ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИАНГИНАЛЬНЫМ, АНТИИШЕМИЧЕСКИМ И НООТРОПНЫМ ДЕЙСТВИЕМ

Изобретение относится к медицине, конкретно к созданию фармацевтической композиции с широким спектром фармакологического действия на основе производных оротовой кислоты, которая может быть использована в медицинской практике в кардиологии и неврологии.

Известны различные составы, обладающие кардиотропным действием. В частности, известны средства, основными активными компонентами которых являются аминокислоты. Известен препарат, содержащий одновременно композицию ионов калия и магния, в состав которого входят калия и магния аспарагинаты (аспаркам и панангин). Этот препарат применяют при лечении стенокардии, кардиосклероза, миокардиодистрофии, инфаркта миокарда и ряда других заболеваний (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. - М.: 2003, с. 366).

Однако эффективность этого препарата недостаточна, поскольку фармакологическая активность самой аспарагиновой кислоты невысока, и клиническая значимость препарата определяется только устранением калиевого и магниевого дефицита.

В качестве кардиотропного средства в медицинской практике применяют производные оротовой кислоты, в частности, оротат магния используют для лечения различных форм ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, а также при лечении расстройств сердечного ритма и сердечной недостаточности (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. - М., 2003, с. 475-476). Оротат калия применяют в качестве анаболического средства в комплексном лечении заболеваний сердца, при дистрофии миокарда, а также для восполнения содержания калия на фоне терапии большинством диуретиков (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М., 2000, с. 298).

В то же время прием диуретиков увеличивают выведение не только калия, но и магния. Действие препаратов оротат калия и оротат магния обусловлено в значительной степени наличием в них соответственно ионов калия и магния. Однако, в ряде случаев, например при калиевом или магниевом “истощении” прием только одного из препаратов является неэффективным. В этих и многих других случаях целесообразно применять комбинацию препаратов магния и калия.

Задачей изобретения явилось расширение арсенала эффективных лекарственных средств для лечения ишемической болезни сердца.

Эта задача решена созданием нового препарата с широким спектром фармакологического действия без проявления каких-либо побочных эффектов.

Предложена фармацевтическая композиция, обладающая антиангинальным, антиишемическим и ноотропным действием, включающая смесь оротата калия и оротата магния, взятых в соотношении от 1:0,1 до 1:10, и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Смесь оротата калия и

оротата магния 50-90

Вспомогательные вещества Остальное

Композиция может быть выполнена в виде таблеток, драже, капсул и, кроме того, в качестве вспомогательных веществ она содержит аэросил А-300, гидроксипропилметилцеллюлозу, магния стеарат и целлюлозу микрокристаллическую.

Оротовая кислота предоставляет для магния и калия места связывания и является для них потенциальным фиксатором. Кроме того, оротовая кислота способствует росту клеток, выполняет важные функции в процессе обмена веществ, оказывает благоприятное влияние на клиническое течение инфаркта миокарда (О.Б.Степура и др. Оротовая кислота как препарат метаболического действия.//Вестн. РАМН, 2002, №2, с.39-41).

Изобретение иллюстрируется следующим примером:

Для получения массы для приготовления готовых лекарственных форм в смеситель загружают просеянные порошки оротата магния, оротата калия, целлюлозы микрокристаллической и магния стеарата. Смесь тщательно перемешивают и увлажняют 3% водно-спиртовым раствором гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем влажный гранулят протирают через металлическое сито и сушат при температуре 40-45°С. Сухой гранулят протирают через сито, опудривают магния стеаратом и наполняют им твердые желатиновые капсулы или таблетируют.

Фармацевтическая композиция может представлять собой порошок, заключенный в капсулы, и может быть выполнена в виде таблетки или драже.

Различные лекарственные формы из предлагаемой композиции могут быть получены по уже известным в этой области технологиям.

Пример 1.

Взвешивают 67 г гидроксипропилметилцеллюлозы и загружают в аппарат емкостью 5 л, прибавляют 1 л воды и перемешивают 8-10 ч до полного растворения. Раствор фильтруют и добавляют 1 л 96% спирта этилового, затем тщательно перемешивают. Получают 2,22 кг 3% водно-спиртового раствора гидроксипропилметилцеллюлозы.

Взвешивают после просеивания по 1,3 кг оротата калия и оротата магния, 21 г аэросила, 405 г целлюлозы микрокристаллической и 15,4 г магния стеарата, загружают в аппарат и тщательно перемешивают.

Смесь увлажняют 1,5 л 3% водно-спиртового раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем влажный гранулят протирают через металлическое сито и сушат при температуре 40-45°С в течение 2 ч.

Получают 3,03 кг массы для капсулирования, которой наполняют капсулы №0. Средняя масса содержимого капсулы 0,3 г.

Пример 2.

Гранулят для таблетирования приготовляют как описано в примере 1. Высушенный гранулят просеивают через сито с размером отверстий 2 мм, затем таблетируют и получают таблетки весом 0,3 г.

Были проведены экспериментальные и клинические исследования предложенной композиции.

В субхроническом эксперименте на крысах были изучены общетоксические свойства таблеток и содержимого капсул комбинированного препарата в сравнении с оротатом калия и оротатом магния. Было показано, что по воздействию на организм животных комбинированный препарат не отличается от препаратов сравнения. При введении препарата в течение двух недель в дозе 800 мг/кг, превышающей терапевтическую суточную дозу для человека примерно в 20 раз, не выявлено существенных изменений в гематологических и биохимических показателях крови, а также в структуре внутренних органов.

Заявленный препарат был изучен в клинике на добровольцах. Проведено лечение 30 больных ИБС в возрасте от 62 до 78 лет. У 19 больных диагностирована стенокардия напряжения II ф.к. и у 11 больных стенокардия напряжения III ф.к. Мягкая и умеренная артериальная гипертония выявлена у 22 больных.

Фармацевтическую композицию назначали по 2 таблетке или капсуле 3 раза в день на фоне адекватной антиангинальной и антиишемической терапии. Контрольную группу составили 30 больных, сопоставимых по основным клиническим критериям с основной группой, получавших адекватную терапию, но получавшие вместо заявляемой композиции оротат магния по 2 таблетке 3 раза в день.

Курс терапии составил 60 дней и включал в себя стационарный (30 дней) и амбулаторный (30 дней) этапы.

При обследовании больных использовали традиционные клинические и лабораторные характеристики. Проводилась также оценка количества приступов стенокардии и потребности в сублингвальном нитроглицерине до начала и по окончании курса лечения.

Результаты проведенного лечения показали, что прием препарата на фоне стандартной антиангинальной терапии к концу 4 недели у 85% больных вызывал снижение количества приступов стенокардии на 86% и потребности в сублингвальном нитроглицерине на 87%. В группе сравнения эти же показатели составили 81% и 79% соответственно. На фоне проводимой терапии у больных отмечен достоверный прирост времени субмаксимальной нагрузки с 3,8 до 5 мин (24%), который сопровождался снижением депрессии сегмента ST, не вызывая индукцию тахикардии и уровень систолического давления на нагрузке. Тем самым проводимая терапия способствует повышению порога толерантности к физической нагрузке. По данным суточного ЭКГ мониторирования 60-дневный прием препарата способствовал статистически значимому сокращению эпизодов ишемии миокарда на 46%, при этом снижая их продолжительность на 47% и максимальную депрессию сегмента ST на 44% по сравнению с исходными данными.

Прием препарата у большинства больных способствовал ряду позитивных изменений со стороны церебральных симптомов к концу 8 недели лечения. Отмечалось улучшение памяти на текущие события у 43% больных, ясности сознания у 24% больных, сна у 27% больных, уменьшение головокружения у 42% больных, слуховых расстройств у 37% больных.

Таким образом, применение препарата в комплексной терапии ИБС оказывает антиангинальный и антиишемический эффект, уменьшая количество приступов стенокардии и потребность в сублингвальном нитроглицерине, увеличивает порог толерантности к физической нагрузке, не вызывая индукции тахикардии. Выявлено позитивное влияние препарата на психоэмоциональный статус больных, что дает дополнительный эффект лечения пациентов старших возрастных групп.

Неожиданно оказалось, что данная композиция обладает выраженным ноотропным действием, что выразилось в улучшении памяти, внимания и умственной работоспособности после приема препарата и поэтому композиция может быть использована в комплексной терапии ишемической болезни сердца (ИБС), а также в детской и взрослой практике при нарушениях внимания, памяти и снижении умственных способностей.