатотоксичность. Ксенобиотик представляет собой фармакологически или токсикологически активное вещество, который исходно не продуцируется и, следовательно, чужероден для организма. Множество промышленных соединений, лекарственных средств и других терапевтических агентов точно установлены как повреждающие печень. При старении млекопитающего их способность фильтрации и обезвреживания ксенобиотиков печенью снижается. Хорошо известно, что при старении млекопитающего, особенно домашнего животного, у них развиваются проблемы со здоровьем, которые требуют лекарственных средств и других терапевтических агентов. Так как фильтрация и обезвреживание печенью снижаются у стареющего животного, введение таких лекарственных средств и терапевтических агентов для улучшения состояния здоровья животного может иметь гепатотоксические эффекты. Необходимы способы, которые улучшают фильтрацию и обезвреживание печенью ксенобиотиков у стареющих домашних животных.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение включает способы для улучшения обезвреживания ксенобиотических веществ в печени у животного путем введению животному липоевой кислоты обычно в рационе, содержащем липоевую кислоту в количестве, по меньшей мере, 50 ч/млн в пересчете на сухую массу. В различных вариантах осуществления изобретение представляет собой новый подход к улучшению состояния здоровья стареющих животных, основанный на применении липоевой кислоты как части рациона, который дают животным.

Дополнительные области применения настоящего изобретения будут очевидны из детального описания, представленного далее. Необходимо понимать, что подробное описание и специфические примеры указывают иллюстративные варианты осуществления изобретения, но не предназначены для ограничения объема изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Настоящее изобретение станет более понятным из подробного описания и сопроводительного чертежа.

Чертеж является графическим представлением воздействия липоевой кислоты на обезвреживание в печени у старых собак по сравнению с молодыми и старыми контрольными животными.

Чертеж предназначен для иллюстрации общих характеристик изобретения для целей описания таких вариантов осуществления в настоящем описании. Такой чертеж может точно не отражать характеристики любого заданного варианта осуществления изобретения и необязательно предназначен для определения или ограничения специфических вариантов осуществления изобретения в рамках настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Термин «животное» обозначает любое животное, предрасположенное к или страдающее от нарушения функции печени и нуждающееся в улучшении обезвреживания печенью ксенобиотических веществ, или животное, которое может получить пользу от улучшения обезвреживания печенью ксенобиотических веществ. Животное является «предрасположенным к» заболеванию или состоянию, если у животного проявляются симптомы, которые указывают, что у животного, вероятно, может развиться состояние или заболевание. Животное «страдает от» заболевания или состояния, если у животного проявляются симптомы, которые показывают, что у животного развилось состояние или заболевание.

Термин «стареющее животное» обозначает любое животное, предрасположенное к или страдающее от нарушения функции печени и нуждающееся в улучшении обезвреживания печенью ксенобиотических веществ, или животное, которое может получить пользу от улучшения обезвреживания печенью ксенобиотических веществ из-за возраста.

Термин «единая упаковка» обозначает, что компоненты набора физически связаны в или с одним или более контейнерами и рассматриваются единицей для производства, распространения, продажи или применения. Контейнеры включают, но не ограничиваются перечисленным, пакеты, коробки, флаконы, целлофановые пакеты, скрепленные или иным образом фиксированные компоненты или их комбинации. Отдельные упаковки могут быть контейнерами отдельных пищевых композиций, физически связанные так, что они расцениваются единицей для производства, распространения, продажи или применения.

Термин «виртуальная упаковка» обозначает, что компоненты набора связаны указаниями на одном или более физическом или виртуальном компонентах набора, инструктирующего потребителя, как получить другие компоненты, например в пакете, содержащем один компонент и указания, инструктирующие потребителя обратиться на интернет-сайт, воспроизвести запись сообщения, посмотреть зрительное сообщение или связаться с хозяином или инструктором для получения инструкций, как использовать набор.

Изобретение

В одном аспекте настоящее изобретение включает способы для улучшения обезвреживания печенью ксенобиотических веществ у животных. Способы включают введение животному липоевой кислоты в количестве, улучшающем обезвреживание печенью ксенобиотических веществ. Обычно, липоевую кислоту дают животному в количествах более чем 5 мг в сутки, предпочтительно от около 10 до около 1000 мг в сутки, наиболее предпочтительно от около 50 до около 500 мг в сутки. В другом аспекте изобретение обеспечивает композиции для улучшения обезвреживания печенью ксенобиотических веществ у животных. Композиции включают липоевую кислоту в количестве, по меньшей мере, 50 ч/млн, предпочтительно, по меньшей мере, 150 ч/млн. В различных вариантах осуществления изобретения способы и композиции являются применимыми для улучшения обезвреживания печенью ксенобиотических веществ у животных, особенно у старших животных.

Питание и состояние здоровья домашних животных является одним из наиболее важных аспектов ухода, особенно домашнего ухода за животными. Многие хозяева имеют трудности во время определения, получает ли животное хорошо сбалансированное и здоровое питание. Тогда как люди гораздо больше озабочены относительно их собственного личного питания, мало известно об улучшенных диетических требованиях для животных.

Настоящее изобретение включает способ для кормления животных, например домашних животных, таких как собаки, композицией или рационом, содержащим липоевую кислоту, для усиления функции печени, особенно, когда она может быть нарушена с возрастом, и улучшить общее состояние здоровья животного. Количество липоевой кислоты, даваемое животному, является нетоксическим количеством. Липоевая кислота может быть представлена животному или в виде добавки или содержащейся в композиции, включая рацион, даваемый животному. Такая добавка может быть в форме пилюли или капсулы, лакомства или печенья, или любой другой съедобной формы. Под «рационом» обозначают пищу или напиток, регулярно потребляемые животным. Рацион может включать добавки, потребляемые животным. Рацион расценивается имеющим необходимые достаточные питательные вещества для поддержания жизни животного. Рацион домашнего животного может быть любой подходящей формулой питания для домашних животных, которая обеспечивает адекватное питание животного. Например, типичный рацион собаки для применения в настоящем изобретении может содержать от около 8 до 50% жира, от около 16 до 50% по массе белка и от около 3 до около 15% общих диетических волокон. В другом примере, типичный рацион кошки может содержать от около 8 до 50 % по массе жира и от около 30 до около 60% по массе белка. Однако не требуются специфические соотношения или процентные отношения таких или других питательных веществ. Питательным веществом является любое составляющее пищи, которое помогает поддерживать жизнь. Питательные вещества, важные для состояния здоровья животного, известны специалисту в данной области техники, например белки, углеводы, жиры, волокна, витамины и минералы. Вода также жизненно важна для состояния здоровья животного.

Свободнорадикальная теория старения предполагает, что окислительный стресс приводит к старению и снижению соотношения восстановленных к окисленным внутриклеточных антитоксинов, таких как глутатион. Глутатион преобладает в печени и используется для связывания ксенобиотиков для выделения через желчные протоки и последовательного выделения с калом. По существу, сниженная концентрация и активность глутатиона у стареющих животных может приводить к нарушенному клиренсу ксенобиотиков, что вносит вклад в формирование злокачественных опухолей, токсичность и другие нежелательные эффекты. Кроме того, известно, что функция печени ухудшается с возрастом. Предшествующие исследования показали, что соотношения GSH:GSSG могут быть улучшены в лимфоцитах собак, которым добавляли липоевую кислоту, однако функциональный выход не был определен количественно (см. Zicker, SC et al., Veterinary Therapeutics, 3(2): 167-176, 2002).

R-α-липоевая кислота (номер САS 1200-22-2, также известная как тиоктовая кислота и 1,2-дитиолан-3-пентановая кислота) естественно встречается в тканях растений и животных, где она ковалентно связывается с ε-аминогруппой лизиновых остатков. Липоевая кислота является коммерчески доступной и производится компаниями, такими как BASF и Cognis. Липоевая кислота является коммерчески доступной в виде по существу чистой R-α-липоевой кислоты или в виде рацемических смесей изомеров липоевой кислоты. В растениях липоевая кислота наиболее обильна в шпинате и картофеле, тогда как в тканях животных липоевая кислота наиболее обильна в почках и сердце. R-α-липоевая кислота была впервые обнаружена в 1937 г. (см. Snell et al., Journal Bact. 33; 207, 1937) и не была выделена и охарактеризована до 1951 г. (см. Reed et al., Science 114: 94-4, 1951). R-α-липоевая кислота может быть синтезирована, и такие способы хорошо известны в области техники (см. патент США № 2890716, выданный Reed, 18 апреля 1961 г.). R-α-липоевая кислота была классифицирована как антиоксидант и использовалась в высоких дозах для лечения диабета 2 типа. Исследования показали, что смеси карнитина и липоевой кислоты могут увеличивать метаболизм и облегчать окислительный стресс (см. патент США № 5916912, выданный Ames et al., 29 июня 1999 г., и патент США № 6365622, выданный Cavayzo 2 апреля 2002 г.). Кроме того, было показано, что рацион домашнего животного, включающий липоевую кислоту среди других ингредиентов, вероятно ингибирует ухудшение умственных способностей стареющего домашнего животного (см. патентную заявку США №№ 20020076469, 20020052402, 20020076470, 2000115710 и 20020119182).

В исследованиях показано, что митохондриальное окисление играет роль в метаболизме липоевой кислоты. Хотя метаболизм у людей по существу похож на наблюдаемый у мышей и крыс, образование окисленных структур, связанных с тетранорлипоевой кислотой, обнаруживаемое у собак, вероятно, не имеет эквивалента у людей. Кроме того, сообщают о наличии 3-кетолипоевой кислоты, промежуточного продукта в митохондриальном окислении липоевой кислоты, в образцах плазмы от крыс и людей, но не обнаруживается в плазме собак (см. Schupke, H. et al., Drug Metabolism and Disposition, 29 (6) 855-862, 2001). Вероятно, метаболический путь α-липоевой кислоты отличается у собак по сравнению с людьми.

Меркаптуровые кислоты являются сернистыми производными N-ацетилцистеина, который синтезируется из глутатиона (GSH). Обычно считают, что большинство соединений, метаболизирующихся до меркаптуровой кислоты, сначала подвергаются конъюгации с GSH, катализируясь ферментом, называемым глутатион-S-трансферазой, обнаруживаемом в растворенной или надосадочной фракциях печени. Вероятно, путь меркаптуровой кислоты вовлечен в качестве защитного механизма против гепатотоксичности или канцерогенности, индуцированной ксенобиотиками, служа для детоксикации большого количества вредных веществ, которые вдыхаются, поглощаются или в норме образуются метаболически каждый день. Липоевая кислота не только стимулирует глутатион, но также стимулирует фермент, глутатион S-трансферазу, который конъюгирует глутатион в печени. Бромсульфофталеин (номер CAS 71-67-0, также известный как BSP и сульфобромфталеин) является органическим красителем, который, при введении в кровоток, удаляется печенью со скоростью, которая отражает способность печени экстрагировать и метаболизировать ряд органических соединений (см. M. Rosenthal, E.C. Wjite, J. Pharmacol. 24, 265 (1924); W. Hacki et al., J.Lab.Clin.Med. 88. 1019 (1976)). BSP выводится печенью в три стадии. Сначала, BSP переносится от альбумина через плазму в печень. Эта стадия зависит от концентрации белка в плазме и других лигандов, которые связываются с белками плазмы. Во-вторых, BSP образует комплекс в печени с лигандином и Z белком. Наконец, BSP конъюгируется с глутатионом посредством фермента глутатион S-трансферазы и элиминируется в желчный проток, и это стадия, ограничивающая скорость. Следовательно, BSP является примером ксенобиотика, который, при измерении в крови после инъекции, обеспечивает информацию о функциональной способности печени.

Различные варианты осуществления изобретения включают способ для улучшения обезвреживания печенью ксенобиотических веществ у животного, особенно домашнего животного. В таких вариантах осуществления изобретения способ включает кормление животного композицией, например рационом, включающим липоевую кислоту в количестве, по меньшей мере, 50 ч/млн в пересчете на сухое вещество. В других вариантах осуществления изобретения способ включает кормление животного рационом, содержащим липоевую кислоту в количестве, по меньшей мере, 100 ч/млн в пересчете на сухое вещество. В дополнительных вариантах осуществления изобретения способ включает кормление животного рационом, содержащим липоевую кислоту в количестве от около 75 ч/млн до около 150 ч/млн в пересчете на сухое вещество. Как используется в настоящем описании липоевая кислота, представлено в рацемической смеси, но другие варианты осуществления изобретения могут включать липоевую кислоту, которая является по существу чистой R-α-липоевой кислотой или производным липоата, смесью изомеров, солями, сложными эфирами, амидами или их комбинациями (например, см. патент США № 5621177, выданный Bethge et al. 15 апреля 1997 г.).

В различных вариантах осуществления изобретения композиция или рацион домашнего животного, включающие, по меньшей мере, 50 ч/млн липоевой кислоты в пересчете на сухое вещество, увеличивают функцию печени у старых собак. В некоторых вариантах осуществления изобретения липоевую кислоту добавляют к пище домашнего животного. В таких вариантах осуществления изобретения липоевая кислота может быть добавлена во время обработки пищи домашнего животного, которая затем упаковывается и делается доступной потребителям. Такие процессы могут включать прессование, консервирование, выпекание и подобные или любой другой способ или процесс получения питания домашних животных, который известен в области техники. В таких процессах липоевая кислота может быть внесена в естественном источнике, таком как животный или растительный компонент, например почки или шпинат, или липоевая кислота может быть внесена в синтетически полученном источнике, или липоевая кислота может быть внесена в смеси естественных и синтетических источников. В других вариантах осуществления изобретения липоевая кислота может быть в форме капсулы, которую дают домашнему животному. В дополнительных вариантах осуществления изобретения липоевая кислота может быть в порошке или кристаллах, которые могут быть добавлены к пище животного или даны непосредственно животному. В различных вариантах осуществления изобретения рацион домашнего животного включает липоевую кислоту и другие необходимые питательные компоненты. В различных вариантах осуществления изобретения домашним животным является собака, и в других вариантах осуществления изобретения домашним животным является кошка. Исследования показали, что липоевая кислота может быть в десять раз более токсичной у кошек, чем у собак (см. Hill A.S. et al., J.Anim.Physiol.Anim.Nutr. 88(3-4): 150-156, 2004). В различных вариантах осуществления изобретения, где домашним животным является кошка, рацион включает менее чем 30 ч/млн липоевой кислоты в пересчете на сухую массу.

В следующем аспекте настоящее изобретение включает применение липоевой кислоты для получения лекарственного средства. В другом варианте изобретение включает применение липоевой кислоты для получения лекарственного средства для поддержания и/или улучшения состояния здоровья животного, например улучшения обезвреживания печенью ксенобиотических веществ у животного посредством кормления животного липоевой кислотой в количестве, улучшающем обезвреживание печенью ксенобиотических веществ. Обычно, лекарственные средства получают смешиванием соединения или композиции с вспомогательными веществами, буферами, вяжущими веществами, пластификаторами, красителями, разбавителями, прессующими агентами, смазывающими веществами, ароматизаторами, увлажняющими агентами и другими ингредиентами, известными специалисту в области техники как применимые для получения лекарственных средств и рецептирования лекарственных средств, которые подходят для введения животному.

В следующем аспекте настоящее изобретение предоставляет наборы, подходящие для введения липоевой кислоты животному. Наборы включают отдельные контейнеры в единой упаковке или в отдельных контейнерах в виртуальной упаковке, как необходимо, содержащую липоевую кислоту и, по меньшей мере, один из (1) одного или более ингредиентов, подходящих для потребления животным, (2) инструкции, как комбинировать липоевую кислоту и другие компоненты набора для улучшения обезвреживания печенью ксенобиотических веществ, особенно для получения композиции, применимой для улучшения обезвреживания печенью ксенобиотических веществ, и (3) инструкции, как использовать липоевую кислоту и другие компоненты по настоящему изобретению, особенно для пользы животного. Когда набор включает виртуальную упаковку, набор ограничен инструкциями в виртуальном окружении в комбинации с одним или более физическими компонентами набора. Набор содержит липоевую кислоту и другие компоненты в количествах, достаточных для улучшения обезвреживания печенью ксенобиотических веществ. Обычно, липоевую кислоту и другие подходящие компоненты набора смешивают сразу перед потреблением животным. В одном варианте осуществления изобретения набор содержит пакет, содержащий липоевую кислоту, и контейнер пищи для потребления животным. Набор может содержать дополнительные компоненты, такие как устройство для смешивания липоевой кислоты и ингредиентов или устройство для содержания смеси, например пищевой флакон. В другом варианте осуществления изобретения липоевую кислоту смешивают с дополнительными питательными добавками, такими как витамины и минералы, которые обеспечивают хорошее состояние здоровья у животного.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет средства для коммуникативной информации о или инструкции для одного или более из (1) использования липоевой кислоты для улучшения обезвреживания печенью ксенобиотических веществ, (2) смешивания липоевой кислоты с другими компонентами по настоящему изобретению, (3) введения липоевой кислоты животному отдельно или в комбинации с другими элементами настоящего изобретения, и (4) использования наборов по настоящему изобретению для улучшения обезвреживания печенью ксенобиотических веществ, включающих документ, цифровое средство хранения, оптическую среду хранения, аудиопрезентацию или визуальный дисплей, содержащие информацию или инструкции. В определенных вариантах осуществления изобретения сообщающие средства включают документ, цифровую среду хранения, оптическую среду хранения, аудиопрезентацию или визуальный дисплей, содержащие информацию или инструкции. Предпочтительно, коммуникативные средства представляют собой отражаемый интернет-сайт или брошюру, ярлык продукта, аннотацию, рекламу или визуальный дисплей, содержащий такую информацию или инструкции. Применимая информация включает одно или более из (1) способов и методик для комбинирования и кормления липоевой кислотой и/или другими компонентами и (2) контактную информацию для животных или их хозяев для использования, если у них будут вопросы об изобретении и его применении. Применимые инструкции включают количества для смешивания и количества для введения и частоту. Коммуникативные средства применимы для инструктирования о преимуществах использования настоящего изобретения и сообщения об одобренных способах введения изобретения животному.

Настоящее изобретение не ограничено определенной методологией, протоколами и реагентами, описанными в настоящем описании, так как они могут варьироваться. Кроме того, терминология, используемая в настоящем описании, представлена с целью только описания определенных вариантов осуществления изобретения и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения. Как используется в настоящем описании и в приложенной формуле изобретения, единственное число включает также множественное число, если в контексте четко не указано иное. Термины «включают», «включает» и «включающий» должны интерпретироваться скорее включительно, чем исключительно.

Если не определено иначе, все технические и научные термины и любые сокращения, используемые в настоящем описании, имеют такие же значения, как обычно понимаются обычным специалистом в области техники, соответствующей области изобретения. Хотя любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в настоящем описании, могут быть использованы в осуществлении настоящего изобретения, предпочтительные способы, устройства и материалы описаны в настоящем описании.

Все патенты, патентные заявки и публикации, упомянутые в настоящем описании, включены в виде ссылки в степени, допустимой законами, для целей описания и раскрытия композиций, соединений, способов и подобной информации, указанной в настоящем описании, которая может быть использована с настоящим изобретением. Однако ничто в настоящем описании не должно рассматриваться как допущение, что изобретение не предшествует такому описанию, посредством раскрытия изобретения в приоритетной заявке.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение далее будет проиллюстрировано следующими примерами предпочтительных вариантов его осуществления, хотя необходимо понимать, что такие примеры включены только с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения объема изобретения, если отдельно не указано иначе.

Пример 1

Исследование включало три группы собак: Группа 1 - молодые собаки на контрольной пище, Группа 2 - старые собаки на контрольной пище, и Группа 3 - старые собаки на сухом корме, усиленном 150 ч/млн липоевой кислоты в пересчете на сухое вещество. Собаки были гончими, и Группа 1 состояла из 10 гончих со средним возрастом 5,1 лет, Группа 2 состояла из 10 гончих среднего возраста 11,8 лет, и Группа 3 состояла из 10 гончих среднего возраста 11,3 года. Собаки из всех трех групп получали контрольную пищу в течение периода две недели перед вмешательством. После периода двух недель Группу 3 переводили на рацион сухого корма, усиленного 150 ч/млн липоевой кислоты в пересчете на сухое вещество. В течение двухнедельного периода контроля у всех собак брали образцы и проводили бромсульфофталеиновый (BSP) тест. BSP захватывается печенью и конъюгируется с GSH для удаления с выделяемым желчного протока. Тест BSP хорошо известен как диагностический тест в ветеринарной медицине для исследования функциональной способности печени. Собаки из Группы 3 имели нарушенный клиренс BSP по сравнению с контролем, следовательно, являются примером собак с ухудшающейся функцией печени. Затем три группы собак ели соответствующий рацион в течение периода шесть недель, и после этого временного периода тест BSP был проведен во второй раз. Результаты (см. чертеж) показывают, что собаки в Группе 3, которые были старше и получали рацион с 150 ч/млн липоевой кислоты в пересчете на сухое вещество, имели улучшенный клиренс BSP.

В описании раскрыты типичные предпочтительные варианты осуществления изобретения, и хотя используются специфические термины, они используются только в исходном и описательном смысле и не с целью ограничения рамок изобретения, установленных в следующей формуле изобретения. Очевидно, множество модификаций и вариантов настоящего изобретения возможны в свете вышеуказанных описаний. Следовательно, необходимо понимать, что в рамках приложенной формулы изобретения изобретение может быть осуществлено иным образом, чем специфически описано.