×
29.03.2019
219.016.f406

УЛУЧШЕННЫЙ ОФТАЛЬМИЧЕСКИЙ РАСТВОР БИМАТОПРОСТА

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002363471
Дата охранного документа
10.08.2009
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии. Раскрыта композиция для снижения внутриглазного давления, лечения глаукомы или глазной гипертензии, содержащая от 0,005% до 0,02% мас./мас. биматопроста и от 100 млн до 250 млн бензалкония хлорида, где указанная композиция представляет собой жидкость на основе воды, имеющую состав, подходящий для введения в глаз. Также раскрыт способ, который полезен при лечении глаукомы или связанной с ней глазной гипертензии. Изобретение обеспечивает снижение активного компонента в композиции при сохранении эффективности композиции и способа ее применения для снижения внутриглазного давления, при лечении глаукомы или глазной гипертензии. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 ил.
Реферат Свернуть Развернуть

Область изобретения

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим биматопрост.

Предшествующий уровень техники

Биматопрост, изображенный ниже, представляет собой простамид, имеющийся в продаже для лечения глаукомы и глазной гипертензии.

Бензалкония хлорид является консервантом, используемым во многих коммерческих глазных продуктах для предотвращения микробной контаминации продуктов многократного применения. Имеющиеся в продаже глазные капли (Bimatoprost, Allergan, Inc., Irvine, CA) содержат 0,03% биматопроста и 0,005% бензалкония хлорида. Хотя в настоящее время в продаже не имеется никаких других простамидов для лечения глаукомы, в продаже имеются некоторые аналоги простагландинов, в которых в качестве консерванта используют бензалкония хлорид. Они включают латанопрост (Xalatan), травопрост (Travatan) и унопростон изопропил (Rescula), для которых необходимо значительно большее количество бензалкония хлорида - от 150-200 млн-1 - для того, чтобы удовлетворять требованиям американских и европейских тестов на противомикробную эффективность.

В патенте США №6596765 B2 раскрыта композиция, содержащая 0,005% или 0,0005% латанопроста и 0,2 мг/мл бензалкония хлорида.

В патенте США №6646001 B2 раскрыты композиции, содержащие 0,03% биматопроста и 0,01% бензалкония хлорида или "0,01%+5% избыток" бензалкония хлорида.

Краткое описание графических материалов

На фиг.1 представлен график, показывающий концентрацию исходной кислоты биматопроста во внутриглазной жидкости после местного введения некоторых препаратов.

На фиг.2 представлен график, показывающий проницаемость мембраны для биматопроста для нескольких различных препаратов.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении раскрыта композиция, содержащая от 0,005% до 0,02% мас./мас. биматопроста и от 100 млн-1 до 250 млн-1 бензалкония хлорида, где указанная композиция представляет собой жидкость на основе воды, имеющую состав, подходящий для введения в глаз.

В настоящем изобретении также раскрыт способ, пригодный для лечения глаукомы или связанной с ней глазной гипертензии.

Препарат в виде жидкости на основе воды, который готовят для введения в глаз, готовят таким образом, чтобы его можно было вводить в глаз местно. Следует пытаться достичь максимально возможного комфорта, хотя в некоторых случаях улучшение других характеристик препарата (например, стабильности лекарственного средства) может неизбежно влечь за собой менее чем оптимальный комфорт.

В некоторых композициях концентрация биматопроста составляет от 0,01% до 0,02%. В других композициях концентрация биматопроста составляет от 0,015% до 0,02%.

В некоторых композициях концентрация бензалкония хлорида составляет от

100 млн-1 до 200 млн-1. В других композициях концентрация бензалкония хлорида составляет от 150 млн-1 до 200 млн-1. В других композициях концентрация бензалкония хлорида составляет от 150 млн-1 до 250 млн-1.

В офтальмических композициях можно использовать хелатирующий агент для усиления эффективности консерванта. Пригодными хелатирующими агентами являются те, которые хорошо известны в данной области техники, и, хотя не следует ограничиваться этим, полезными хелатирующими агентами являются соли эдетаты (соли этилендиаминтетрауксусной кислоты - ЭДТК).

В некоторых композициях концентрация ЭДТК составляет по меньшей мере 0,001%. В других композициях концентрация ЭДТК составляет по меньшей мере 0,01%. В других композициях концентрация ЭДТК составляет 0,15% или менее. В других композициях концентрация ЭДТК составляет 0,1% или менее. В других композициях концентрация ЭДТК составляет 0,05% или менее.

Некоторые композиции содержат от 150 до 250 млн-1 бензалкония хлорида и эффективное количество ЭДТК.

Как известно в данной области техники, для регуляции pH до желаемого интервала для применения в глазу обычно используют буферы. Как правило, желательным является pH примерно 6-8, а в некоторых композициях желательным является pH 7,4. Известно множество буферов, содержащих соли неорганических кислот, таких как фосфат, борат и сульфат.

Другим общепринято используемым эксципиентом в глазных композициях является агент, увеличивающий вязкость, или загуститель. Загустители используют по ряду причин, от улучшения формы препарата для удобства введения до улучшения контакта с глазом для повышения биодоступности. Агент, увеличивающий вязкость, может включать полимер, содержащий гидрофильные группы, такие как моносахариды, полисахариды, этиленоксидные группы, гидроксильные группы, карбоновые кислоты или другие заряженные функциональные группы. Конкретными не ограничивающими объем изобретения примерами полезных агентов, увеличивающих вязкость, являются натрийкарбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, повидон, поливиниловый спирт и полиэтиленгликоль.

В глазных растворах часто используют тонические агенты для регуляции композиции препарата в желаемом изотоническом интервале. Тонические агенты хорошо известны в данной области техники, и некоторые примеры включают глицерин, маннит, сорбит, хлорид натрия и другие электролиты.

Одна композиция имеет pH 7,4 и состоит по существу из 0,015% биматопроста, 200 млн-1 бензалкония хлорида, от 0 до 0,03% ЭДТК, фосфатного буфера, NaCl и воды.

Другая композиция имеет pH 7,4 и содержит 0,02% биматопроста, 200 млн-1 бензалкония хлорида, от 0 до 0,03% ЭДТК, фосфатный буфер, NaCl и воду.

Другая композиция имеет pH 7,4 и состоит из 0,01% биматопроста, 200 млн-1 бензалкония хлорида, от 0 до 0,03% ЭДТК, фосфатного буфера, NaCl и воды.

Лучший способ выполнения и применения настоящего изобретения описан в приведенных ниже примерах. Эти примеры приведены только для того, чтобы дать направление и руководство по выполнению и применению изобретения, и никоим образом не предназначены для ограничения объема изобретения.

Одно воплощение содержит 0,01% биматопроста, 0,02% бензалкония хлорида, 0,268% двухосновного фосфата натрия гептагидрата, 0,014% лимонной кислоты моногидрата, 0,81% хлорида натрия и воду, где pH составляет 7,3.

Другое воплощение содержит 0,015% биматопроста, 0,02% бензалкония хлорида, 0,268% двухосновного фосфата натрия гептагидрата, 0,014% лимонной кислоты моногидрата, 0,81% хлорида натрия и воду, где pH составляет 7,3.

Другое воплощение содержит 0,015% биматопроста, 0,02% бензалкония хлорида, 0,268% двухосновного фосфата натрия гептагидрата, 0,014% лимонной кислоты моногидрата, 0,81% хлорида натрия, 0,03% ЭДТК и воду, где pH составляет 7,3.

Другое воплощение содержит 0,02% биматопроста, 0,02% бензалкония хлорида, 0,268% двухосновного фосфата натрия гептагидрата, 0,014% лимонной кислоты моногидрата, 0,81% хлорида натрия и воду, где pH составляет 7,3.

Другое воплощение состоит по существу из 0,01% биматопроста, 0,02% бензалкония хлорида, 0,268% двухосновного фосфата натрия гептагидрата, 0,014% лимонной кислоты моногидрата, 0,81% хлорида натрия и воды, где pH составляет 7,3.

Другое воплощение состоит по существу из 0,015% биматопроста, 0,02% бензалкония хлорида, 0,268% двухосновного фосфата натрия гептагидрата, 0,014% лимонной кислоты моногидрата, 0,81% хлорида натрия и воды, где pH составляет 7,3.

Другое воплощение состоит по существу из 0,015% биматопроста, 0,02% бензалкония хлорида, 0,268% двухосновного фосфата натрия гептагидрата, 0,014% лимонной кислоты моногидрата, 0,81% хлорида натрия, 0,03% ЭДТК и воды, где pH составляет 7,3.

Другое воплощение состоит по существу из 0,02% биматопроста, 0,02% бензалкония хлорида, 0,268% двухосновного фосфата натрия гептагидрата, 0,014% лимонной кислоты моногидрата, 0,81% хлорида натрия и воды, где pH составляет 7,3.

Другое воплощение состоит из 0,01% биматопроста, 0,02% бензалкония хлорида, 0,268% двухосновного фосфата натрия гептагидрата, 0,014% лимонной кислоты моногидрата, 0,81% хлорида натрия и воды, где pH составляет 7,3.

Другое воплощение состоит из 0,015% биматопроста, 0,02% бензалкония хлорида, 0,268% двухосновного фосфата натрия гептагидрата, 0,014% лимонной кислоты моногидрата, 0,81% хлорида натрия и воды, где pH составляет 7,3.

Другое воплощение состоит из 0,015% биматопроста, 0,02% бензалкония хлорида, 0,268% двухосновного фосфата натрия гептагидрата, 0,014% лимонной кислоты моногидрата, 0,81% хлорида натрия, 0,03% ЭДТК и воды, где pH составляет 7,3.

Другое воплощение состоит из 0,02% биматопроста, 0,02% бензалкония хлорида, 0,268% двухосновного фосфата натрия гептагидрата, 0,014% лимонной кислоты моногидрата, 0,81% хлорида натрия и воды, где pH составляет 7,3.

Другое воплощение содержит 0,0125% биматопроста, 0,02% бензалкония хлорида, 0,268% двухосновного фосфата натрия гептагидрата, 0,014% лимонной кислоты моногидрата, 0,81% хлорида натрия, достаточное количество гидрида натрия и/или соляной кислоты для доведения pH до 7,3 и воду.

Другое воплощение состоит по существу из 0,0125% биматопроста, 0,02% бензалкония хлорида, 0,268% двухосновного фосфата натрия гептагидрата, 0,014% лимонной кислоты моногидрата, 0,81% хлорида натрия, достаточного количества гидрида натрия и/или соляной кислоты для доведения pH до 7,3 и воды.

Другое воплощение состоит из 0,0125% биматопроста, 0,02% бензалкония хлорида, 0,268% двухосновного фосфата натрия гептагидрата, 0,014% лимонной кислоты моногидрата, 0,81% хлорида натрия, достаточного количества гидрида натрия и/или соляной кислоты для доведения pH до 7,3 и воды.

Пример 1

Препараты, содержащие 0,268% гептагидрата двухосновного фосфата натрия, 0,014% лимонной кислоты, 0,83% хлорида натрия, имеющие pH, доведенный до 7,3 в достаточном количестве воды, и количества биматопроста, бензалкония хлорида и ЭДТК, перечисленные в Таблице 1 ниже, готовили общепринятыми способами, хорошо известными в данной области техники.

Таблица 1
Препарат
1. 0,03% Биматопрост (50 млн-1 бензалкония хлорида) контроль
2. 0,03% Биматопрост - 200 млн-1 бензалкония хлорида
3. 0,03% Биматопрост - 0,015% ТПГС (без консервантов)
4. 0,03% Биматопрост - 0,2% ТПГС (без консервантов)
5. 0,03% Биматопрост - 0,4% ТПГС (без консервантов)
6. 0,03% Биматопрост - 1,0% ТПГС (без консервантов)

Пример 2

Были проведены исследования с целью определения эффекта бензалкония хлорида и d-альфа-токоферилполиэтиленгликоля 1000 сукцината (ТПГС) на абсорбцию биматопроста в глазу in vivo. Для исследования in vivo восемнадцати самкам кроликов закапывали одну каплю по 28 мкл билатерально и через 60 мин после дозирования собирали образцы внутриглазной жидкости (n=3 животных с 6 глазами на препарат). Двоих кроликов (4 глаза) оставляли необработанными, чтобы они служили в качестве биоаналитических контролей до дозирования. Биматопрост и его исходную карбоновую кислоту, экстрагированные из внутриглазной жидкости и образцов in vitro, анализировали методом жидкостной хроматографии в тандеме с масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС) в количественном диапазоне 0,25-60 нг/мл.

Вследствие интенсивного метаболизма биматопроста в глазах кроликов его исходную кислоту использовали в качестве суррогата для определения абсорбции биматопроста в глазу. Концентрация кислоты во внутриглазной жидкости кролика после одной дозы 6 различных препаратов биматопроста суммирована ниже на фиг.1 и в таблице 2.

Таблица 2
Препарат Внутриглазная жидкостьa (нг/мл)
1. 0,03% Биматопрост (50 млн-1 бензалкония хлорида) контроль 51,0±9,4
2. 0,03% Биматопрост - 200 млн-1 бензалкония хлорида 87,2±19,0*
3. 0,03% Биматопрост- 0,015% ТПГС (без консервантов) 26,1±3,3*
4. 0,03% Биматопрост - 0,2% ТПГС (без консервантов) 22,9±3,2*
5. 0,03% Биматопрост - 0,4% ТПГС (без консервантов) 19,3±5,6*
6. 0,03% Биматопрост -1,0% ТПГС (без консервантов) 15,4±3,3*
а Среднее ±СО (стандартное отклонение). На препарат N=3 кролика (6 глаз).
* Статистически достоверно (p<0,05) по сравнению с 0,03% биматопростом.

В результате испытания препаратов, содержащих 0,015%, 0,2%, 0,4% и 1,0% ТПГС, была получена более низкая концентрация карбоновой кислоты во внутриглазной жидкости по сравнению с биматопростом на 52%, 59%, 62% и 72% соответственно. Наоборот, в результате испытания препаратов с 0,03% биматопроста, содержащих 200 млн-1 бензалкония хлорида, была получена более высокая концентрация AGN 191522 во внутриглазной жидкости на 57% по сравнению с биматопростом (50 млн-1 бензалкония хлорида).

Хотя не следует никоим образом ограничивать объем изобретения или быть связанным теорией, по сравнению с контролем биматопроста препараты, содержащие ТГПС, показали снижение проницаемости биматопроста. Наоборот, препараты с более высоким содержанием бензалкония хлорида показывали более высокую проницаемость.

Пример 3

Препараты, содержащие 0,268% гептагидрата двухосновного фосфата натрия, 0,014% лимонной кислоты, 0,83% хлорида натрия, с pH, доведенным до 7,3 в достаточном количестве воды, и количества биматопроста, бензалкония хлорида и ЭДТК, перечисленные ниже в таблице 3, готовили общепринятыми способами, хорошо известными в данной области техники.

Таблица 3
Препарат
A. 0,03% Биматопрост (50 млн-1 бензалкония хлорида) - контроль
B. 0,015% Биматопрост (50 млн-1 бензалкония хлорида)
C.0,015% Биматопрост (50 млн-1 бензалкония хлорида) 0,03% ЭДТК
D. 0,015% Биматопрост (200 млн-1 бензалкония хлорида)
E. 0,015% Биматопрост (200 млн-1 бензалкония хлорида) 0,03% ЭДТК
F. 0,015% Биматопрост (50 млн-1 бензалкония хлорида) 0,015% ЭДТК
G. 0,015% Биматопрост (200 млн-1 бензалкония хлорида) 0,015% ЭДТК
H. 0,015% Биматопрост (125 млн-1 бензалкония хлорида)
I. 0,015% Биматопрост (125 млн-1 бензалкония хлорида) 0,03% ЭДТК
J. 0,015% Биматопрост (125 млн-1 бензалкония хлорида) 0,015% ЭДТК
K. 0,015% Биматопрост (150 млн-1 бензалкония хлорида)
L. 0,015% Биматопрост (150 млн-1 бензалкония хлорида) 0,1% ЭДТК
M. 0,015% Биматопрост
N. 0,03% Биматопрост

Пример 4.

Эффект бензалкония хлорида и этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК) на проницаемость биматопроста через первичную культуру слоев эпителиальных клеток роговицы кролика (RCECL - rabbit corneal epithelial cell layers). Клетки эпителия роговицы были получены от Новозеландских белых кроликов и культивированы на фильтрах Transwell™ до конфлюентности (сутки 5). Для эксперимента по транспорту клетки сначала уравновешивали в транспортном буфере в течение одного часа при 37°С. Затем наносили дозирующий раствор, содержащий 0,015% или 0,03% биматопроста с варьирующими концентрациями бензалкония хлорида и ЭДТК в апикальный компартмент Transwell™ (2 культуры; n=3-4 на культуру), и клетки инкубировали при 37°С. Через 30, 60, 90 и 120 минут после дозирования отбирали образцы по 200 мкл из базолатеральной камеры для апикально-базолатерального (АБ) транспорта. Образцы анализировали методом жидкостной хроматографии в тандеме с масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС) в количественном диапазоне 1-600 нг/мл.

Результаты представлены на фиг.2.

Пример 5

Человеку, страдающему глаукомой, вводили каплю препарата J один раз в сутки местным путем в глаз. За несколько часов внутриглазное давление падает в большей степени, а наблюдаемая гиперемия меньше, чем наблюдаемая для препарата А. Сниженное внутриглазное давление сохранялось в течение всего периода лечения.

Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-10 из 54.
20.01.2013
№216.012.1b85

Способы и устройства для доставки препарата десмопрессина

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована при лечении состояний, характеризуемых избыточной продукцией мочи. Предложен способ модулирования продукции мочи, при котором десмопрессин наносят на кожу пациента или вводят через нее при первой скорости потока, достаточной для...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002472539
Дата охранного документа: 20.01.2013
10.12.2013
№216.012.877c

Наполняемая оболочка для мягкого эндопротеза с разными поверхностями сцепления

Группа изобретений относится к медицине. Эндопротез для имплантирования в тело человека содержит имплантируемый элемент, содержащий оболочку из эластомера, наружная поверхность которого образована лицевой и тыльной сторонами. На тыльной либо на лицевой стороне имеется по меньшей мере один...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002500366
Дата охранного документа: 10.12.2013
27.04.2014
№216.012.bcfb

Наполняемая оболочка для мягкого эндопротеза с разными поверхностями сцепления

Группа изобретений относится к медицине. Грудной эндопротез для имплантации в тело человека содержит оболочку, имеющую наружную поверхность, текстурированную для контакта с тканями тела, на которой имеется первая поверхность сцепления, образованная первой ячеистой структурой с открытыми порами,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002514118
Дата охранного документа: 27.04.2014
20.08.2015
№216.013.714f

Композиции и способы получения энтерокиназы в дрожжах

Изобретение относится к биотехнологии и представляет собой полинуклеотидную молекулу с SEQ ID №4 или 6, кодирующую легкую цепь энтерокиназы. Изобретение относится также к дрожжевому экспрессионному конструкту, содержащему указанную последовательность, а также к дрожжевой клетке,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002560577
Дата охранного документа: 20.08.2015
10.11.2015
№216.013.8e86

Вязаная хирургическая имплантируемая сетка

Изобретение относится к приспособлениям для протезирования при восстановлении тканей, в частности к хирургическим приспособлениям из шелковой сетки, имеющим устойчивую вязаную структуру. Вязаная хирургическая имплантируемая сетка, состоящая, по существу, из двух групп нитей, сцепленных друг с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002568095
Дата охранного документа: 10.11.2015
27.03.2016
№216.014.c685

Способы лечения недержания, связанного с половой активностью

Изобретение касается способа лечения климактурии у пациента, нуждающегося в этом, включающий: a) введение терапевтически эффективного количества ботулотоксина в мочевой пузырь пациента и b) введение терапевтически эффективного количества антихолинергического лекарства пациенту, обеспечивая...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002578475
Дата охранного документа: 27.03.2016
13.01.2017
№217.015.7887

Способ активации регуляторных т-клеток агонистами альфа-2в адренергических рецепторов

Группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использована для лечения болезни сухого глаза. Для этого пациенту вводят агонист альфа-2В рецепторов, который выбирают из группы, состоящей из: имидазолина или имидазола. Группа изобретений относится также к...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002599495
Дата охранного документа: 10.10.2016
13.01.2017
№217.015.7928

Композиции и способы применения сложноэфирных производных биматопроста

Настоящее изобретение относится к соединению со структурой Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или энантиомеру; где R является водородом или RC(O)-; R является водородом или RC(O)-; R является водородом или RC(O)-; R, R и R независимо являются незамещенным C-С алкилом; и R и R...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002599249
Дата охранного документа: 10.10.2016
13.01.2017
№217.015.80e7

Кристаллическая форма циклоспорина а, способы ее получения и способы применения

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме циклоспорина A. Новая форма имеет более высокую растворимость, чем орторомбическая форма и является более стабильной формой в водном растворе, чем тетрагональная форма, что дает преимущества новой формы по сравнению с известными...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002602062
Дата охранного документа: 10.11.2016
13.01.2017
№217.015.8c8e

Распознавание анатомических характеристик и размерный анализ объема груди для обеспечения хирургии груди

Группа изобретений относится к медицинской технике, а именно к средствам диагностики и формирования трехмерного изображения верхней части туловища. Система содержит устройство формирования трехмерного изображения, связанное с ним устройство компьютерного анализа, включающее один или более...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002604710
Дата охранного документа: 10.12.2016
Показаны записи 1-1 из 1.
20.03.2019
№219.016.e910

Композиции кеторолака трометамина для лечения или профилактики глазной боли

Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии. Водный офтальмологический раствор содержит эффективное количество кеторолака, карбоксиметилцеллюлозу в водном растворе, где указанная концентрация карбоксиметилцеллюлозы выбрана таким образом, чтобы обеспечить увеличенную...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002431469
Дата охранного документа: 20.10.2011
+ добавить свой РИД