20.03.2019
219.016.e357

КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ УЛАВЛИВАНИЯ И ИНАКТИВАЦИИ ПАТОГЕННЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ И СПЕРМАТОЗОИДОВ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002274442
Дата охранного документа
20.04.2006
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Антимикробные и контрацептивные композиции содержат (1) вещество, образующее матрицу, (2) биоадгезивное вещество, (3) буферное вещество, (4), необязательно, увлажняющее вещество, (5), необязательно, консервант и (6) воду; причем композиции подходят для внесения во влагалище; где композиции образуют полутвердую матрицу при контакте с семенной жидкостью, вызывают уплотнение цервикальной слизи, образуют биоадгезивный слой на поверхностях влагалища, поддерживают естественный кислый рН во влагалище примерно менее 5 в присутствии семенной жидкости, извергнутой мужчиной; и существенно не нарушают природный микробиологический баланс во влагалище. Композиции и способы по изобретению снижают и/или предупреждают передачу заболеваний, передающихся половым путем (ЗППП), действуют как вагинальные контрацептивы, при этом обладают меньшим побочным действием, чем традиционные вагинальные контрацептивы, в связи с чем могут применяться в течение длительного времени. Композиции и способы просты для применения и не требуют физического устройства для сохранения во влагалище во время применения. 4 н. и 32 з.п. ф-лы, 17 табл.
Реферат Свернуть Развернуть

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к области медицины и, в частности, к композициям и способам предупреждения передачи заболеваний, передающихся половым путем (ЗППП), и/или снижения степени передачи таких заболеваний у сексуально активных индивидуумов. Данное изобретение также относится, главным образом, к композициям и способам предупреждения оплодотворения и/или снижения опасности оплодотворения у сексуально активных женщин. Не вдаваясь в теорию, следует отметить, что, как предполагается, композиции настоящего изобретения при использовании их во влагалище во время полового сношения имеют тенденцию к физическому улавливанию и инактивации патогенных микроорганизмов, ассоциируемых с ЗППП, а также сперматозоидов, содержащихся в эякуляте, которые могут осаждаться во влагалище. Композиции и способы настоящего изобретения особенно эффективны для предупреждения или уменьшения вероятности оплодотворения у сексуально активных женщин и снижения опасности заражения или передачи заболеваний, передающихся половым путем, во время полового сношения мужчины и женщины. Однако их можно использовать гетеросексуальным, гомосексуальным и бисексуальным индивидуумам для снижения опасности заражения или передачи заболеваний, передающихся половым путем, при половом контакте. Способ данного изобретения особенно эффективен при применении в сочетании с методами так называемого "безопасного секса".

Способ данного изобретения, как правило, включает внесение эффективного количества трэппинг-геля (связывающего геля) во влагалище. Хотя для внесения трэппинг-геля во влагалище можно использовать аппликатор, который следует удалять перед сексуальными контактами. Предпочтительно, трэппинг-гель применяют до сексуального контакта. Хотя, вероятно, не столь эффективно, его также можно применять после сексуального контакта; такое отсроченное применение после сексуального контакта необходимо осуществлять как можно скорее. Повышенную защиту можно получить, применяя трэппинг-гель как до, так и после сексуального контакта. Хотя трэппинг-гель настоящего изобретения создан для обеспечения анти-ЗППП-активности во время гетеросексуального контакта, он также может обеспечить защиту против ЗППП во время другого сексуального контакта (например, гетеросексуального или гомосексуального анального секса); в данном описании при упоминании гетеросексуального сношения подразумеваются и другие формы сексуального контакта.

Трэппинг-гели настоящего изобретения обладают как антимикробной, так и противозачаточной активностью. Антимикробные и контрацептивные композиции настоящего изобретения, как правило, имеют меньшее побочное действие, чем обычные вагинальные контрацептивы (например, ноноксинол-9). Например, трэппинг-гели, полезные в данном изобретении в своих эффективных количествах, как правило, нетоксичны (или малотоксичны) по отношению к естественной и полезной вагинальной микрофлоре и, таким образом, существенно не нарушают микробиологический баланс влагалища. Конечно, включение в трэппинг-гели настоящего изобретения контрацептивов, таких как ноноксинол-9, будет повышать опасность побочного контакта. Однако, как правило, такие контрацептивы можно добавлять в композиции настоящего изобретения в меньших количествах, чем имеющиеся в обычных вагинальных контрацептивах, при сохранении их эффективности. Кроме того, композиции настоящего изобретения, как правило, нетоксичны (или мало токсичны) и не вызывают раздражения или повреждения влагалища или шейки матки. Кроме того, трэппинг-гели настоящего изобретения способствуют сохранению естественного кислого рН во влагалище (как правило, рН примерно от 3,5 до 4,5) и, следовательно, обеспечивают даже большую защиту. Поддержание кислого рН снижает опасность оплодотворения, а также заражения микроорганизмами, вызывающими ЗППП, причем в то же время сохраняется микробиологический баланс влагалища. Более того, при уменьшении опасности повреждения вагинальной выстилки также снижается опасность заражения ЗППП, включая ВИЧ. Кроме того, трэппинг-гели настоящего изобретения можно использовать для предупреждения и/или лечения вагинита и/или бактериального вагиноза.

Когда семенная жидкость извергается во влагалище, трэппинг-гель настоящего изобретения вызывает загустение смеси геля и семенной жидкости, образуя полутвердую структуру, из которой изверженные патогенные микроорганизмы (например, микроорганизмы, вызывающие ЗППП, включая ВИЧ) и сперматозоиды не могут выделиться или выделяются только в небольшом количестве, причем посредством этого предотвращается или существенно снижается миграция через нижние половые пути. Трэппинг-гель также имеет тенденцию отверждать цервикальную слизь, причем посредством этого предотвращается или снижается проникновение спермы из вагинальной слизи и затрудняется прохождение через цервикальный канал. Дополнительное предотвращение заражения ЗППП с помощью трэппинг-геля возникает из-за образования биоадгезива - защитного барьера над вагинальной выстилкой (например, многослойного сквамозного эпителия) или над ректальной выстилкой в случае анального секса. Для дополнительного повышения активности против ЗППП и/или контрацептивной активности трэппинг-гелей данного изобретения в композиции настоящего изобретения можно включать бактерициды и/или спермитициды (например, ноноксинол-9 и другие). Ожидается, что в композициях и способах настоящего изобретения бактерициды и/или спермициды можно использовать в пониженной концентрации при сохранении высокой контрацептивной активности, причем посредством этого уменьшается побочное действие таких бактерицидов и/или спермицидов.

Уровень техники

В последние годы заболевания, передающиеся половым путем, становятся все более серьезной медицинской проблемой и охватывают весь мир. Повышение числа случаев ВИЧ/СПИДа в последнее десятилетие существенно и наглядно показывает населению важность лечения ЗППП. Кажется, что наилучшим и, вероятно, единственным реалистическим подходом к возрастающей проблеме ЗППП (особенно, ВИЧ/СПИДа) является уменьшение опасности передачи ЗППП патогенными организмами и, таким образом, уменьшение числа вновь инфицированных индивидуумов. Даже когда лечение становится доступным, предупреждение заражения на начальной стадии будет оставаться самой первой линией защиты. По медицинским, физиологическим и экономическим причинам предпочтительно предупреждение заражения индивидуумов ЗППП, а не лечение.

В настоящее время широкое просвещение в области ЗППП, путей их передачи и методов так называемого "безопасного секса" обещает, по меньшей мере в некоторых более развитых странах, снижение опасностей передачи ЗППП при сексуальных контактах. Скрининг донорской крови способствует снижению опасности передачи вызывающих ЗППП микроорганизмов при переливании крови и других медицинских процедурах. Тем не менее, распространение ЗППП не удается снизить до приемлемого уровня даже в развитых странах с активными прогрессивными просветительскими программами. Несмотря на широкую известность сведений об эффективности существующих способов безопасного секса для предупреждения ЗППП, такие методы используются не всегда или используются не всегда правильно по многим причинам (например, беспечность, недостаток знаний, ошибочные методы, культурные барьеры, незапланированные или спонтанные сексуальные контакты и т.п.). Более того, даже когда методы безопасного секса используются, они не всегда эффективны (за исключением, вероятно, воздержания). Например, при использовании только презервативов, как правило, эффективность предупреждения оплодотворения составляет, как правило, около 80-90%, таким образом микроорганизмы, вызывающие ЗППП, если они присутствуют, могут перейти от одного полового партнера к другому.

В настоящее время доступны различные средства регулирования рождаемости, включая барьерные способы и вагинальные контрацептивы. Некоторые из них дополнительно могут обладать, по меньшей мере, до некоторой степени, активностью против ЗППП. Например, презервативы могут способствовать предупреждению передачи ЗППП до тех пор, пока их правильно используют, и/или они изготовлены должным образом. Сообщается, что одно из наиболее широко используемых контрацептивных средств ноноксинол-9, по меньшей мере, в некоторых случаях снижает опасность передачи некоторых ЗППП. Ноноксинол-9, являющийся неионным детергентом с сильными поверхностно-активными свойствами, действует подобно большинству других контрацептивов на основе химических соединений, убивая сперматозоиды или иммобилизуя их иным способом (например, разрушая сперматозоиды). Ноноксинол-9 является сильным цитотоксическим средством, которое имеет тенденцию к неспецифическому разрушению клеточных мембран. Эти свойства приводят к некоторым очень существенным недостаткам. Ноноксинол-9 может повредить эпителиальные и другие клетки влагалища или шейки даже при таких низких концентрациях, как примерно 0,0005% (in vitro). Клинические исследования подтверждают повреждения влагалища и шейки матки при концентрациях, которые обычно имеются в вагинальных противозачаточных композициях (как правило, более примерно 3% ноноксинола-9). Ноноксинол-9 также разрушает нормальную вагинальную микрофлору, создающую защитный механизм, вероятно, путем поддержания кислого рН, для защиты от инвазии патогенных микроорганизмов. Ноноксинол-9 также может частично растворять или удалять защитный гликопротеиновый слой во влагалище. Цитотоксическое, разрушающее микрофлору действие и эффект удаления гликопротеина ноноксинолом-9 может привести к нарушениям или повреждениям влагалища, включая травмы. Некоторые женщины особенно чувствительны к ноноксинолу-9 и обнаруживают такое его действие уже при случайном применении. Разрушение указанных защитных механизмов ноноксинолом-9 в действительности может увеличить опасность заражения ЗППП, так как разрушение защитных механизмов и особенно появление травм создает для организмов, вызывающих ЗППП, более легкие пути проникновения в клетки. Кроме того, разрушение указанных защитных механизмов ноноксинолом может повысить опасность заболевания вагинитом и/или бактериальным вагинозом.

Конечно, в настоящее время доступны различные коммерческие кремы и мази, имеющиеся в свободной продаже или по рецептам, или они находятся в различных стадиях разработки. Ноноксинол-9, октоксинол-9 и хлорид бензалкония, как правило, доступны в виде суппозиториев, вкладышей, кремов, пленок, пенок и гелей. Примерами таких коммерческих продуктов являются, например, K-Y Plus™ (2,2% ноноксинола-9; Advanced Care Products, Raritan, Нью-Джерси); Encare™ (3% ноноксинола-9; Thompson Medical Co., Вест-Пальм-Бич, Флорида); Gynol II (Advanced Care Products, Raritan, Нью-Джерси); орто-опцион-концептрол (Advanced Care Products, Raritan, Нью-Джерси); семицид (Whitehall Robbins Healthcare, Мэдисон, Нью-Джерси) и Advantage-S (Columbia Laboratories, Aventura, Флорида). Как указано выше, количество ноноксинола-9 или других цитотоксических средств, содержащихся в таких продуктах, как правило, является разрушающим для влагалища и шейки матки и нарушает нормальную вагинальную среду. Более того, такие композиции обладают только ограниченной способностью предупреждать заражение ЗППП, если они вообще обладают такой способностью. Действительно, многие женщины, использующие такие средства, сообщают о жжении и боли, достаточных для прекращения применения указанных продуктов. Также доступны гели, созданные для регулирования вагинального рН. Например, Aci-Jel™ (Ortho-McNeil Pharmaceutical Corp., Raritan, Нью-Джерси) является диспергируемым в воде забуференным гелем с рН 3,9-4,1, который применяют для восстановления и поддержания нормальной кислотности во влагалище. Такие гели созданы для регулирования вагинального рН и не предназначены для предотвращения заражения ЗППП и/или оплодотворения; указанные гели не связывают и/или не инактивируют вызывающие ЗППП патогенные микроорганизмы и/или сперматозоиды.

В патенте США 5439685 (8 августа 1995) описывается фармацевтическая композиция для предупреждения заболеваний, передающихся половым путем. Сообщается, что такие композиции образуют пленку или барьерный слой на слизистой оболочке влагалища, которые предотвращают контактирование микроорганизмов, вызывающих ЗППП, с поверхностью влагалища. Однако указанные композиции не образуют полутвердой матрицы с эякулятом для эффективного связывания вызывающих ЗППП микроорганизмов и/или сперматозоидов; и они не вызывают уплотнения цервикальной слизи для предупреждения проникновения сперматозоидов. Такие гели также могут содержать цитотоксические средства, такие как ноноксинол-9, хлорид бензалкония и хлорат натрия, которые, несмотря на пленку или барьер, еще могут вызывать повреждения влагалища и шейки матки. Наконец, указанные гели созданы для применения в сочетании с вагинальным средством, таким как тампон, в отличие от настоящего изобретения.

Позднее проводились клинические испытания буфер-геля™ (BufferGel™, ReProtect LLC, Балтимор, Мэриленд), разработанного в университете Джона Хопкинса. Сообщается, что BufferGel™ является отрицательно заряженным неабсорбируемым высокомолекулярным гелем, созданным для поддержания вагинального рН на уровне ниже 5 в присутствии семенной жидкости. Как уточняется в патенте США 5617877 (8 апреля 1997), основой BufferGel™ для регулирования вагинального рН является полимер, состоящий из карбоксилированных мономеров (предпочтительно, сшитых полиакриловых кислот, таких как, например, полимеры типа карбопола® (высокомолекулярные гомо- и сополимеры акриловой кислоты, сшитые простым полиалкиленполиэфиром, доступные от BF Goodrich)). Буфер-гель™ не захватывает вызывающие ЗППП микроорганизмы и/или извергаемые сперматозоиды и не вызывает уплотнения цервикальной слизи, что позволяет вызывающим ЗППП микроорганизмам и/или извергаемым сперматозоидам легко мигрировать через нижние половые пути. Кроме того, композиция создана для применения с устройством, которое вкладывается во влагалище и размещается, закрывая шейку. Для того чтобы быть эффективным, такое устройство должно оставаться в положении, закрывающем шейку. Удаление устройства или сдвиг с его положения относительно шейки матки может разрушить или, по меньшей мере, существенно снизить его эффективность. Как уточняется в патенте, "устройство позиционирует выгодные количества соответствующих буферов в куполообразной конфигурации, что обеспечивает устойчивое положение устройства вокруг шейки. Большая площадь поверхности устройства и его эластичная круглая форма являются причиной его размещения в заднем вагинальном своде, причем вагинальную слизистую оболочку осторожно распределяют против поверхности устройства, что предотвращает накопление эякулята в относительно недоступном слепом мешке. Устройство является сильно абсорбирующим и быстро секвестирует и подкисляет как семенную жидкость, так и менструальную жидкость". Конечно, применение таких устройств в сочетании с буфер-гелем™ требует от пользователя достаточного мастерства и мотивации для получения и сохранения правильного размещения устройства. Кроме того, возможно ослабление приятных ощущений и чувствительности полового акта с использованием такого устройства. Следовательно, применение таких устройств на постоянной основе маловероятно из-за трудностей применения, особенно в случаях "спонтанных" сексуальных контактов.

Подобные сшитые полиакриловые кислоты (т.е. поликарбофил) также используют для доставки лекарственного средства (например, ноноксинола-9 или прогестерона) во влагалище. Robinson et al., J.Controled Release, 28, 8 (1994).

Поэтому было бы желательно создать улучшенные композиции и способы, снижающие опасность передачи и/или заражений ЗППП во время сексуальных действий. Также было бы желательно, если бы такие улучшенные композиции и способы также обладали контрацептивной активностью. Также было бы желательно, если бы такие улучшенные композиции и способы не препятствовали природным и защитным вагинальным механизмам. Также было бы желательно, если бы такие улучшенные композиции и способы можно было использовать для предупреждения и/или лечения вагинита и/или бактериального вагиноза. Также было бы желательно, если бы такие улучшенные композиции и способы были бы относительно просты для применения и имели существенно меньшее побочное действие, чем способы, доступные в настоящее время (т.е. ноноксинол-9 при относительно высоком содержании), с тем чтобы их можно было бы применять на постоянной основе. Также было бы желательно, если бы такие улучшенные композиции и способы не требовали физического устройства для сохранения во влагалище во время применения. Настоящее изобретение, как подробно описывается далее, относится к таким способам.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к композициям и способам для предупреждения и/или снижения опасности передачи при сексуальных контактах заболеваний, передающихся половым путем, и также являющимся контрацептивными. Данный способ особенно подходит для применения гетеросексуальными парами для предупреждения беременности и существенного снижения опасности заражения или передачи ЗППП при сексуальных контактах. Хотя можно использовать только способ по изобретению, как правило, предпочтительно, чтобы он применялся в сочетании с другими методами так называемого "безопасного секса" для того, чтобы дополнительно уменьшить риск беременности и/или передачи или заражения ЗППП.

Способ данного изобретения включает внесение эффективного количества композиций данного изобретения во влагалище перед сексуальным контактом или после него настолько быстро, насколько возможно. Композиции данного изобретения, кроме активности против ЗППП, действуют как вагинальные контрацептивы и, как правило, обладают меньшим побочным действием, чем традиционные вагинальные контрацептивы (например, ноноксинол-9). Композиции данного изобретения образуют полутвердую матрицу при контакте с семенной жидкостью, эякулированной во влагалище. Полутвердая матрица эффективна для связывания микроорганизмов, вызывающих ЗППП, включая ВИЧ, и сперматозоидов, причем посредством этого предупреждается или значительно уменьшается их миграция через и вне нижних половых путей. Контрацептивная активность также усиливается посредством получения гипертонической композиции, которая приводит к уплотнению цервикальной слизи, причем посредством этого предотвращается или затрудняется проникновение сперматозоидов в шейку матки. Как понятно специалистам в данной области техники, гипертонический раствор или гель, как правило, содержат больше солей, чем эталонный раствор. Для целей настоящего изобретения эталонный раствор представляет собой обычные жидкости половых путей или вагинальную слизь. Жидкости половых путей, как правило, имеют осмолярность примерно такую же, как плазма крови, или выше и, как правило, примерно от 300 до 350 мосмоль/кг. Осмолярность цервикальной слизи может изменяться во время цикла, так как слой слизи становится тоньше в середине цикла (фаза овуляции, когда происходит созревание яйцеклетки) и утолщается в фазе ановуляции. При необходимости осмолярность геля можно измерить с использованием осмометра.

Предупреждения передачи и заражения ЗППП также усиливается за счет включения биоадгезивных средств, которые могут образовывать биоадгезивную пленку на поверхностях влагалища и шейки матки (а также поверхностях прямой кишки во время анального секса), предотвращая контакт микроорганизмов, вызывающих ЗППП, со стенками нижних половых путей. Наконец, композиции настоящего изобретения способствуют сохранению природного баланса рН во влагалище даже в присутствии семенной жидкости (нормальный рН семенной жидкости составляет примерно 7,2-7,8 - от нейтрального до слабощелочного). Сообщается, что во время незащищенного секса вагинальный рН возрастает примерно от 4 до примерно 6-7 через короткое время после эякуляции и сохраняется на таком высоком уровне в течение двух-восьми часов. Оказывается, что восстановление или сохранение кислого рН способствует гибели, инактивации и/или иммобилизации некоторых вызывающих ЗППП микроорганизмов (включая ВИЧ) и сперматозоидов во влагалище, причем посредством этого предупреждается или снижается опасность передачи или заражения ЗППП. Восстановление или сохранение кислого рН во влагалище также способствует сохранению природной и полезной вагинальной микрофлоры. Более того, защитное гликопротеиновое покрытие влагалища существенно не разрушается и не повреждается. Разрушение природной полезной вагинальной микрофлоры и/или удаление или разрушение защитного гликопротеинового покрытия влагалища при использовании обычных вагинальных контрацептивов может привести к воспалению стенки влагалища и/или повреждениям стенки влагалища, что может облегчить и/или сделать более вероятной передачу ЗППП.

Трэппинг-гели настоящего изобретения имеют ряд других особенностей, которые делают их особенно полезными в качестве средств против ЗППП и/или контрацептивов. Например, можно получить композиции гелей с образованием густых, вязких, гладких, приятных на ощупь и приятно кислых на вкус гелей. Гели также диспергируются в воде, но сохраняют свою вязкость при разбавлении. Трэппинг-гели настоящего изобретения также можно получить в быстро диспергируемых твердых формах (например, порошков, таблеток и т.п., см. пример 11), которые, когда вводятся во влагалище, образуют нужный трэппинг-гель за счет быстрого распада или диспергирования под действием вагинальной или других жидкостей, присутствующих во влагалище. Такие твердые формы особенно удобны для ношения, например, в сумочке. Конечно, при желании можно использовать другие лекарственные формы трэппинг-гелей. Подходящими лекарственными формами являются, например, гели, кремы, лосьоны, вязкие жидкости, таблетки, порошки, пленки, суппозитории, пенки и т.п. Хотя твердые формы (например, таблетки и порошки), как правило, будут содержать только небольшое количество воды, вагинальная и другие жидкости во влагалище могут предоставить нужную воду для образования композиции трэппинг-геля. Основные компоненты вообще считаются безопасными (по списку U.S.P или GRAS). Такие гели можно легко распределить через шприц или подобный аппликатор или нанести рукой, или они могут находиться в форме таблеток или других твердых форм для внесения во влагалище. Гели создаются для обеспечения регулируемого высвобождения любых активных ингредиентов (например, ноноксинола-9), и, следовательно, ожидается, что обеспечат длительную эффективность. Благодаря их увлажняющей активности, гели также повышают содержание влаги во влагалище, посредством чего снижается возникновение вагинальных повреждений и усиливаются приятные аспекты сексуальных контактов. Гели также могут содержать смазывающие вещества, которые также усиливают приятные аспекты сексуальных контактов. Гели также должны снижать просачиваемость и достигать messiness. Многие из только что указанных аспектов и преимуществ композиций гелей настоящего изобретения будут вселять надежду на последовательное применение, причем за счет этого защита даже возрастет. Гели также полезны в качестве систем доставки для активных ингредиентов с антимикробными и/или контрацептивными свойствами.

Одной из целей настоящего изобретения является антимикробная и контрацептивная композиция, снижающая опасность передачи или заражения заболеваниями, передающимися половым путем, при сексуальных контактах с участием влагалища и полового члена. Указанная композиция содержит (1) вещество, образующее матрицу, (2) биоадгезивное вещество, (3) буферное вещество и (4) воду; причем такая композиция подходит для внесения во влагалище; где композиция образует полутвердую матрицу при контакте с семенной жидкостью; вызывает уплотнение цервикальной слизи; образует биоадгезивный слой на поверхности влагалища; поддерживает кислый вагинальный рН около 5 в присутствии семенной жидкости, извергнутой мужчиной (например, до, во время или после сексуального контакта); существенно не нарушает природный микробиологический баланс во влагалище и является гипертонической. Если желательно, антимикробная и контрацептивная композиция также может включать дополнительные антимикробные и/или контрацептивные средства (например, ноноксинол-9, октоксинол-9, хлорид бензалкония, фосфорилированные гесперидины, сульфированные гесперидины, полистиролсульфонаты, замещенные сополимеры бензолсульфоновой кислоты и формальдегида и модифицированные H2SO4 миндальные кислоты, повидон-иод, итраконазол, кетоконазол, метронидазол, клотримазол, флуконазол, тераконазол, миконазол, тинидазол, иконазол, хлорамфеникол, нистатин, циклопироксоламин и т.п.). Предпочтительно, антимикробная и контрацептивная композиция также содержит увлажняющее вещество, консервант и/или смазывающее вещество.

Другой целью настоящего изобретения является способ снижения опасности передачи и заражения заболеваниями, передающимися половым путем при сексуальных контактах с участием влагалища и полового члена, причем указанный способ включает введение эффективного количества антимикробной и контрацептивной композиции во влагалище до или короткое время спустя после сексуального контакта; причем указанная композиция содержит (1) вещество, образующее матрицу, (2) биоадгезивное вещество, (3) буферное вещество и (4) воду; причем композиция подходит для внесения во влагалище; где композиция образует полутвердую матрицу при контакте с семенной жидкостью; вызывает уплотнение цервикальной слизи; образует биоадгезивный слой на поверхности влагалища; поддерживает кислый вагинальный рН около 5 в присутствии семенной жидкости, извергнутой мужчиной; существенно не нарушает природный микробиологический баланс во влагалище и является гипертонической. Если желательно, композиция также может включать дополнительные антимикробные и/или контрацептивные средства (например, ноноксинол-9, октоксинол-9, хлорид бензалкония, фосфорилированные гесперидины, сульфированные гесперидины, полистиролсульфонаты, замещенные сополимеры бензолсульфоновой кислоты и формальдегида и модифицированные Н2SO4 миндальные кислоты, повидон-иод, итраконазол, кетоконазол, метронидазол, клотримазол, флуконазол, тераконазол, миконазол, тинидазол, иконазол, хлорамфеникол, нистатин, циклопироксоламин и т.п.). Предпочтительно, антимикробная и контрацептивная композиция также содержит увлажняющее вещество, консервант и/или смазывающее вещество.

Еще одной целью настоящего изобретения является антимикробная и контрацептивная композиция для снижения опасности передачи и заражения заболеваниями, передающимися половым путем, при сексуальных контактах, включающая (1) примерно от 1 до 10% одного или нескольких веществ, образующих матрицу, (2) примерно от 1 до 10% одного или нескольких биоадгезивных веществ, (3) примерно от 1 до 10% одного или нескольких буферных веществ и (4) воду; причем композиция подходит для внесения во влагалище, где она образует полутвердую матрицу при контакте с семенной жидкостью, вызывает уплотнение цервикальной слизи, образует биоадгезивный слой на поверхности влагалища, поддерживает кислый вагинальный рН около 5 в присутствии семенной жидкости, извергнутой мужчиной; существенно не нарушает природный микробиологический баланс во влагалище (например, до, во время или после сексуального контакта) и является гипертонической. При необходимости антимикробная и контрацептивная композиция также может включать дополнительные антимикробные и/или контрацептивные средства (например, ноноксинол-9, октоксинол-9, хлорид бензалкония, фосфорилированные гесперидины, сульфированные гесперидины, полистиролсульфонаты, замещенные сополимеры бензолсульфоновой кислоты и формальдегида и модифицированные Н2SO4 миндальные кислоты, повидон-иод, итраконазол, кетоконазол, метронидазол, клотримазол, флуконазол, тераконазол, миконазол, тинидазол, иконазол, хлорамфеникол, нистатин, циклопироксоламин и т.п.). Предпочтительно, антимикробная и контрацептивная композиция также содержит увлажняющее вещество, консервант и/или смазывающее вещество.

Указанные и другие преимущества настоящего изобретения станут очевидны из приведенного описания.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к трэппинг-гелю, который при размещении в отверстии тела (например, влагалище) связывает и инактивирует сперматозоиды и/или микроорганизмы, вызывающие заболевания, передающиеся половым путем (ЗППП). Не вдаваясь в теорию, следует отметить, что композиции данного изобретения образуют полууплотненную или полутвердую матрицу при воздействии эякулята, причем посредством этого секвестируются сперматозоиды и микроорганизмы, вызывающие ЗППП. Кроме того, композиции данного изобретения образуют биоадгезив и по существу непроницаемый слой на поверхности отверстия (например, ткани влагалища и шейки матки), предотвращая контакт и/или проникновение сперматозоидов и/или микроорганизмов, вызывающих ЗППП. Композиции данного изобретения являются гипертоническими; таким образом, при помещении во влагалище такая композиция будет секвестировать воду из слизи в шейке матки и посредством этого вызывать уплотнение слизи и обеспечивать даже дополнительную защиту путем предотвращения или существенного уменьшения проникновения сперматозоидов и/или микроорганизмов, вызывающих ЗППП, в шейку матки. Указанные свойства обеспечивают возможность для эффективного связывания сперматозоидов и/или микроорганизмов, вызывающих ЗППП, во влагалище и эффективно предупреждают проникновение таких сперматозоидов и/или микроорганизмов, вызывающих ЗППП, в организм или через вагинальную выстилку или через шейку матки. Композиция является кислым буфером, поддерживающим нормальную вагинальную среду и окружающую среду, что также способствует инактивации некоторых вызывающих ЗППП микроорганизмов и сперматозоидов; сохранение нормальной вагинальной среды также способствует сохранению естественных защитных механизмов организма от некоторых микроорганизмов, вызывающих ЗППП. Композиция может содержать ингредиенты, инактивирующие сперматозоиды и/или ЗППП-микроорганизмы, такие как спермициды и/или бактерициды. Связывание или иммобилизация сперматозоидов и/или микроорганизмов, вызывающих ЗППП, во влагалище композициями настоящего изобретения предоставляет таким ингредиентам, инактивирующим сперматозоиды и/или ЗППП-микроорганизмы, достаточно времени для более полной инактивации сперматозоидов и/или микроорганизмов, вызывающих ЗППП, которые могут присутствовать. Композиции данного изобретения также можно применять для предупреждения и/или лечения вагинита и/или бактериального вагиноза.

Композиции и способы предназначаются для (1) предотвращения и/или снижения степени или вероятности передачи заболеваний, передающихся половым путем, между сексуальными партнерами, когда один или несколько партнеров заражены, и (2) предупреждения и/или снижения риска беременности. Хотя такие композиции обращены, главным образом, к гетеросексуальному поведению (т.е. вагинальному сношению мужчины и женщины), композиции данного изобретения также могут использоваться людьми, принадлежащими к другим типам сексуального поведения. Например, композиции данного изобретения можно применять при анальном сексе (мужчина/женщина или мужчина/мужчина); композиции данного изобретения, предназначенные для применения при анальном сексе, предпочтительно, модифицируют для регулирования буферной емкости для рН, обнаруженных в прямой кишке, и с применением большего количества смазывающих веществ. Конечно, способ настоящего изобретения не ограничивается применением сексуальными партнерами, когда известно, что один из партнеров инфицирован ЗППП или имеет опасность заражения ЗППП. Скорее данный способ могут применять сексуальные партнеры, когда известно, что ни у одного из них нет ЗППП, когда у одного партнера имеется ЗППП или имеется опасность ЗППП, или когда оба партнера имеют ЗППП или существует такая опасность. Поскольку ЗППП могут передаваться инфицированным партнером даже до того, как появятся симптомы, как правило, сексуально активным индивидуумам рекомендуется последовательно применять данный способ. Конечно, так как композиции являются контрацептивами, их могут применять гетеросексуальные пары, где также желательно избежать беременности. Кроме того, так как ни один из способов предупреждения передачи ЗППП и/или оплодотворения - за исключением, вероятно, полного воздержания от половой активности - не является полностью эффективным, способ настоящего изобретения предпочтительно применять на практике в сочетании с другими способами снижения вероятности передачи ЗППП и/или оплодотворения. Например, способ настоящего изобретения можно комбинировать с применением презервативов (мужчиной или женщиной) и другими методами безопасного секса, для существенного улучшения общей эффективности по сравнению с эффективностью при применении любого одного способа; такие комбинированные способы могут обеспечить длительное устранение или, по меньшей мере, существенное снижение передачи ЗППП от одного сексуального партнера к другому.

Предупреждение начального заражения (или снижение опасности заражения), как противоположность лечению ЗППП, критически важно с медицинской, физиологической и экономической точек зрения. В частности, в случае ЗППП, таких как ВИЧ/СПИД, для которых способ лечения неизвестен, важность профилактики трудно переоценить. Кроме того, как понятно специалистам в данной области техники, предупреждение заболевания, как правило, весьма отличается от, и значительно предпочтительнее, лечения заболевания (даже если такое лечение доступно). Например, AZT и другие лекарственные средства против ВИЧ/СПИДа могут ослабить развитие болезни (а в некоторых случаях и с применением других стратегий предупредить передачу от ВИЧ-положительной женщины болезни ее нерожденному ребенку), но они неспособны излечивать само заболевание. За исключением частного примера инфицированной матери и ее нерожденного ребенка применение таких лекарственных средств, как AZT, до начального заражения не могло быть медицински или экономически доброкачественной практикой и не могло уменьшить опасность заражения без того, чтобы не подвергнуть инфицированных индивидуумов нежелательному побочному действию, обычно связанному с применением таких относительно токсичных лекарственных средств. Подобным образом, в первую очередь предупреждение нежелательной беременности, а не более позднее обращение к медицинским процедурам для прерывания беременности, могло бы иметь значительные преимущества с медицинской, психологической и экономической точки зрения.

Способ настоящего изобретения осуществляют, внося эффективное количество трэппинг-геля во влагалище. Для целей настоящего изобретения "эффективное количество" является количеством композиции, достаточным для (1) того, чтобы связать вызывающих ЗППП микроорганизмов и сперматозоидов из эякулята, (2) образования биоадгезивной пленки на поверхностях влагалища и (3) сохранения низкого или кислого рН во влагалище до или после нормальной эякуляции у мужчины во время полового сношения. Однократная доза, как правило, будет колебаться примерно от 1 до 8 мл траппинг-геля; предпочтительно, однократная доза составляет примерно от 3 до 5 мл. Конечно, при желании можно использовать дозы выше или ниже указанных количеств. Для целей данного изобретения считается, что "низкий или кислый рН во влагалище", как правило, находится в пределах нормального рН у здоровой женщины. Предпочтительно, такой кислый рН составляет примерно менее 5; более предпочтительно, такой кислый рН колеблется примерно от 3,5 до 4,5. Иными словами, кроме количества, обеспечивающего эффективное связывание вызывающих ЗППП микроорганизмов и сперматозоидов и образование защитной пленки на поверхности влагалища, эффективное количество композиции данного изобретения является количеством, обеспечивающим достаточную буферную емкость для поддержания кислого рН во влагалище в присутствии типичного количества (обычно, примерно от 1 до примерно 5,0 мл) семенной жидкости от одной "нормальной" эякуляции, имеющей щелочной рН в интервале примерно от 7,2 до 7,6. Композиции данного изобретения также являются гипертоническими (т.е. с большей водной активностью или осмотическим давлением относительно слизи в шейке матки у обычных здоровых женщин). Как правило, ожидается, что жидкости половых путей, включая слизь шейки матки, имеют осмолярность, подобную осмолярности плазмы крови (обычно примерно от 290 до 320 мосмоль/кг). Таким образом, осмолярность трэппинг-гелей данного изобретения при измерении обычным осмометром должна быть выше, чем нормальная осмолярность плазмы крови. Хотя композиции данного изобретения предназначены, главным образом, для применения в ситуациях, когда во влагалище нормальный рН, их также можно использовать в случаях, когда микробиологический вагинальный баланс уже нарушен (например, острое заражение дрожжами); такая буферная емкость может способствовать возвращению уровня рН во влагалище в нужный интервал и оздоровлению. Иными словами, композиции данного изобретения можно, при необходимости, использовать для предупреждения и/или лечения, например, вагинальных инфекций, в том числе, например, вагинита или бактериального вагиноза.

Трэппинг-гели настоящего изобретения также можно применять с обычными средствами регулирования рождаемости или безопасного секса. Например, трэппинг-гели можно применять в сочетании с презервативами (т.е. со смазывающими веществами, наносимыми на внутренние и/или наружные поверхности), мембранами, цервикальными колпачками или подобными изделиями. Трэппинг-гели настоящего изобретения также можно, например, вводить во влагалище рукой, с помощью суппозиториев или с помощью обычного тампона или шприца. Способ введения или доставки трэппинг-геля во влагалище не является критическим обстоятельством, пока обеспечивает доставку во влагалище эффективного количества. Трэппинг-гели настоящего изобретения также можно использовать для защиты при анальном сношении и можно наносить с использованием подобных методов.

Трэппинг-гели настоящего изобретения содержат (1) вещество, образующее матрицу, (2) биоадгезивное вещество, (3) буферное вещество и (4) воду. Более предпочтительно, трэппинг-гели настоящего изобретения содержат (1) вещество, образующее матрицу, (2) биоактивное вещество, (3) буферное вещество, (4) увлажняющее вещество, (5) консервант и (6) воду. При необходимости, композиция также может содержать антимикробное и/или контрацептивное средство (например, ноноксинол-9, октоксинол-9, хлорид бензалкония, фосфорилированные гесперидины, сульфированные гесперидины, полистиролсульфонаты, замещенные сополимеры бензолсульфоновой кислоты и формальдегида и модифицированные H2SO4 миндальные кислоты, повидон-иод, итраконазол, кетоконазол, метронидазол, клотримазол, флуконазол, тераконазол, миконазол, тинидазол, иконазол, хлорамфеникол, нистатин, циклопироксоламин и т.п.).

Трэппинг-гели настоящего изобретения, как правило, содержат (1) примерно от 1 до 10% одного или нескольких веществ, образующих матрицу, (2) примерно от 1 до 10% одного или нескольких биоадгезивных веществ, (3) примерно от 1 до 10% одного или нескольких буферных веществ, (4) примерно от 0 до 2% одного или нескольких увлажняющих веществ, (5) примерно от 0 до 2% одного или нескольких консервантов, (6) примерно от 0 до 10% одного или нескольких антимикробных или контрацептивных средств и (7) воду. Более предпочтительно, трэппинг-гели настоящего изобретения содержат (1) примерно от 3 до 5% одного или нескольких веществ, образующих матрицу, (2) примерно от 2,5 до 6% одного или нескольких биоадгезивных веществ, (3) примерно от 1 до 7% одного или нескольких буферных веществ, (4) примерно от 6 до 10% одного или нескольких увлажняющих веществ консервантов, (5) примерно от 0,1 до 1% одного или нескольких консервантов, (6) примерно от 0,2 до 5% одного или нескольких антимикробных или контрацептивных средств и (7) воду.

Желирующие или образующие матрицу вещества для применения в настоящем изобретении должны быть стабильны в широком интервале рН, в частности при нормальных кислых рН, обнаруженных во влагалище. Подходящими веществами, образующими матрицу, являются, например, альгиновая кислота, хитозан, гумми на желатиновой основе, полоксамер и подобные вещества. Альгиновая кислота является предпочтительным отверждающим или образующим матрицу веществом геля и, как правило, представляет собой линейный гликуронановый полимер, содержащий смесь -(1,4)-D-гулозилуроновой кислоты и остатков -(1,4)-D-гулозилуроновой кислоты. Как правило, молекулярная масса альгиновой кислоты составляет примерно от 20 до 300000 г/моль, предпочтительно - примерно от 20000 до 250000 г/моль и наиболее предпочтительно составляет примерно 240000 г/моль. Предполагается, что альгиновая кислота образует нерастворимые альгинаты посредством взаимодействия с одновалентными и двухвалентными катионами (в частности, Na+, K+ и Ca++) в плазме семенной жидкости. Так как вагинальные жидкости, как правило, содержат очень мало Са++, полутвердая матрица образуется только тогда, когда присутствует эякулят. В таких случаях полутвердая матрица будет связывать вызывающие ЗППП микроорганизмы и сперматозоиды, так что они не могут мигрировать через нижние половые пути женщины. Альгинаты также набухают при контакте с водой, что способствует сохранению во влагалище структуры геля или матрицы. Конечно, альгиновая кислота или соли альгиновой кислоты также могут вносить вклад в кислотную буферную емкость трэппинг-гелей настоящего изобретения, так как их рН в водном растворе составляет примерно от 1,5 до 3,5. Альгиновая кислота также может вносить вклад в биоадгезивный характер композиций настоящего изобретения и, следовательно, способствует обеспечению биоадгезивной активности. Из-за своей большой молекулярной массы альгиновая кислота не абсорбируется организмом. Таким образом, ее свойства образования матрицы, биоадгезива и кислотного буфера будут сохраняться до тех пор, пока гель остается во влагалище. Кроме того, благодаря присущему ему биоадгезивному свойству трэппинг-гель будет оставаться во влагалище в нормальном состоянии в течение примерно 12-24 часов (или даже дольше), если женщина его не удалит.

Биоадгезивными агентами, подходящими для использования в настоящем изобретении, являются, например, ксантановая смола, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, хитозан, поликарбофил, карбопол и подобные вещества. Предпочтительной биоадгезивной смолой является ксантановая смола, высокомолекулярная полисахаридная смола, содержащая D-глюкозил, D-маннозил и остатки D-глюкозилуроновой кислоты и O-ацетил и ацеталь пировиноградной кислоты в различных соотношениях. Основной структурой является главная целлюлозная цепь с трисахаридными боковыми цепями; повторяющимся звеном является пентасахарид. Как правило, молекулярная масса превышает примерно 106 г/моль. Гидроксиэтилцеллюлозу используют, предпочтительно, в трэппинг-гелях, не содержащих ноноксинола-9.

Буферные вещества используются в трэппинг-гелях настоящего изобретения для поддержания естественного кислого рН во влагалище (т.е., рН менее примерно 5,0, более предпочтительно - примерно от 3,5 до 4,5) даже в присутствии нормальных количеств эякулята. Подходящими буферными веществами являются, например, молочная кислота, лимонная кислота, кислый виннокислый калий, бензойная кислота, альгиновая кислота, сорбиновая кислота, фумаровая кислота, аскорбиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, винная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота, уксусная кислота, яблочная кислота и подобные вещества. Кислоты можно добавлять в виде свободных кислот, гидратов или фармацевтически приемлемых солей. Как правило, предпочтительны свободные кислоты. Конечно, свободную кислоту можно превратить в соответствующие соли in situ (т.е. во влагалище). Как правило, предпочтительно, чтобы некоторые буферные вещества включались в трэппинг-гель данного изобретения для обеспечения повышенной буферной емкости. Альгиновая кислота в трэппинг-гелях настоящего изобретения, конечно, может функционировать и как вещество, образующее матрицу, и как буферное вещество. Так как альгиновая кислота не абсорбируется организмом, ее кислотное буферирующее действие будет продолжаться дольше по сравнению с другими буферными веществами, которые могут абсорбироваться организмом.

Трэппинг-гели данного изобретения также могут содержать и предпочтительно содержат увлажняющие вещества. Подходящими увлажняющими веществами являются, например, глицерин, полиэтиленгликоли, пропиленгликоли, сорбит, триацетин и подобные вещества. Глицерин, являющийся предпочтительным увлажняющим веществом, при размещении во влагалище предотвращает образование сухой пленки. Глицерин также может действовать как смазывающее вещество.

Трэппинг-гели данного изобретения также могут содержать и предпочтительно содержат консервант. Подходящими консервантами являются, например, бензойная кислота, бензоат натрия, метилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, пропилпарабен, хлорид бензалкония, нитрат фенилртути, хлоргексидин и подобные вещества. Предпочтительным консервантом является бензойная кислота. Как описывалось выше, бензойная кислота также может вносить вклад в буферную емкость геля.

Трэппинг-гели данного изобретения, предпочтительно, содержат альгиновую кислоту в качестве вещества, образующего матрицу; ксантановую смолу и/или гидроксицеллюлозу в качестве биоадгезивного вещества; буферное вещество, выбранное из группы, состоящей из молочной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, кислого виннокислого калия; глицерин в качестве увлажняющего вещества; бензойную кислоту в качестве консерванта и воду. Предпочтительнее, трэппинг-гели данного изобретения содержат ксантановую смолу, альгиновую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, битартрат калия, глицерин и воду. Если также включаются другие антимикробные средства и/или контрацептивы, трэппинг-гели данного изобретения содержат, предпочтительнее, ксантановую смолу, альгиновую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, битартрат калия, глицерин, воду и антимикробное и/или контрацептивное средство, выбранное из группы, состоящей из ноноксинола-9, октоксинола-9, хлорида бензалкония, фосфорилированных гесперидинов, сульфированных гесперидинов, полистиролсульфонатов, замещенных сополимеров бензолсульфоновой кислоты и формальдегида и модифицированных Н2SO4 миндальных кислот, повидон-иода, итраконазола, кетоконазола, метронидазола, клотримазола, флуконазола, тераконазола, миконазола, тинидазола, иконазола, хлорамфеникола, нистатина и циклопироксоламина.

Подходящими антимикробными и контрацептивными средствами являются, например, ноноксинол-9, октоксинол-9, хлорид бензалкония, фосфорилированные гесперидины, сульфированные гесперидины, полистиролсульфонаты, замещенные сополимеры бензолсульфоновой кислоты и формальдегида и модифицированные H2SO4 миндальные кислоты, повидон-иод, итраконазол, кетоконазол, метронидазол, клотримазол, флуконазол, тераконазол, миконазол, тинидазол, иконазол, хлорамфеникол, нистатин, циклопироксоламин и подобные вещества. Как правило, такие антимикробные и контрацептивные средства, если они используются, включаются в количестве менее примерно 12%, предпочтительно - на уровне примерно от 2 до примерно 6%. Ноноксинол-9 - хорошо известное и коммерчески доступное контрацептивное средство может вызывать у некоторых женщин раздражение влагалища; в таких случаях может быть предпочтительно снижать концентрацию ноноксинола-9 или даже исключать его. Подходящие фосфорилированные гесперидины и сульфированные гесперидины описываются в патенте США 5925621 (20 июля 1999). Подходящие модифицированные Н2SO4 миндальные кислоты описываются в патенте США 5932619 (3 августа 1999). Подходящие замещенные сополимеры бензолсульфоновой кислоты и формальдегида описываются в патенте США 6028115 (22 февраля 2000); особенно предпочтительными сополимерами являются разветвленные поли(метиловый эфир)гидрохинонсульфонаты и их производные. Подходящие полистиролсульфонаты описываются в заявке на патент США за регистрационным номером 09/252417 (зарегистрирована 18 февраля 1999). Указанные патенты и заявки на патенты включены в данное описание в качестве ссылок. Как правило, предпочтительны кислотоустойчивые нетоксичные средства, такие как модифицированные Н2SO4 миндальные кислоты и разветвленные поли(метиловый эфир)-гидрохинонсульфонаты и их производные.

Трэппинг-гели данного изобретения получают с использованием обычных методов получения гелей. Однако важно убедиться, что в конечном продукте буферные вещества полностью растворились, и что захват воздуха гелем исключен или по меньшей мере сведен к минимуму. Для того чтобы уменьшить захват воздуха гелем, как правило, предпочтительно, чтобы наименее гидрофильные агенты (например, альгиновая кислота) добавлялись небольшими порциями. С другой стороны, трэппинг-гели настоящего изобретения также можно получить в легко диспергируемых твердых формах (например, порошках, таблетках и т.п.), которые можно перевести в нужную гелевую консистенцию, когда требуется, посредством добавления посторонних жидкостей на водной основе или присутствующих во влагалище. Как понятно специалистам в данной области техники, способы получения трэппинг-гелей данного изобретения можно модифицировать для периодической, полупериодической или непрерывной операции до тех пор, пока получающиеся в результате трэппинг-гели обладают нужными и благоприятными свойствами, описанными в данном описании.

В случае гетеросексуального контакта трэппинг-гель можно ввести во влагалище перед сношением. В случае анального контакта (гетеросексуального или гомосексуального) трэппинг-гель можно ввести перед сношением в прямую кишку. В случае или вагинального, или анального сношения трэппинг-гель также может действовать как смазывающее вещество. Для дополнительной защиты, как правило, предпочтительно применять гель перед сношением или другим сексуальным контактом и, если это подходит, использовать презерватив. Для еще большей защиты трэппинг-гель можно применить повторно как можно скорее после завершения сексуальных контактов.

При необходимости в трэппинг-гель можно включить вкусовые добавки, отдушки, ароматизаторы и красители до тех пор, пока они не препятствуют защите, предоставляемой трэппинг-гелем. Действительно, включение в композиции данного изобретения таких вкусовых добавок, отдушек, ароматизаторов и красителей может даже обеспечить защиту в силу повышения вероятности того, что при сексуальном контакте будет применяться трэппинг-гель.

Одним из преимуществ способа настоящего изобретения является то, что он может применяться для защиты при самых разных сексуальных контактах (вагинальных или анальных) гетеросексуалами, бисексуалами и гомосексуалами. Другим преимуществом способа настоящего изобретения уменьшения передачи ЗППП является то, что данный способ понимающий человек может осуществить и/или использовать наиболее легко. Так, женщина может использовать данный способ для собственной защиты (а также защиты своего партнера), вне зависимости от того, знает или не знает партнер об используемом способе. Кроме того, партнеру не потребуется полагаться на заявление своего партнера об отсутствии ЗППП или согласие на применение презервативов или других устройств для защиты. Любая или обе сексуальные стороны (особенно участник-женщина) могут предпринять и осуществить применение настоящего способа до или после полового акта. Предпочтительно, способ используется перед сексуальным контактом и, наиболее предпочтительно - как до, так и после сексуальных контактов. Хотя применение способа только после сексуальных контактов может обеспечить защиту в меньшей степени, все же желательно осуществлять данный способ после, если способ по каким-либо причинам не использовался перед сексуальным контактом (например, в случаях изнасилования). Конечно, чем скорее данный способ применяют после сексуальных контактов, тем лучше. Предпочтительно применять способ в пределах одного часа, более предпочтительно - в пределах 15 минут, и наиболее предпочтительно - сразу же после сексуальных контактов. Однако даже по прошествии времени, больше указанного, применение данного способа настолько быстро, насколько возможно, может обеспечить хоть какую-то защиту (по сравнению с тем, если обработку не предпринимать).

Еще одним преимуществом настоящего изобретения является то, что, в противоположность другим способам защиты, полагающимся только на цитотоксичное соединение (например, ноноксинол-9), трэппинг-гель, используемый в данном изобретении, по существу, не оказывает вредного действия или не ингибирует развитие нормальной вагинальной микрофлоры или как-то иначе существенно не раздражает ткань влагалища, когда используется в ингибирующих нетоксичных или клинических концентрациях. Данное преимущество является, по меньшей мере частично, следствием отсутствия цитотоксических средств в композициях настоящего изобретения. Кроме того, даже когда в композиции настоящего изобретения включают ноноксинол-9, вредные свойства ноноксинола-9 менее заметны, так как (1) необходимое количество ноноксинола-9 можно уменьшить, так как трэппинг-гель обладает собственной контрацептивной активностью, и (2) биоадгезивный характер композиции обеспечивает защиту вагинальной выстилки за счет уменьшения контакта ноноксинола-9 с вагинальной выстилкой. Таким образом, полезные компоненты нормальной вагинальной микрофлоры вообще не разрушаются при применении настоящего изобретения. Существенное подавление или изменение вагинальной микрофлоры или другие раздражения (такие, какие бывают при использовании относительно больших количеств ноноксинола-9 в традиционных контрацептивах) могут привести к повышению опасности инфекций (как типа ЗППП, так и не ЗППП), необычным выделениям, общему дискомфорту и т.п., что в свою очередь может привести к нежеланию применять или полностью признать способ защиты. Кроме того, композиции предоставляют дополнительное преимущество, так как их также можно применять для предупреждения и/или лечения вагинита и/или бактериального вагиноза.

За счет избежания или уменьшения интенсивности указанных действий на вагинальную микрофлору или ткань способ настоящего изобретения более подходит для постоянного применения. За счет снижения числа половых актов без защиты (предпочтительно, до нуля) и поощрения применения методов данного изобретения как до, так и после каждого полового акта, общая степень защиты должна существенно повыситься. За счет избежания или уменьшения раздражении влагалища и особенно повреждений стенок влагалища (или прямой кишки в случае анального сношения) возможность передачи ЗППП должна еще снизиться, так как передача микроорганизмов, вызывающих ЗППП, происходит легче, когда имеет место повреждение стенок клетки. Таким образом, улучшения, заключающиеся в легкости применения, снижении побочного действия, возможности использования понимающим человеком, возможности использования в случае разных и изменяющихся сексуальных действий и возможности сохранения нормальной вагинальной микрофлоры во время применения дают композициям и способам настоящего изобретения существенные преимущества как контрацептиву и/или способу против ЗППП.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Варианты воплощения данного изобретения и примеры, которые описаны и обсуждаются далее, предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают объем изобретения, который определен в прилагаемой формуле изобретения. Если нет специальных указаний, все проценты являются массовыми.

Пример 1

С помощью нескольких способов получают гели, имеющие составы, указанные ниже.

КомпонентКоличество (%)
Альгиновая кислота4,25
Ксантановая смола3,0
Глицерин8,0
Молочная кислота2,0
Лимонная кислота1,0
Битартрат калия0,4
Бензойная кислота0,2
Ноноксинол-90-10,0
Дистиллированная водаостальное

Получают гели, содержащие разные количества ноноксинола-9 (т.е. примерно от 0 до 10%). Величину рН доводят примерно до 3,5-3,6 с помощью гидроксида натрия. Получают трэппинг-гели хорошего качества указанного состава. Кроме того, в отличие от композиций примера 2, указанные композиции демонстрируют хорошую стабильность в течение длительного времени даже тогда, когда ноноксинол-9 присутствует в количестве до 5%.

Как отмечалось выше, трэппинг-гели данного изобретения получают, как правило, с использованием обычных методов получения гелей. Однако важно убедиться, что буферные вещества в конечном продукте полностью растворились, и что удалось избежать захвата воздуха гелем, или, по меньшей мере, его там содержится минимальное количество. В данном примере описывается несколько способов, с помощью которых можно получить трэппинг-гели с использованием лабораторного оборудования. Конечно, можно использовать другие способы (т.е. отличающиеся порядком добавления компонентов, а также изменением других переменных), если полученный трэппинг-гель имеет свойства, подобные описанным в данном описании. Способы, описанные ниже, дают вообще равноценные гели.

Способ 1. Используют композицию, указанную выше; бензойную кислоту (4,0 г) добавляют при перемешивании к воде (950 мл), а затем добавляют гидроксид натрия (150 мл 1 N раствора или любую другую комбинацию объема и нормальности, обеспечивающую эквивалентное количество гидроксида натрия). К смеси добавляют кислый виннокислый калий (8,0 г), моногидрат лимонной кислоты (20,0 г) и молочную кислоту (40,0 мл); доводят рН примерно до 3,3-3,6 с помощью 1 N раствора гидроксида натрия (стадия 1 подгонки рН). К раствору при перемешивании добавляют альгиновую кислоту (85 г) небольшими порциями, чтобы получить однородную дисперсию и избежать захвата воздуха. Затем к раствору добавляют гидроксид натрия (230 мл 1 N раствора или любую другую комбинацию объема и нормальности, обеспечивающую эквивалентное количество гидроксида натрия), и раствор перемешивают в течение 10 минут. Измеряют рН и доводят рН примерно до 3,3-3,6 (с использованием, при необходимости, 1 N раствора гидроксида натрия; стадия 2 подгонки рН). Перемешивание продолжают до получения однородной смеси.

В отдельной емкости ксантановую смолу (60 г) смешивают с глицерином (160 мл) и перемешивают до однородного состояния, и затем постепенно смешивают с только что описанной однородной смесью. Затем к смеси добавляют воду в количестве, равном 220 мл за вычетом объема, использованного на стадиях 1 и 2 для доведения рН. Конечно, объем добавляемой воды будет зависеть от концентрации раствора гидроксида натрия, используемого на стадиях 1 и 2 для доведения рН. Смесь перемешивают короткое время (примерно 15 мин) и затем оставляют стоять в течение небольшого промежутка времени (примерно 10 мин). Затем перемешивание продолжают до получения геля однородной консистенции. Проверяют рН, который должен составлять примерно от 3,25 до 3,80, и более предпочтительно - примерно 3,37-3,52. При необходимости рН можно довести до нужного значения путем добавления раствора гидроксида натрия.

Способ 2. Используют ту же композицию; бензойную кислоту (4,0 г) растворяют в воде (950 мл) при перемешивании (т.е. с использованием магнитной или механической мешалки, ротационного смесителя, качалки или ультразвукового смесителя и т.п.). Не дожидаясь полного растворения бензойной кислоты, добавляют гидроксид натрия (150 мл 1 N раствора или любую другую комбинацию объема и нормальности, обеспечивающую эквивалентное количество гидроксида натрия) и продолжают перемешивание. Затем к смеси добавляют кислый виннокислый калий (8,0 г). Скорость перемешивания или эффективность можно повысить, чтобы гарантировать растворение компонентов. Затем при перемешивании добавляют моногидрат лимонной кислоты (20,0 г). Затем в смесь переносят молочную кислоту (40,0 мл): используют небольшой объем воды для ополаскивания переносного сосуда и доводят рН до примерно 3,3-3,6 с помощью 1 N раствора гидроксида натрия (стадия 1 подгонки рН). Буферные соли или кислоты можно растворять или добавлять в любом порядке. К раствору при перемешивании добавляют альгиновую кислоту (85 г) небольшими порциями (примерно полложки-одну ложку на добавление при загрузке в лабораторном оборудовании), чтобы гарантировать, что альгиновая кислота равномерно распределилась в смеси без существенного захвата воздуха. Затем к раствору добавляют гидроксид натрия (230 мл 1 N раствора или любую другую комбинацию объема и нормальности, обеспечивающую эквивалентное количество гидроксида натрия), и раствор перемешивают в течение 10 минут. Измеряют рН и доводят рН примерно до 3,3-3,6 (с использованием, при необходимости, 1 N раствора гидроксида натрия; стадия 2 доведения рН). Перемешивание продолжают в течение приблизительно 30 минут или в течение периода, достаточного, чтобы гарантировать равномерное смешение.

В отдельной емкости ксантановую смолу (60 г) смешивают с глицерином (160 мл) и перемешивают до однородного состояния. Затем только что полученный однородный раствор постепенно при непрерывном перемешивании переносят в емкость с ксантановой смолой и глицерином. Объемы 1 N раствора гидроксида натрия, использованного на стадиях 1 и 2 доведения рН, складывают и вычитают из 220 мл. Затем к смеси добавляют воду в количестве, равном 220 мл за вычетом объема воды, использованного на стадиях 1 и 2 доведения рН. Конечно, объем добавляемой воды будет зависеть от концентрации раствора гидроксида натрия, используемого на стадиях 1 и 2 доведения рН. Смесь перемешивают таким образом, чтобы получить достаточно однородную смесь без существенного захвата воздуха густеющим препаратом. Смесь оставляют стоять в течение примерно 10 мин и затем перемешивают в течение времени, достаточном для получения геля однородной консистенции (обычно примерно 15 минут). Проверяют рН, который должен составлять примерно от 3,25 до 3,80, и более предпочтительно - примерно 3,37-3,52. При необходимости рН можно довести до нужного значения путем добавления раствора гидроксида натрия.

Трэппинг-гели, полученные с использованием способов 1 и 2, по существу, имеют одинаковые свойства. Для клинического применения трэппинг-гели, конечно, следует проанализировать для определения, достигаются ли требования технических условий по различным физико-химическим параметрам (например, цвет, консистенция, расслоение геля, запах, конечный рН (3,37-3,52), буферная емкость и концентрация любого добавленного активного ингредиента). Буферная емкость должна быть достаточной для того, чтобы рН смеси 400 мкл 1 N раствора NaOH и 40 мл 5% водного раствора трэппинг-геля составлял не более 4,55. Конечно, как понятно специалистам в данной области техники, некоторые показатели технических условий или параметры продукта (например, цвет или запах) сами по себе не могут существенно влиять на клиническую эффективность, но могут иметь значение для признания потребителем и, таким образом, для степени, с которой используется продукт и обеспечивается защита.

Активный ингредиент (т.е. антимикробные и/или контрацептивные средства) можно добавлять на соответствующей стадии, в зависимости от физико-химических свойств вещества. Например, поверхностно-активное вещество, такое как ноноксинол-9, имеющее склонность вызывать пенообразование, предпочтительно включать в смесь ксантановой смолы и глицерина. Другие антимикробные и/или контрацептивные средства можно включать в любой момент получения геля и наиболее предпочтительно - перед достижением конечной консистенции, с тем, чтобы избежать попадания воздуха в гель.

Пример 2

Получают другие гели с гидроксиэтилцеллюлозой в качестве второго биоадгезивного вещества. Получают составы, указанные, в целом, далее.

КомпонентКоличество (%)
Альгиновая кислота3,5
Ксантановая смола2,0
Гидроксиэтилцеллюлоза1,75
Глицерин10,0
Молочная кислота2,0
Лимонная кислота1,0
Битартрат калия0,4
Бензойная кислота0,2
Ноноксинол-90-10,0
Дистиллированная водаостальное

Гель получают с использованием тех же общих способов, как в примере 1, за исключением того, что со смесью ксантановой смолы и глицерина смешивают гидроксиэтилцеллюлозу.

Получают трэппинг-гели, содержащие различные количества ноноксинола-9 (т.е. примерно от 0 до 10%). Доводят рН композиций примерно до 3,5-3,6 с помощью гидроксида натрия. Композиции, полученные с обычным содержанием ноноксинола-9 (т.е. свыше 5%), однако, оказались не настолько стабильными, насколько желательно. Исследование стабильности показывает, что такие композиции с ноноксинолом-9 имеют склонность расслаиваться на жидкую и полутвердую фазу в течение примерно 60 дней при температуре примерно 37°С. Другие оценки показывают, что отсутствие стабильности имеет место по большей части из-за несовместимости гидроксиэтилцеллюлозы и ноноксинола-9. Таким образом, предпочтительно, чтобы трэппинг-гели с использованием гидроксиэтилцеллюлозы в качестве одного из биоадгезивных веществ содержали менее 5% (а предпочтительно, даже меньше) ноноксинола-9.

Пример 3

Данный пример иллюстрирует буферную емкость гелей по изобретению. (Другие и, вообще, более детальные исследования, касающиеся кислотной буферной емкости гелей данного изобретения, приведены ниже в примере 10.) С использованием геля, полученного так, как в примере 1, определяют рН геля до и после смешивания с различными количествами семенной жидкости. Образцы семенной жидкости берут у здоровых добровольцев и скринируют на количество сперматозоидов, их подвижность, рН и объем; начальный рН семенной жидкости составляет примерно 7,9. Гель разбавляют физиологическим раствором и смешивают с семенной жидкостью в нужных соотношениях. Получают результаты, приведенные далее.

Разбавление в соотношении 1:5 соответствует соотношению примерно 1 часть геля и 1 часть семенной жидкости; разбавление в соотношении 1:10 соответствует соотношению примерно 1 часть геля и 2 части семенной жидкости. Так как среднее количество эякулята составляет примерно от 1 мл до 5 мл и предполагается типичная норма применения геля примерно 5 мл, соотношение геля и семенной жидкости 1:1 должно соответствовать среднему разбавлению, которое можно ожидать в большинстве случаев. Таким образом, гель настоящего изобретения обладает достаточной буферной емкостью для поддержания рН около 5 даже в присутствии количеств эякулята, превышающих нормальные.

Гель также разбавляют водой примерно до 15% и титруют 1 N раствором NaOH. Для доведения рН до 4 и 5 требуется примерно 0,5 и 1,5 миллиэквивалентов NaOH, соответственно. Величину рКа препарата 4,16 определяют из графика первой производной.

Наряду со своим контрацептивным действием и действием против ЗППП гели настоящего изобретения должны восстанавливать и поддерживать нормальную кислотность во влагалище за счет своего буферирующего действия. Как показано выше, гель может нейтрализовать объем семенной жидкости, составляющий до двух его собственных объемов, и сохранять рН примерно менее 4,5. Кроме того, так как альгиновая кислота, по существу, не абсорбируется организмом (по большей части, из-за высокой молекулярной массы), ожидается, что буферная емкость композиции будет сохраняться даже после того, как поглотятся другие буферные вещества.

Пример 4

Данный пример иллюстрирует спермицидную активность гелей данного изобретения с добавлением и без добавления ноноксинола-9. (Другие и, вообще, более детальные исследования, касающиеся спермицидной активности гелей данного изобретения, приведены ниже в пример 10.) Используют гель, полученный так, как в примере 1. Спермицидную активность определяют, разбавляя гель физиологическим раствором и смешивая с семенной жидкостью в отношении 5:1 (разбавленный гель к семенной жидкости) и определяя под микроскопом процент подвижных сперматозоидов через 30 секунд (тест Сандера Крамера). Образцы семенной жидкости имеют исходный объем примерно 4,5 мл, концентрацию сперматозоидов примерно 56×106 сперм/мл и общую подвижность сперматозоидов примерно 55%. Получают результаты, приведенные ниже.

В указанных условиях гель, разбавленный 1:5, при смешивании с семенной жидкостью в соотношении 5:1 соответствует соотношению неразбавленного геля и семенной жидкости приблизительно 1:1; разбавление 1:10 соответствует соотношению неразбавленного геля и семенной жидкости приблизительно 1:2; и разбавление 1:20 соответствует соотношению неразбавленного геля и семенной жидкости приблизительно 1:4. Так как среднее количество эякулята составляет примерно от 1 до 5 мл, и типичная норма применения геля предполагается примерно 5 мл, соотношение геля и семенной жидкости 1:1 должно соответствовать среднему разбавлению, которое можно ожидать в большинстве случаев полового сношения. Таким образом, гель настоящего изобретения обладает достаточной спермицидной активностью для инактивации, по существу, всех сперматозоидов даже в присутствии количеств эякулята, превышающих нормальные.

Как показано выше, гели данного изобретения без добавления контрацептивного средства уже являются эффективными спермицидами. Все сперматозоиды сразу же иммобилизуются при смешивании семенной жидкости с гелем, разбавленным в 10 раз (в отсутствие ноноксинола-9).

Добавление к гелю различных количеств ноноксинола-9 усиливает его спермицидные свойства, что иллюстрируется в приведенной далее табл.1. Эксперименты проводят точно так, как описывается выше для гелей без ноноксинола-9. Образец семенной жидкости, используемый с гелями, содержащими 0,5% и 1,0% ноноксинола-9, имеет объем 5,0 мл, концентрацию сперматозоидов 70×106 сперм/мл и общую подвижность сперматозоидов 69%. Образец семенной жидкости, используемый с гелем, содержащим 2,5% ноноксинола-9, имеет объем 4,5 мл, концентрацию сперматозоидов 56×106 сперм/мл и общую подвижность сперматозоидов 55%.

Таблица I
Разбавление геляПодвижность сперматозоидов/ингибирование (%)
Гель с 0,5% N-9Гель с 1,0% N-9Гель с 2,5% N-9
1:400/100%--
1:502/97%0/100%0/100%
1:10064/10%9/86%0/100%
1:200-55/20%12/78%
1:400--55/0%

Таким образом, оказывается, что в гелях данного изобретения можно использовать пониженное количество ноноксинола-9 с сохранением спермицидной эффективности in vivo. Понижение концентрации ноноксинола-9 может снизить вероятность раздражения влагалища из-за этого детергента.

Пример 5

Осуществляют испытание на раздражение вагины кролика с использованием стандартного протокола такого испытания с трэппинг-гелем из примера 1, содержащим 0, 2,5 и 5% ноноксинола-9. Кроликам дают вагинально испытываемое вещество/композицию (доза 1 мл) в течение десяти дней подряд с последующим иссечением вагинальной ткани, фиксацией в забуференном формалине и гистологической проверкой трех участков абдоминальной вагины. Фиксированные ткани подравнивают, блокируют, заливают в парафиновые блоки, делают срезы и окрашивают гематоксилином и эозином. Срезы получают из передней абдоминальной, средней абдоминальной и задней абдоминальной вагины. Гистологическая оценка основывается на изменениях эпителия, сосудистой гиперемии, лейкоцитарной инфильтрации и отеке. Общая оценка состоит из максимального показателя "четыре" для каждого критерия при максимуме 16. Оценка 4 или ниже соответствует минимальному раздражению, 5-8 слабому раздражению, 9-11 умеренному раздражению и 12-16 заметному раздражению. По традиции, итоговая классификация как приемлемая для клинического применения составляет 0-8, крайняя - 9-11 и неприемлемая в случае общего показателя 12 или выше.

Все животные хорошо переносили дозировку, и никаких фармакотоксичных признаков в какой-либо группе не наблюдалось. Испытуемое изделие наблюдают в своде влагалища при аутопсии у нескольких животных, обработанных препаратом трэппинг-гелем. Значительных изменений во влагалищах каких-либо обработанных животных не наблюдают. Гистопаталогические оценки приводятся далее.

Таблица II
ОбразецСредняя оценка
Необработанные (n=6)0,8
Только физиологический раствор (n=6)3,7
Трэппинг-гель (0% N-9) (n=10)5,3
Трэппинг-гель (2,5% N-9) (n=10)6,8
Трэппинг-гель (5% N-9) (n=10)8,6

Трэппинг-гели без добавления ноноксинола-9 или с добавлением 2,5% ноноксинола-9 обнаруживают слабое раздражение, в то время как гель с 5% ноноксинола-9 обнаруживает умеренное раздражение. Все три композиции трэппинг-гелей считаются приемлемыми с точки зрения клинической оценки.

Пример 6

Данный пример иллюстрирует антигерпесную активность гелей данного изобретения (с добавлением и без добавления ноноксинола-9). Используют гели, полученные так, как в примере 1. Осуществляют исследования как in vitro, так и in vivo. На антигерпесную активность оценивают следующие композиции:

(1) гель по изобретению без ноноксинола-9;

(2) гель по изобретению с 5% ноноксинола-9;

(3) гель по изобретению с 2,5% ноноксинола-9;

(4) K-Y-Jelly (Advanced Care Products) (контроль 1);

(5) K-Y-Jelly с 2,2% ноноксинола-9 (Advanced Care Products; K-Y-Plus™) (контроль 2);

(6) забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS) (контроль 3).

Исследования in vitro. Гели по изобретению как с добавлением ноноксинола-9, так и без него, оценивал на активность in vitro против вируса герпеса д-р В.Herold, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY. Штамм 186 HSV-2 получают культивированием кратковременно пассированных зародышевых клеток почки кролика (RK). Анализы на снижение бляшкообразования проводят так, как описывается в Herold et al., Antimicrobial Agents Chemother., 43, 745-751 (1999). Результаты приводятся в табл.III.

Таблица III
Гель по изобретениюГель по изобретению с 2,5% ноноксинола-9
мг/млбое/лункуингибрование (%)мг/млбое/лункуингибрование (%)
40гибель клеток-хозяев-40гибель клеток-хозяев-
412724гибель клеток-хозяев-
0,424440,41760
0,044220,043226

В случае контроля (только среда) получают в среднем 43 бое/мл и интервал 32-53 бое/мл.

Гель по изобретению является эффективным ингибитором герпеса in vitro. Оказывается, что добавление к гелю по изобретению ноноксинола-9 повышает антигерпесное действие; однако, оказывается, что действие в силу добавления ноноксинола-9 относительно слабое. Как и ожидалось, добавление ноноксинола-9 повышает токсичность для клеток-хозяев.

Исследования in vivo. Гели по изобретению как с добавлением ноноксинола-9, так и без него, оценивают на активность in vivo против вируса герпеса на мышах. Результаты представлены V.Pilipenko, N.Boume, L.J.D.Zaneveld, S.Garg, D.P.Waller and L.R.Stanberry, Thirteenth Meeting of the International Society for Sexually Transmitted Diseases Research, Denver, CO, July 11-14, 1999. Штамм 186 HSV-2 получают так, как описано выше.

Самкам мышей Swiss Webster массой 18-21 г (Harlan, Индианаполис, Индиана) путем подкожной инъекции в область плеча вводят 0,1 мл суспензии, содержащей 3 мг ацетата медроксипрогестерона (Upjohn Pharmacia, Каламазоо, Мичиган), за 7 дней до заражения вирусом и затем накануне заражения вирусом для повышения чувствительности к вагинальному заражению HSV. В день заражения вирусом животным дают наркоз путем интраперитонеальной инъекции 0,25 мл раствора, содержащего 6,5 мг/мл пентабарбитола натрия.

Берут два раза мазки со свода влагалища, сначала прикасаясь тампоном типа 1, увлажненным альгинатом кальция (Fisher Scientific, Питтсбург, Пенсильвания), и затем сухим тампоном. Спустя двадцать секунд животных заражают интравагинально путем инстилляции 15 мкл суспензии, содержащей 4,0 (log10) БОЕ штамма 186 HSV-2.

Через два дня после инокуляции у всех животных берут влагалищные мазки и хранят в замороженном состоянии (-80°С) до анализа на присутствие вируса путем культивирования на чувствительных монослоях клеток RK. Ежедневно до 21 дня после инокуляции мышей проверяют на признаки симптоматичного заражения, к которым относятся потеря волос и эритема вокруг промежности, хроническое недержание мочи, паралич задних конечностей и смертность. Для целей данного исследования животных, у которых не развивались симптомы, определяют как инфицированных, если выделяют вирус из влагалищных мазков, взятых на 2 день после инокуляции. Данные по заболеваемости сравнивают с помощью точного критерия Фишера. Все сравнения проводят дважды.

Эффективность защиты от заражения генитальным герпесом ноноксинола-9 без введения его в композицию (т.е. только в обычном физиологическом растворе) при различных концентрациях определяют на мышиной модели. Как видно из табл. IV, животные, обработанные за 20 секунд перед заражением вирусом при концентрации ноноксинола-9 по меньшей мере 50%, защищены и от заболевания, и от заражения значительно лучше по сравнению с контрольными животными, обработанными только PBS (p<0,001 в каждом случае); конечно, такие большие количества ноноксинола-9 не могут быть применены на практике из-за высокого фактора раздражения. Напротив, животные, обработанные 5% раствором ноноксинола-9 (т.е. при концентрации, подобной концентрации во многих коммерческих контрацептивных композициях), становятся инфицированными, хотя имеется снижение числа животных, у которых развивается симптоматичное заболевание (р<0,05).

Таблица IV
Действие контрольных растворов N-9 в PBS против вируса генитального герпеса типа 2 на мышах
Время введенияЧисло инокулированныхЗащита от болезниЗащита от зараженияb
(с)аживотныхЧисло%Число%
PBS20150000
N-9 (100%)201515100c1493c
N-9 (50%)201515100c149c
N-9 (5%)2015640d213
а/ Время относительно инокуляции вируса.
b/ Животных, у которых не развиваются симптомы, определяют как инфицированных, если выделяют вирус из влагалищных мазков, взятых на 2 день после инокуляции.
с/ p<0,001 относительно PBS, точный критерий Фишера
d/ p<0,05 относительно PBS, точный критерий Фишера

Подобные исследования осуществляют с использованием коммерчески доступных спермицидных препаратов, содержащих ноноксинол-9 в концентрациях примерно от 2,2 до 3,5%. Коммерчески доступными спермицидными препаратами являются K-Y-Plus™ (2,2% ноноксинола-9; Ortho-McNeil Pharmaceutical Corp., Raritan, Нью-Джерси); Encare™ (3% ноноксинола-9; Thompson Medical Co., Вест-Пальм-Бич, Флорида); Conceptrol™ (5% ноноксинола-9; Ortho-McNeil Pharmaceutical Corp.); Gynol II™ (2% ноноксинола-9; Ortho-McNeil Pharmaceutical Corp.) и Advantage™ (3,5% ноноксинола-9; Columbia Laboratories; в настоящее время доступен под фирменным наименованием Advantage-S™). Как видно из табл.V, защита от болезни и заражения только ограниченная и сравнима с защитой, наблюдаемой в предыдущих исследованиях с 5% ноноксинола-9, не введенного в композицию.

Также осуществляют ряд подобных экспериментов с использованием гелей по изобретению. Результаты приводятся в таблицах VI и VII.

Таблицы VI и VII иллюстрируют некоторые особенности геля по изобретению, которые делают его особенно привлекательным в качестве композиции против ЗППП для вагинального применения. Например, защита против болезни и заражения с использованием одного геля по изобретению (т.е. без ноноксинола-9) лучше, чем полученная с обычными контрацептивами (т.е. с K-Y-Plus™ или Gynol II™). Кроме того, один трэппинг-гель по изобретению так же активен или более активен, чем Conceptrol™ или Advantage™. Таким образом, один трэппинг-гель так же активен, как продаваемые в настоящее время препараты, даже если они являются биоадгезивами и содержат от 2,2 до 3,5% ноноксинола-9.

Как видно из табл. VII, содержание ноноксинола-9 в геле по изобретению повышается до примерно 5%. Такие композиции обеспечивают хорошую защиту как от болезни, так и от заражения, когда животных заражают вирусом вскоре после обработки. Композиции данного изобретения обеспечивают достаточную защиту от болезни, даже когда заражение вирусом отсрочено на тридцать минут. Как будет понятно специалистам в данной области техники, эффективная контрацептивная композиция или композиция против ЗППП должна обеспечивать такую длительную защиту.

Пример 7.

Данный пример иллюстрирует активность гелей данного изобретения (с ноноксинолом-9 и без него) против Chlamidia trachomatis. Во всех исследованиях используют биовар MoPn штамма Nigg II С.trachomatis (VR-123; Американская коллекция типовых культур, Манассас, Виргиния). Маточные культуры размножают в клетках МсСоу с помощью модифицированной процедуры Cooper et al. (Gen. Microbio., 1990; 136:1109-1115). Вкратце, обработанные циклогексимидом на 175-см2 матрасах клетки МсСоу после заражения отделяют путем соскабливания и обрабатывают ультразвуком для лизирования клеток-хозяев. Хламидийные элементарные тельца осаждают центрифугированием и снова суспендируют в буфере с 0,2 М сахарозы/0,02 М фосфата (Bird et al., Public Health Service, Center for Disease Control, 1981) и замораживают (-80°С). Определяют титры маточных культур С.trachomatis путем инокулирования клеток МсСоу в 48-луночных культуральных планшетах с 0,1 мл 10-кратных разведений, полученных из замороженного образца. После инкубации в течение 48 часов культуры фиксируют и вычисляют число образующих хламидиальные инклюзии единиц с помощью меченных флуоресцеином антител к хламидиальному антигену (Barlets, Issaquah, WA).

Оценивают активность против С. trachomatis как гелей по изобретению, так и некоторых коммерческих продуктов для вагинального применения. Самкам мышей Swiss Webster массой 18-21 г (Harlan, Индианаполис, Индиана) путем подкожной инъекции в область плеча вводят 0,1 мл суспензии, содержащей 3 мг ацетата медроксипрогестерона (Upjohn Pharmacia, Каламазоо, Мичиган), за 7 дней до заражения вирусом и затем накануне заражения вирусом для повышения чувствительности к вагинальному заражению HSV. В день заражения вирусом животным дают наркоз путем интраперитонеальной инъекции 0,25 мл раствора, содержащего 6,5 мг/мл пентабарбитола натрия. Берут два раза мазки со свода влагалища, сначала прикасаясь тампоном типа 1, увлажненным альгинатом кальция (Fisher Scientific, Питтсбург, Пенсильвания), и затем сухим тампоном. Затем анестезированным животным перед заражением патогенным микроорганизмом вводят 15 мкл испытываемой композиции.

Животных инокулируют путем введения 15 мкл суспензии, содержащей 4,0 (log10) IFU MoPn С. trachomatis. Влагалищные мазки берут у всех животных в дни 3 и 6 после инокуляции и хранят замороженными (-70°С) до анализа на присутствие С.trachomatis на монослоях клеток MoPn. Животных определяют как имеющих заражение полового тракта, если из какого-либо образца выделяют С.trachomatis. Для того чтобы определить заболеваемость при заражении верхних половых путей, животных умерщвляют в день 10 PI, и собирают яйцеводы и яичники. Из тканей получают срезы в 2-3 мм2 и хранят в замороженном состоянии (-70°С). Образцы оттаивают, обрабатывают ультразвуком и очищают центрифугированием перед культивированием на монослоях клеток МсСоу. В некоторых случаях животных умерщвляют на 35 день после инокуляции, и проверяют верхние половые пути на признаки заражения патогенным микроорганизмом (т.е., гидросальпинкс). Результаты, полученные с коммерческими продуктами для вагинального применения и гелями по изобретению, приводятся в таблицах VIII и IX, соответственно.

Таблица VIII
Нижние половые пути Верхние половые пути
Защищенные от заражения/инокулиров.aЗащищенные от заражения/инокулиров.a
PBS2/29 (7%)4/29 (14%)
Gynol II™ (2% N-9)6/16 (38%)c6/16 (38%)
K-Y-Plus™ (2,2% N-9)0/16 (0%)1/16 (6%)
Advantage-S™ (3,5% N-9)3/16 (19%)3/16 (19%)
Conceptrol™ (4% N-9)0/16 (0%)0/16 (0%)
а Животных определяют как зараженных, если путем культивирования выделяют С. trachomatis из мазков, взятых в дни 3 или 6 после инокуляции.
b Образцы собирают в день 10 после инокуляции.
с p<0,05 относительно PBS

Таблица IX
Нижние половые путиВерхние половые пути
Защищенные от заражения/ инокулированныеdЗащищенные от заражения/ инокулированныеbЗащищенные от гидросальпинкса/ инокулированныеc
PBS1/16(6%)0/8 (0%)2/8 (25%)
Гель по изобретению (без N-9)13/16(81%)d8/8(100%)e7/8 (88%)f
Гель по изобретению: с 5% N-910/16(62%)e4/8 (50%)f8/8(100%)e
а Животных определяют как зараженных, если путем культивирования выделяют С.trachomatis из мазков, взятых в дни 3 или 6 после инокуляции.
b Образцы собирают в день 10 после инокуляции.
с Считают, что у мышей развился гидросальпинкс, если на 35 день видны какие-либо гидропузырьки.
d p<0,001 относительно PBS
e p<0,01 относительно PBS
f p<0,05 относительно PBS

Гель по изобретению с ноноксинолом-9 или без него, высокоэффективен при предупреждении заражения мышей хламидиями. Кроме того, гель по изобретению более эффективен, чем любой из коммерческих продуктов, при оценке защиты против заражения хламидиями на мышах.

Пример 8

Авторами изобретения также проведены клинические испытания гелей по изобретению при сотрудничестве с Dr. Eliana Amaral и Dr.Anibal Faundes, Кампинасский университет, Кампинас, Бразилия. Такие испытания проводились для определения вагинальной толерантности к гелю по изобретению с ноноксинолом-9 или без него. Используемый гель по изобретению подобен гелю, полученному в примере 1. Использовали три композиции геля по изобретению: (1) гель по изобретению без добавления ноноксинола-9; (2) гель по изобретению с 2,5% ноноксинола-9 и (3) гель по изобретению с 5% ноноксинола-9.

Рандомизированную двукратно слепую фазу I клинических испытаний проводят с 18 добровольцами (по шесть добровольцев на каждую из трех испытываемых композиций). В исследование включали женщин в возрасте 20-49 лет, сексуально активных, с регулярным менструальным циклом, без опасности беременности (т.е. использующих перевязку маточных труб, IUD, партнера с вазоэктомией) и имеющих хорошие показатели здоровья половых путей. Добровольцев просили воздержаться от сношения в течение 48 часов перед началом испытаний и во время испытаний. Они также давали согласие на посещение клиники для последующих оценок на второй и седьмой дни после первого посещения и начала протокола. Женщин с историей болезни ЗППП в последние 12 месяцев, использующих вагинальное средство в пределах 7 дней перед началом испытаний или с известной аллергией на ноноксинол-9, исключали.

От добровольцев также требовали на протяжении периода испытаний воздержаться от применения других интравагинальных средств, включая спермициды, тампоны и продувания (без предписания исследователей). Их также просили воздержаться от сношения в течение по меньшей мере двух суток перед началом исследований и в течение времени применения испытываемых средств с целью избежать влияния семенной жидкости и возможной травмы во время вагинального сношения.

Добровольцев осматривали во время четырех посещений: для скрининга, первое посещение (день 1), второе посещение (день 2) и третье посещение (день 7). Им давали направление на скрининг и прием во время фолликулярной фазы их менструального цикла (дни 6-9). При посещении для скрининга им предоставляли описание целей исследования; давались истории болезни, физикальные обследования, тесты на наличие беременности и контрольные перечни с критериями включения и исключения. Прочитывалась и подписывалась предложенная форма согласия. При данном посещении для скрининга проверяли число лейкоцитов в эндоцервикальных образцах. Предписывалось лечение эндоцервикита, если в сильном поле отмечали присутствие 30 или более лейкоцитов, имелись покраснение/рыхлость шейки матки или обнаруживали положительную реакцию на культуры N.gonorrhea. Для проверки на вагинальные инфекции осуществляли пробу Whiff, проверяли вагинальный рН, проводили окрашивание по методу Грама и получали свежие гистологические срезы. При обнаружении эктропиона или наличия Т.vaginalis, гиф, положительной пробе Whiff, рН 4,7 или обнаружении соответствующих (clue) клеток участие в испытаниях откладывалось до отрицательных результатов проверок.

В последующие три посещения оценивалось раздражение (т.е. раздражение вульвы, влагалища и шейки матки) путем проверки методом кольпоскопии согласно протоколу ВОЗ для оценки новых вагинальных средств (Всемирная организация здравоохранения, Всемирная программа борьбы со СПИДом (ВОЗ), "Manual for the Standartization of Colposcopy for the Evaluation of Vaginaly Administered Products", VMO/GPA/CRD/95, 10 Geneva 1995, 15 p.). Признаками раздражения считались изъязвления, деэпителизация, царапины и эритема. Результаты регистрировали и получали фотографии вульвы, шейки матки и правого латерального свода. Для чистки свода влагалища и шейки матки перед кольпоскопией по стандартам ВОЗ осторожно применяли тампон, смоченный физиологическим раствором.

Первое посещение (день 1) назначают на следующую фолликулярную фазу (дни цикла 6-9). После исходной кольпоскопии исследователь вносит пять мл произвольно выбранного геля (0%, 2,5% или 5% ноноксинола-9). Добровольцам дают указания снова прийти на следующее утро для того, чтобы оценить возможное кратковременное действие продукта на нижние половые пути. Во время второго посещения (день 2) после процедур кольпоскопии добровольцев инструктируют по самостоятельному внесению пяти мл геля каждую ночь непосредственно перед сном в течение еще пяти ночей в лежачем положении. Они также получают форму для замечаний по симптомам и времени самостоятельного применения геля, в которых также указывается, как связаться с исследователями, если возникнут вопросы или какой-либо значительный дискомфорт. Им планируют повторное посещение на утро после завершения периода пятидневного периода обработки. Во время третьего и последнего посещения (день 7) осуществляют последнюю кольпоскопическую оценку. В это посещение включают опрос о наблюдаемых во время применения симптомах (например, ощущении "смазываемости" или истечения и других родственных эффектах). В это посещение собирают формы, заполненные пациентками, содержащие их записи о любых неприятных ощущениях в указанный шестидневный период.

В двух случаях (№2 и №3) протокол нарушался относительно первого дня применения геля добровольцем из-за сложностей в планировании посещения. Поэтому эти пациентки не применяли гель по изобретению в течение одного дня между первым применением с помощью исследователя при первом посещении и началом самостоятельного пятикратного применения. Кроме того, обработка у двух других добровольцев (случаи №5 и №6) начиналась на 10-ый день цикла (вместо 6-9 дней). Добровольцам предоставлялось право выйти из эксперимента, если у них появится какое-либо кровотечение или они почувствуют неприемлемую боль, раздражение или жжение, или по какой-либо другой причине. Ни один из добровольцев не вышел из эксперимента, и все добровольцы завершили исследование.

Ни у одного из добровольцев не было жалоб при втором посещении. В течение нескольких первых дней самостоятельного применения зарегистрированы жалобы четырех пациенток (три сообщили о жжении и зуде, и одна сообщила о "болезненности" влагалища). Все указанные пациентки использовали гель по изобретению, содержащий ноноксинол-9. Только у одной из этих четырех пациенток симптомы расценены как "серьезные", несмотря на это, пациентка завершила испытание и при последнем посещении сообщила, что симптомы исчезли. У тех же четырех пациенток при последней проверке методом кольпоскопии обнаружены эритемы вульвы и шейки матки. У добровольца с самыми серьезными симптомами имелась умеренная эритема шейки матки и слабая эритема вульвы, но содержимое влагалища было желтоватым (рН 7,0). Одиннадцать добровольцев сообщили о некотором вытекании геля; только четверо расценили это явление как "раздражающее" или "неприятное". Двое из шести потребителей геля по изобретению (0% ноноксинола-9) отметили некоторое вытекание "во время посещения туалета".

При кольпоскопии при первом посещении (т.е. до применения какого-либо геля) у девяти добровольцев из 18 наблюдались отдельные петехии в шейке матки или влагалище. Такие петехии связаны с травмами, вызванными введением зеркала или очисткой увлажненным тампоном. Во время второго посещения (т.е. после одного дня использования геля) у семи пациенток наблюдались эритемы вульвы (2), шейки матки (3) и влагалища (4). Шесть пациенток из числа указанных использовали гели, содержащие ноноксинол-9 (2,5 или 5%), и только одна применяла гель по изобретению без N-9.

При третьем посещении (т.е. после самостоятельного применения геля на протяжении пяти ночей подряд) у потребителей геля по изобретению без ноноксинола-9 не наблюдалось ни эритем, ни царапин. Однако у всех пациенток, применявших гель по изобретению, содержащий ноноксинол-9, наблюдались эритемы шейки матки. Из двенадцати пациенток, применявших гель по изобретению с ноноксинолом-9, у десяти эритема была интенсивной и генерализованной. У двух других потребителей геля с ноноксинолом-9 гель прилипал к шейке матки, и можно было наблюдать локализованную эритему в основании указанной области, когда пленку извлекали. Царапины, вызванные очисткой шейки матки или влагалища увлажненным тампоном, имели место у десяти пациенток с генерализованной эритемой. У четверых из указанных десяти добровольцев также имелась интенсивная эритема влагалища, а у семерых - эритема вульвы. Язвы, изъязвления или деэпителизация (т.е., более серьезные признаки раздражения) не наблюдались ни у одной из пациенток, независимо от того, содержал гель по изобретению ноноксинол-9 или не содержал.

Прилипший слой геля по изобретению на шейке матки у трех пациенток наблюдали при кольпоскопии во время как второго, так и третьего посещения. Прилипший слой геля по изобретению на шейке матки наблюдали у 83% пациенток при третьем посещении (примерно через 12 часов после последнего применения геля). У десяти добровольцев, у которых имелся прилипший слой на шейке матки, слой геля по изобретению наблюдался также во влагалище. Промывка влагалища физиологическим раствором оказалось достаточной для удаления пленки. В остальных трех случаях, причем все использовали гель без ноноксинола-9, не наблюдалось прилипания геля к шейке матки или влагалищу.

Суммарно результаты клинических испытаний приводятся в табл.Х.

Данное клиническое исследование показывает отсутствие какого-либо раздражения влагалища и шейки матки, когда гель по изобретению используется один (т.е. без ноноксинола-9) и применяется подряд в течение шести дней. Однако гель по изобретению, содержащий 2,5 или 5,0% ноноксинола-9, дает эритему, но без серьезного раздражения влагалища. Такая эритема оказалось недостаточной, чтобы стать причиной прекращения применения препарата добровольцами. Эритема была преходящей и исчезала в пределах 1-2 дней после прекращения обработки. Так как трэппинг-гель обладает собственными антимикробными и контрацептивными свойствами, ожидается, что содержание ноноксинола-9 можно еще уменьшить, причем посредством этого существенно ослабляется или устраняется эритема, вызываемая гелем, содержащим нонокинол-9, при сохранении в то же время высокой активности против ЗППП и контрацептивной активности. Кроме того, женщины, менее чувствительные к ноноксинолу-9, могут даже получить преимущество от геля по изобретению при более высоком содержании ноноксинола-9, чем при клинических испытаниях.

Пример 9

Оценивается способность различных вагинальных анаэробов и других вагинальных микроорганизмов выживать в смеси композиции данного изобретения и питательной среды для бруцеллы при рН ниже примерно 4. Одну часть композиции из примера 1 (без добавления ноноксинола-9; рН примерно 3,55) смешивают с одной частью питательной среды для бруцеллы; смесь имеет рН примерно 3,48. Испытываемые образцы перед испытанием оставляют в анаэробных условиях по меньшей мере на два часа. В испытываемых образцах оценивают инокулумы из примерно 5×107 организмов на мл различных организмов. Образцы субкультивируют каждый час в течение 24 часов с использованием кровяного агара в атмосфере с 5% CO2, для того, чтобы определить, как долго выживает каждый микроорганизм. Микробы, указанные в табл.XI, выживают на протяжении одного часа или менее.

Таблица XI
Номер образцаМикроорганизм
11423F.gonidiaformans
11653F.gonidiaformans
10481F.nucleatum
11518F.nucleatum
9052Prev.melaninogen.
11142Prev.intermedia
11168Prev.intermedia
11697Prev.bivia
11683Prev.bivia
11579Prev.disiens
11698Prev.disiens
11690Porpb.asacch.
11656Porph.asacch.
11425Porph.levii
11601Porph.levii
11598Ps.magnus
11658Ps.magnus
11253Ps.tetradius
11287Ps.tetradius
11587Ps.asacch.
11607Ps.asacch.
9420Eubact.lentum
11700Eubact.lentum
Р-53bPseudo.aeruginosa
Р-68аPseudo.aeruginosa
P-41bStrep.agalactiae
Р-109аStrep.agalactiae
11262Gardnerella vaginalis
Р-51аGardnerella vaginalis

Таким образом, оказывается, что гель по изобретению имеет широкий спектр ингибирующего действия на микроорганизмы, вызывающие вагинит и/или бактериальный вагиноз.

Пример 10

Данный пример предоставляет дополнительные данные, касающиеся эффективности защиты и других свойств трэппинг-гелей данного изобретения. Также проводится сравнение с различными коммерческими композициями для вагинального применения. Трэппинг-гель примера 1 упаковывают в 20-граммовые пластиковые тюбики с навинчивающимися крышками. Кислотно-буферирующую активность трэппинг-геля по изобретению сравнивают с активностью продаваемого на рынке вагинального кислотно-буферирующего геля Aci-Jel™ (Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, Нью-Джерси). Биоадгезивные свойства и свойства сохранения вязкости трэппинг-геля по изобретению сравнивают со свойствами коммерческих гелей, включая Conceptrol™ (Advanced Care Products, Raritan, Нью-Джерси; обычно используемый имеющийся на рынке вагинальный контрацептив), Advantage-S™ (Columbia Laboratories, Aventura, Флорида; вагинальный контрацептивный гель с заявленными биоадгезивными свойствами), Replens gel (Parke-Davis, Morris Plains, Нью-Джерси; часто используемое вагинальное смазывающее средство) и Aci-Jel™. Имеющиеся на рынке продукты закупают в местных аптеках.

Собирают семенную жидкость путем самомастурбации у пяти здоровых добровольцев после получения одобрения Комиссии по исследованиям (IRB) и согласия добровольцев. Средний объем образцов семенной жидкости 2,3±0,45 мл, среднее содержание сперматозоидов 74×106 клеток/мл (90% доверительные пределы: 46-120×106 клеток/мл), и средний начальный процент подвижных сперматозоидов 62% (интервал 56-67%).

Кислотная буферная емкость. Кислотную буферную емкость определяют путем титрования раствором NaOH. Один грамм каждого геля разводят до 10 мл 0,9% раствором NaCl ("нормальный" физиологический раствор) (1:10, мас./об.). При постоянном перемешивании добавляют раствор гидроксида натрия (1,0 N) 20-мл порциями. Измеряют рН через 30 секунд после каждого добавления с помощью стандартных комбинированных электродов. Во время измерения рН перемешивание прекращают. Указанную процедуру продолжают до тех пор, пока рН не поднимется до примерно 7,0. Для каждого геля титрование осуществляют при трехкратном повторе. Кривые титрования лучше всего согласуются с результатами, полученными с помощью программного обеспечения TableCurve 2D (SPSS Software, Чикаго, Иллинойс). Полученные кривые используют для вычисления количества NaOH, требуемого для приведения рН раствора каждого геля к 5,0 - мере буферной емкости геля и, вообще, величине, рассматриваемой как максимальный желательный вагинальный рН. Для каждой кривой вычисляют величины первых производных от Х=0 (без добавления NaOH; начальный рН) до Х = мэквивалентов NaOH, требуемых для титрования раствора геля до рН 7,0. Величины первых производных также оценивают непосредственно из данных методом интерполяции с помощью сплайн-функции (программное обеспечение StatMost, DataMost Corporation, Санди, Юта). Минимумы, общие для обеих оценок первых производных титровании, используют для оценки значений кажущихся рКа при рН 7 или ниже.

Релевантную буферную емкость гелей рассматривают как количество NaOH, требуемое для приведения рН геля от его начальной величины к 5,0. Гель по изобретению имеет значительно большую кислотную буферную емкость, чем Aci-Jel™. Для того чтобы рН 1 г трэппинг-геля по изобретению повысить от начального рН 3,52 до 5,0, требуется примерно 0,32 мэкв NaOH; в отличие от этого, чтобы повысить рН Aci-Jel™ от его начального рН 4,07 до 5,0, требуется примерно 0,076 мэкв NaOH. Такие результаты согласуются с более низкими значениями кажущихся рКа для трэппинг-геля (т.е. 3,7, 4,0 и 4,7) по сравнению с рКа Aci-Jel™ (т.е., 4,4 и 5,0).

Физиологически релевантную буферную активность гелей оценивают путем определения рН после непосредственного добавления цельной семенной жидкости человека (рН примерно от 7,2 до 8,0) к неразбавленным гелям в различных соотношениях (как правило, примерно от 1:1 до 1:9). Измеряют рН с помощью комбинированного электрода для измерения рН с заостренным концом по Россу. Получают результаты, приведенные далее.

Таблица XII
Соотношение семенной жидкости и геляСредний рН
Гель по изобретениюAci-Jel™
Только гель3,454,05
1:13,975,14
1:24,455,79
1:45,186,57
1:96,48не опред.
Только семенная жидкость7,64

В подтверждение результатов титрования гель по изобретению подкисляет эякулят более эффективно, чем Aci-Jel™. Например, когда 1 часть геля смешивают с 2 частями семенной жидкости, рН в случае геля по изобретению остается ниже 4,5, но достигает почти 6,0 в случае Aci-Jel™. Кривые согласуются с результатами, полученными с помощью программного обеспечения TableCurve 2D (SPSS Software, Чикаго, Иллинойс). Вычисленное соотношение геля и семенной жидкости для получения рН 5,0 составляет 1:3,4 (22,9% геля в смеси гель/семенная жидкость) для геля по изобретению и 1:0,9 (52,5% геля в смеси гель/семенная жидкость) для Aci-Jel™. Вычисленные величины рН из полученных кривых для 100% геля по изобретения и Aci-Jel™ составляют 3,53 и 4,08, соответственно. Указанные величины хорошо согласуются с непосредственными измерениями рН, описанными выше.

Биоадгезия. Биологическую прочность сцепления геля по изобретению и других вагинальных гелей измеряют с использованием установок для испытаний на биоадгезию в горизонтальном и вертикальном положении (Garg et al., "Rationalization of Selection of Polymers in the Development of Vaginal Formulations in Terms of Their Bioadhesion and Retention Properties", Conference Abstracts of Microbicides 2000, March 13-16, Washington, DC, p.41), основанных на принципе измерения предела прочности при растяжении (измерения с использованием установки для испытаний в горизонтальном положении) и напряжения сдвига (измерения с использованием установки для испытаний в вертикальном положении), требуемых для разрушения адгезионной связи между модельной мембраной и испытываемой композицией. В качестве мембран используют целлофан, обработанный жидкостью, подобной вагинальной жидкости (SVF; Owen et al., "A Vaginal Fluid Simulant", Contraception, 1999; 59:91-5), и слизистую оболочку влагалища овцы (получена со скотобойни). Для измерения биологической прочности сцепления 0,5 г геля смешивают с 0,25 мл SFV и наносят между мембранами на площади примерно 12 см2. Мембраны удерживают в контакте с гелем в течение 5 минут. В горизонтальной установке контакт геля с мембранами устанавливают с помощью нагрузки на верхнюю подложку (10 г). Перед измерениями данный вес удаляют. В вертикальной установке для сохранения контакта с гелем используют винт, который удаляют перед измерениями. За биологическую прочность сцепления принимают усилие, требуемое для разделения двух мембран.

Как правило, биологическая прочность сцепления геля по изобретению выше, чем у какого-либо из продуктов, имеющихся на рынке. Результаты приводятся далее в таблицах.

Таблица XIII
Биологическая прочность сцепления вагинальных композиций, измеренная с использованием целлофановой мембраны
КомпозицияБиологическая прочность сцепления (дин/см2; n=6)
Горизонтальная установкаВертикальная установка
Гель по изобретению1223774
Aci-Jel™904471
Advantage-S™441412
Conceptrol™944410
K-Y-Jelly™913375
Replens™717328
Таблица XIV
Биологическая прочность сцепления вагинальных композиций, измеренная с использованием мембраны из слизистой оболочки влагалища овцы
КомпозицияБиологическая прочность сцепления (дин/см2; n=6)
Горизонтальная установкаВертикальная установка
Гель по изобретению1191833
Aci-Jel™1143511
Advantage-S™363360
Conceptrol™641423
K-Y-Jelly™907390
Replens™1228676

На горизонтальной установке с использованием целлофановой мембраны биологическая прочность сцепления геля по изобретению примерно в 1,3, 2,8, 1,3, 1,3 и 1,7 раз выше, чем, соответственно, Aci-Jel™, Advantage-S™, Conceptrol™, K-Y-Jelly™ и Replens™. При использовании мембраны из слизистой оболочки влагалища овцы на той же установке биологическая прочность сцепления геля по изобретению примерно в 3,3, 1,9 и 1,3 раз выше, чем, соответственно, Advantage-S™, Conceptrol™ и K-Y-Jelly™, но, по существу, идентична прочности сцепления Aci-Jel™ и Replens™. На вертикальной установке с использованием целлофановой мембраны гель по изобретению является примерно в 1,6, 1,9, 1,9, 2,1 и 2,4 раза более сильным биоадгезивом, чем, соответственно, Aci-Jel™, Advantage-S™, Conceptrol™, K-Y-Jelly™ и Replens™, и с мембраной из слизистой оболочки влагалища овцы более сильным в 1,6, 2,3, 2,0, 2,1 и 1,2 раза, соответственно. Вообще, с мембранами обоих типов получают похожие результаты со всеми композициями, за исключением Aci-Jel™ и Replens™, которые показывают склонность к большему биологическому прилипанию к мембране из слизистой оболочки влагалища овцы, чем к целлофановой мембране.

Вязкость. Ожидается, что во время использования во влагалище произойдет разбавление за счет объема поступившей семенной жидкости и частичного вытекания геля из влагалища со временем. Для того чтобы оценить влияние разбавления, определяют вязкости разбавленного геля по изобретению, а также коммерчески доступных вагинальных гелей. Образцы композиций для вагинального применения взвешивают в 25-мл химических стаканчиках. К образцам гелей добавляют деионизованную воду (минимальное сопротивление 16 МОм) до достижения 20% концентрации раствора/суспензии (мас./об., 1 часть геля на 4 части воды). С использованием стержня для магнитной мешалки образцы перемешивают в течение 30 минут. Вязкость определяют при температуре 30,0±0,5°С с помощью вискозиметра Брукфилда DV-I+ (шпиндели LVT) с переходным устройством для небольших образцов (шпиндель №18). Подбирают такую скорость шпинделя, чтобы обеспечить наивысшее процентное значение крутящего момента в интервале 10-100%, как рекомендует изготовитель.

Получают результаты для геля по изобретению и различных коммерческих вагинальных гелей, приведенные далее.

Таблица XV
КомпозицияВязкость (сП)
Гель по изобретению4332
Aci-Jel™206
Advantage-S™16
Conceptrol™42
K-Y-Jelly™41
Replens™24

Гель по изобретению при разбавлении сохраняет свою вязкость значительно лучше, чем другие гели. Вязкость разбавленного геля по изобретению в 21, 271, 103, 103 и 180 раз выше, чем у Aci-Jel™, Advantage-S™, Conceptrol™, K-Y-Jelly™ и Replens™, соответственно. Как Replens™, так и Advantage-S™ плохо растворяются в воде; в действительности, некоторые компоненты прилипают к поверхности емкости.

Спермицидная активность. Для того чтобы оценить спермицидную активность, гель по изобретению разбавляют физиологическим раствором (0,9% NaCl) и получают образцы, содержащие 100, 100, 50, 33 и 25 мг геля на мл физиологического раствора. Пять объемов каждой разбавленной суспензии геля добавляют к одному объему семенной жидкости. Определяют процент подвижных сперматозоидов через 30 секунд после добавления семенной жидкости в светлом поле микроскопа методом, представляющим собой модификацию метода Сандера и Крамера (Anderson et al., "Evaluation of Poly (Styrene-4-Sulfonate) as a Preventive Agent for Conception and Sexually Transmitted Diseases", J. Androl., 2000 (в печати); Sander et al., "A Practical Method for Testing the Spermicidal Action of Chemical Contraceptives", Hum. Fertil., 1941, 6:134-7). Проверяют приблизительно 200 сперматозоидов на образец. Получают результаты, приведенные далее.

Таблица XVI
Соотношение геля и семенной жидкостирНПодвижные сперматозоиды (%)
Только семенная жидкость8,0970
1:86,4662
1:66,0454
1:45,5433
1:24,560
1:13,970

Спермицидная активность геля по изобретению повышается в зависимости от количества, когда количество геля в смеси возрастает, и рН смеси с семенной жидкостью снижается. Исследования с целью сравнения (результаты не приводятся) показали, что гель по изобретению имеет значительно более высокую спермицидную активность по сравнению с Aci-Jel™. Например, смесь неразбавленного геля и семенной жидкости в соотношении 1:2 имеет рН 4,56 и дает почти полную иммобилизацию сперматозоидов; при таком же разбавлении Aci-Jel™ имеет рН 6,22 и не влияет на подвижность сперматозоидов в идентичных условиях.

Сперматозиоды, как правило, инактивируются при рН 5,0 (Garg and Zaneveld, неопубликованные результаты; см. также Mann, The Biochemistry of Seme", New York: Wiley, 1964). На основании указанных результатов смесь неразбавленного геля по изобретению и семенной жидкости в соотношении 1 к 3,4 должна иметь рН 5,0 и, таким образом, должна быть полностью спермицидной. Однако частичную спермицидную активность можно наблюдать при более низких соотношениях геля и семенной жидкости; например, смесь геля по изобретению и семенной жидкости в соотношении 1:4 дает примерно 33% ингибирование подвижности сперматозоидов. Вычисляют в условиях испытания IC50, и указанный показатель эквивлентен соотношению неразбавленного геля и семенной жидкости 1 к 4,1.

Стабильность. Пластиковые тюбики, содержащие гель по изобретению, хранят при 4°С, 27°С и 40°С. Тюбики извлекают с интервалами 1, 2, 3 и 6 месяцев, и свойства материала, хранившегося при 27°С и 40°С, сравнивают со свойствами материала, хранившегося при 4°С. Также проводят сравнение между образцами, хранившимися при 27°С и 4°С в течение 24 месяцев. Образцы для анализа получают, разрезая тюбик продольно наподобие бабочки (через верх, через нижнюю часть, затем середину, соединяя разрезы вверху и внизу со стороны, противоположной шву), после чего стенки тюбика осторожно раскрывают. Содержимое рассматривают на предмет внешнего вида и цвета, а стенки тюбика - на их состояние и изменения цвета. Испытываемые образцы для анализа получают из верхней, средней и нижней частей тюбика. С помощью рН-метра (Orion, модель 230А с электродом Orion Ross Sure-Flow) определяют рН трех образцов из верхней, средней и нижней частей. Буферную емкость образцов определяют, смешивая четыре 100-мл аликвоты (всего 400 мл) 1 N раствора NaOH с 40 мл 5% водного раствора образца и определяя рН. Осуществляют испытания на предельное содержание микроорганизмов (в случае загрязнения микроорганизмами) и испытание на заражение микроорганизмами (на эффективность сохранения; с использованием Staphylococcus aureus, Aspergillus niger, Candida albicans, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa) в выбранные моменты времени для окружающей среды и образцов, испытавших напряжение от хранения.

Не наблюдают никаких изменений общего вида, цвета, запаха, консистенции, однородности, рН и буферной емкости образцов, хранившихся в условиях ускоренного воздействия напряжений при 40°С в течение 6 месяцев или при температуре окружающей среды в течение 24 месяцев (самый длительный период измерений), когда такие образцы сравнивают с контрольными образцами, хранившимися при 4°С. Кроме того, хранившиеся гели прошли испытания на содержание микроорганизмов во все моменты, выбранные для оценки.

Пример 11

Данный пример является иллюстрацией трэппинг-гелей настоящего изобретения, полученных в форме таблеток, предназначенных для введения во влагалище. Получают таблетки состава, указанного далее.

ИнгредиентКоличество (%)
Ксантановая смола2,0
Альгиновая кислота2,65
Альгинат натрия2,65
Лимонная кислота2,0
Молочная кислота2,0
Винная кислота0,5
Лактоза63,0
L-Гидроксипропилцеллюлоза10,0
D-Сорбит5,0
Натрийкрахмалгликолятa5,0
Бензойная кислота0,2
Кроскармелозанатрийb3,0
Стеарат магния1,0
Тальк1,0
a AC-Di-Sol™ от Mendell, Соединенное Королевство
b Explotab™ от FMC, Бельгия

Все твердые ингредиенты точно взвешивают в требуемых количествах и пропускают через сито №85. Получают смесь эксципиентов, смешивая ксантановую смолу (примерно половину от общего количества), альгиновую кислоту, альгинат натрия, лактозу, D-сорбит, натрийкрахмалгликолят и L-гидроксипропилцеллюлозу на промасленной бумаге с использованием шпателя; затем смесь эксципиентов переносят в заполненный воздухом полиэтиленовый мешок и переворачивают в течение 10 минут для тщательного перемешивания. Получают связующий раствор, растворяя ксантановую смолу (оставшееся количество), лимонную кислоту, молочную кислоту, бензойную кислоту и винную кислоту в небольшом количестве дистиллированной воды. Количество воды в связующем растворе, как правило, составляет примерно 7-8 мл на партию композиции в 30 г.

Связующий раствор при перемешивании добавляют к смеси эксципиентов. Перемешивание продолжают до тех пор, пока все соли не войдут в композицию, и полученная влажная масса сможет легко пройти через сито №16. После пропускания влажной массы через сито №16 ее сушат при 45°С в течение 24 часов. Затем сухие гранулы пропускают через сито №22. Полученные сухие гранулы смешивают с кроскармелозанатрием, стеаратом магния и тальком в полиэтиленовом мешке. Затем полученную смесь формуют в таблетки (примерно 1,2 г на таблетку) с использованием однотактной компрессионной таблетирующей машины (Cadmach; Ахмедабад, Гуджарат, Индия) и с использованием миндалевидных вогнутых пуассонов.

Как хорошо известно в технике, в таблетки при желании и/или необходимости можно включать другие ингредиенты. Такими необязательными ингредиентами являются, например, эксципиенты, такие как ксантановая смола, альгиновая кислота, альгинат натрия, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, бензойная кислота и т.п.; разбавители, такие как лактоза, дигидрат двузамещенного фосфата кальция, тризамещенный фосфат кальция, крахмал, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, карбонат кальция, декстроза, маннит, каолин и т.п.; вещества, способствующие рассыпанию, такие как 1-гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, альгинат натрия, натрийкрахмалгликолят, коллоидный диоксид кремния, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза и т.п.; увлажняющие вещества, такие как D-сорбит, триацетин, многоатомные спирты, такие как глицерин и пропиленгликоль; и смазывающие/облегчающие скольжение вещества, такие как стеарат магния, тальк, стеарат кальция, стеариновая кислота, касторовое масло, лаурилсульфат натрия, стеарат цинка, глицерилмоностеарат, борная кислота и т.п.

При добавлении к физиологическому раствору (одна таблетка на примерно 10 мл) таблетка набухает и рассыпается в пределах примерно от 3 до примерно 5 минут. Через примерно 2 первые минуты расходится приблизительно половина таблетки; при продолжении рассыпания возрастает вязкость дисперсии. Начальный рН дисперсии составляет примерно 3,1. Буферную емкость определяют титрованием 0,97 N раствором NaOH; значение рКа примерно 2,96. Буферная емкость достаточна для буферирования и нейтрализации примерно от 3 до примерно 7 мл нормальной семенной жидкости.

Биологическую прочность сцепления таблеток (одну таблетку добавляют к примерно 10 мл физиологического раствора) измеряют с использованием установки для испытаний на биоадгезию в горизонтальном положении, как описывается в примере 10, с использованием целлофановой мембраны, смоченной жидкостями, подобными вагинальной жидкости. Также осуществляют сравнение с коммерчески доступными вагинальными таблетками (1) Candid-V6® (клотримазол IP (100 мг); Glenmark Pharmaceutical Ltd., Гоа, Индия); (2) Betadine® (повидон-иод IP, 200 мг (доступного иода 20 мг); Win-Medicare Ltd., Нью-Дели, Индия); (3) Infa-V® (метронидазол IP (500 мг), клотримазол (100 мг) и молочнокислая Bacillus (150 миллионов спор); Lark Laboratories (India) Ltd., Нью-Дели, Индия); (4) Candizole-T® (тинидазол IP (500 мг), миконазолнитрат IP (200 мг) и сульфат неомицина IP, эквивалент 20 мг неомицина; Foreva Women's Healthcare, Unichem Laboratories Ltd, Мумбай, Индия). Получают результаты, приведенные далее.

Таблица XVII
Биологическая прочность сцепления вагинальных композиций в форме таблеток, измеренная с использованием целлофановой мембраны
КомпозицияБиологическая прочность сцепления (дин/см2; n=5)
Таблетка по изобретению944±69
Candid-V6®713±70
Betadine®611±74
Infa-V®643±70
Candizole-T®529±65

Биологическая прочность сцепления таблетки по изобретению примерно в 1,3, 1,5, 1,5 и 1,8 раз выше, чем, соответственно, в случае Candid-V6®, Betadine®, Infa-V® и Candizole-T®.

Таблетки данного изобретения можно вводить во влагалище и получить, в сочетании с вагинальной и другими жидкостями, присутствующими во влагалище, трэппинг-гели данного изобретения. Если желательно, в вагинальных таблетках можно использовать другие ингредиенты, такие как красители и вкусовые добавки, для повышения или улучшения эстетической привлекательности.

1.Антимикробнаяиконтрацептивнаякомпозиция,снижающаярискинфицированиязаболеваниями,передающимисяполовымпутемприсексуальныхконтактахсучастиемвлагалищаиполовогочлена,содержащая(1)вещество,образующеематрицу,(2)биоадгезивноевещество,(3)буферноевеществои(4)воду,причемкомпозицияподходитдлявведениявовлагалище,приэтомагенты(1)-(3)находятсявколичестве,достаточномдлятого,чтобы(а)сформироватьполутвердуюматрицуприконтактессеменнойжидкостью,(b)вызватьуплотнениеслизи,(с)формироватьбиоадгезивныйслойнаповерхностивлагалища,(d)поддерживатьвовлагалищекислыезначениярНпримерноменее5вприсутствиисеменнойжидкости,извергнутоймужчиной,и(е)композицияявляласьгипертонической.12.Композицияпоп.1,дополнительносодержащаяувлажняющеевеществоиконсервант.23.Композицияпоп.1,дополнительносодержащаяантимикробноеи/иликонтрацептивноесредство.34.Композицияпоп.2,дополнительносодержащаяантимикробноеи/иликонтрацептивноесредство.45.Композицияпоп.1,содержащаяпримерноот1до10%вещества,образующегоматрицу,примерноот1до10%биоадгезивноговеществаипримерноот1до10%буферноговещества,причемуказаннаякомпозицияподдерживаетестественныйкислыйрНвовлагалищепримерноот3,5до4,5,исущественноненарушаетприродныймикробиологическийбалансвовлагалище.56.Композицияпоп.2,содержащаяпримерноот3до5%вещества,образующегоматрицу,примерноот2,5до6%биоадгезивноговещества,примерноот1до7%буферноговещества,примерноот6до10%увлажняющеговеществаипримерноот0,1до1%консерванта,причемуказаннаякомпозицияподдерживаетестественныйкислыйрНвовлагалищепримерноот3,5до4,5,исущественноненарушаетприродныймикробиологическийбалансвовлагалище.67.Композицияпоп.4,содержащаяпримерноот3до5%вещества,образующегоматрицу,примерноот2,5до6%биоадгезивноговещества,примерноот1до7%буферноговещества,примерноот6до10%увлажняющеговещества,примерноот0,1до1%консервантаипримерноот0,2до5%антимикробногои/иликонтрацептивногосредства,причемуказаннаякомпозицияподдерживаетестественныйкислыйрНвовлагалищепримерноот3,5до4,5,исущественноненарушаетприродныймикробиологическийбалансвовлагалище.78.Композицияпоп.2,вкоторойвещество,образующеематрицу,выбираютизгруппы,состоящейизальгиновойкислоты,хитозана,гумминажелатиновойосновеиполоксамера;биоадгезивноевеществовыбираютизгруппы,состоящейизксантановойсмолы,гидроксипропилцеллюлозы,гидроксипропилметилцеллюлозы,натрийкарбоксиметилцеллюлозы,хитозана,поликарбофилаикарбопола;буферноевеществовыбираютизгруппы,состоящейизмолочнойкислоты,лимоннойкислоты,кислоговиннокислогокалия,бензойнойкислоты,альгиновойкислоты,сорбиновойкислоты,фумаровойкислоты,аскорбиновойкислоты,стеариновойкислоты,олеиновойкислоты,виннойкислоты,этилендиаминтетрауксуснойкислотыияблочнойкислоты;увлажняющеевеществовыбираютизгруппы,состоящейизглицерина,полиэтиленгликолей,пропиленгликолей,сорбитаитриацетина;иконсервантвыбираютизгруппы,состоящейизбензойнойкислоты,бензоатанатрия,метилпарабена,этилпарабена,бутилпарабена,пропилпарабена,хлоридабензалкония,нитратафенилртутиихлоргексидина.89.Композицияпоп.4,вкоторойвещество,образующеематрицу,выбираютизгруппы,состоящейизальгиновойкислоты,хитозана,гумминажелатиновойосновеиполоксамера;биоадгезивноевеществовыбираютизгруппы,состоящейизксантановойсмолы,гидроксипропилцеллюлозы,гидроксипропилметилцеллюлозы,натрийкарбоксиметилцеллюлозы,хитозана,поликарбофилаикарбопола;буферноевеществовыбираютизгруппы,состоящейизмолочнойкислоты,лимоннойкислоты,кислоговиннокислогокалия,бензойнойкислоты,альгиновойкислоты,сорбиновойкислоты,фумаровойкислоты,аскорбиновойкислоты,стеариновойкислоты,олеиновойкислоты,виннойкислоты,этилендиаминтетрауксуснойкислотыияблочнойкислоты;увлажняющеевеществовыбираютизгруппы,состоящейизглицерина,полиэтиленгликолей,пропиленгликолей,сорбитаитриацетина;консервантвыбираютизгруппы,состоящейизбензойнойкислоты,бензоатанатрия,метилапарабена,этилпарабена,бутилпарабена,пропилпарабена,хлоридабензалкония,нитратафенилртутиихлоргексидина;антимикробноеи/иликонтрацептивноесредствовыбираютизгруппы,состоящейизноноксинола-9,октоксинола-9,хлоридабензалкония,фосфорилированныхгесперидинов,сульфированныхгесперидинов,полистиролсульфонатов,замещенныхсополимеровбензолсульфоновойкислотыиформальдегида,модифицированныхНSOминдальныхкислот,повидон-иода,итраконазола,кетоконазола,метронидазола,клотримазола,флуконазола,тераконазола,миконазола,тинидазола,иконазола,хлорамфеникола,нистатинаициклопироксоламина.910.Композицияпоп.4,вкоторойвещество,образующеематрицу,представляетсобойальгиновуюкислоту;биоадгезивноевеществопредставляетсобойксантановуюсмолуилигидроксипропилцеллюлозу;буферноевеществовыбираютизгруппы,состоящейизмолочнойкислоты,лимоннойкислотыикислоговиннокислогокалия;увлажняющеевеществовыбираютизгруппы,состоящейизглицерина,полиэтиленгликолей,пропиленгликолей,сорбитаитриацетина;консервантвыбираютизгруппы,состоящейизбензойнойкислотыибензоатанатрия;антимикробноеи/иликонтрацептивноесредствовыбираютизгруппы,состоящейизноноксинола-9,октоксинола-9,хлоридабензалкония,фосфорилированныхгесперидинов,сульфированныхгесперидинов,полистиролсульфонатов,замещенныхсополимеровбензолсульфоновойкислотыиформальдегидаимодифицированныхНSOминдальныхкислот.1011.Способснижениярискаинфицированиязаболеваниями,передающимисяполовымпутемприсексуальныхконтактахсучастиемвлагалищаиполовогочлена,включающийвведениевовлагалищеэффективногоколичестваантимикробнойиконтрацептивнойкомпозициидоилиспустякороткоевремяпослесексуальногоконтакта,причемуказаннаякомпозициясодержитэффективноеколичество(1)вещества,образующегоматрицу,(2)биоадгезивноговещества,(3)буферноговеществаи(4)воды,причемкомпозицияподходитдлявнесениявовлагалище,гдекомпозицияобразуетполутвердуюматрицуприконтактессеменнойжидкостью,композициявызываетуплотнениецервикальнойслизи,композицияобразуетбиоадгезивныйслойнаповерхностяхвлагалища,композицияподдерживаетестественныйкислыйрНпримерноменее5вприсутствиисеменнойжидкости,извергнутоймужчиной,икомпозицияявляетсягипертонической.1112.Способпоп.11,вкоторомкомпозициятакжесодержитувлажняющеевеществоиконсервант.1213.Способпоп.11,вкоторомкомпозициятакжесодержитантимикробноеи/иликонтрацептивноесредство.1314.Способпоп.12,вкоторомкомпозициятакжесодержитантимикробноеи/иликонтрацептивноесредство.1415.Способпоп.11,вкоторомкомпозициясодержитпримерноот1до10%вещества,образующегоматрицу,примерноот1до10%биоадгезивноговеществаипримерноот1до10%буферноговещества,причемуказаннаякомпозицияподдерживаетестественныйкислыйрНвовлагалищепримерноот3,5до4,5,исущественноненарушаетприродныймикробиологическийбалансвовлагалище.1516.Способпоп.12,вкоторомкомпозициясодержитпримерноот3до5%вещества,образующегоматрицу,примерноот2,5до6%биоадгезивноговещества,примерноот1до7%буферноговещества,примерноот6до10%увлажняющеговеществаипримерноот0,1до1%консерванта,причемуказаннаякомпозицияподдерживаетестественныйкислыйрНвовлагалищепримерноот3,5до4,5,исущественноненарушаетприродныймикробиологическийбалансвовлагалище.1617.Способпоп.14,вкоторомкомпозициясодержитпримерноот3до5%вещества,образующегоматрицу,примерноот2,5до6%биоадгезивноговещества,примерноот1до7%буферноговещества,примерноот6до10%увлажняющеговещества,примерноот0,1до1%консервантаипримерноот0,2до5%антимикробногои/иликонтрацептивногосредства,причемуказаннаякомпозицияподдерживаетестественныйкислыйрНвовлагалищепримерноот3,5до4,5,исущественноненарушаетприродныймикробиологическийбалансвовлагалище.1718.Способпоп.12,вкоторомвещество,образующеематрицу,выбираютизгруппы,состоящейизальгиновойкислоты,хитозана,гумминажелатиновойосновеиполоксамера;биоадгезивноевеществовыбираютизгруппы,состоящейизксантановойсмолы,гидроксипропилцеллюлозы,гидроксипропилметилцеллюлозы,натрийкарбоксиметилцеллюлозы,хитозана,поликарбофилаикарбопола;буферноевеществовыбираютизгруппы,состоящейизмолочнойкислоты,лимоннойкислоты,кислоговиннокислогокалия,бензойнойкислоты,альгиновойкислоты,сорбиновойкислоты,фумаровойкислоты,аскорбиновойкислоты,стеариновойкислоты,олеиновойкислоты,виннойкислоты,этилендиаминтетрауксуснойкислотыияблочнойкислоты;увлажняющеевеществовыбираютизгруппы,состоящейизглицерина,полиэтиленгликолей,пропиленгликолей,сорбитаитриацетина;иконсервантвыбираютизгруппы,состоящейизбензойнойкислоты,бензоатанатрия,метилпарабена,этилпарабена,бутилпарабена,пропилпарабена,хлоридабензалкония,нитратафенилртутиихлоргексидина.1819.Способпоп.14,вкоторомвещество,образующеематрицу,выбираютизгруппы,состоящейизальгиновойкислоты,хитозана,гумминажелатиновойосновеиполоксамера;биоадгезивноевеществовыбираютизгруппы,состоящейизксантановойсмолы,гидроксипропилцеллюлозы,гидроксипропилметилцеллюлозы,натрийкарбоксиметилцеллюлозы,хитозана,поликарбофилаикарбопола;буферноевеществовыбираютизгруппы,состоящейизмолочнойкислоты,лимоннойкислоты,кислоговиннокислогокалия,бензойнойкислоты,альгиновойкислоты,сорбиновойкислоты,фумаровойкислоты,аскорбиновойкислоты,стеариновойкислоты,олеиновойкислоты,виннойкислоты,этилендиаминтетрауксуснойкислотыияблочнойкислоты;увлажняющеевеществовыбираютизгруппы,состоящейизглицерина,полиэтиленгликолей,пропиленгликолей,сорбитаитриацетина;консервантвыбираютизгруппы,состоящейизбензойнойкислоты,бензоатанатрия,метилпарабена,этилпарабена,бутилпарабена,пропилпарабена,хлоридабензалкония,нитратафенилртутиихлоргексидина;антимикробноеи/иликонтрацептивноесредствовыбираютизгруппы,состоящейизноноксинола-9,октоксинола-9,хлоридабензалкония,фосфорилированныхгесперидинов,сульфированныхгесперидинов,полистиролсульфонатов,замещенныхсополимеровбензолсульфоновойкислотыиформальдегида,модифицированныхНSOминдальныхкислот,повидон-иода,итраконазола,кетоконазола,метронидазола,клотримазола,флуконазола,тетраконазола,миконазола,тинидазола,иконазола,хлорамфеникола,нистатинаициклопироксоламина.1920.Способпоп.12,вкоторомвещество,образующеематрицу,представляетсобойальгиновуюкислоту;биоадгезивноевеществопредставляетсобойксантановуюсмолуилигидроксипропилцеллюлозу;буферноевеществовыбираютизгруппы,состоящейизмолочнойкислоты,лимоннойкислотыикислоговиннокислогокалия;увлажняющеевеществовыбираютизгруппы,состоящейизглицерина,полиэтиленгликолей,пропиленгликолей,сорбитаитриацетина,гдеконсервантвыбираютизгруппы,состоящейизбензойнойкислотыибензоатанатрия;антимикробноеи/иликонтрацептивноесредствовыбираютизгруппы,состоящейизноноксинола-9,октоксинола-9,хлоридабензалкония,фосфорилированныхгесперидинов,сульфированныхгеспиридинов,полистиролсульфонатов,замещенныхсополимеровбензолсульфоновойкислотыиформальдегидаимодифицированныхHSOминдальныхкислот.2021.Антимикробнаяиконтрацептивнаякомпозициядляснижениярискаинфицированиязаболеваниями,передающимисяполовымпутемприсексуальномконтакте,причемуказаннаякомпозициясодержит(1)примерноот1до10%вещества,образующуюматрицу,(2)примерноот1до10%биоадгезивноговещества,(3)примерноот1до10%буферноговещества,(4)примерноот0до2%увлажняющеговещества,(5)примерноот0до2%консерванта,(6)примерноот0до10%одногоилинесколькихантимикробныхи/иликонтрацептивныхсредстви(7)воду,причемуказаннаякомпозицияподходитдлявнесениявовлагалище,композицияобразуетполутвердуюматрицуприконтактессеменнойжидкостью,извергнутоймужчинойвовлагалище,композициявызываетуплотнениецервикальнойслизивлагалища,композицияобразуетбиоадгезивныйслойнаповерхностяхвлагалища,композициясохраняеткислыйвагинальныйрНнауровнеменеепримерно5вприсутствиисеменнойжидкости,извергнутоймужчиной,икомпозицияявляетсягипертонической.2122.Композицияпоп.21,содержащаяпримерноот3до5%вещества,образующегоматрицу,примерноот2,5до6%биоадгезивноговещества,примерноот1до7%буферноговещества,примерноот6до10%увлажняющеговеществаипримерноот0,1до1%консерванта,причемуказаннаякомпозицияподдерживаетестественныйкислыйрНвовлагалищепримерноот3,5до4,5,исущественноненарушаетприродныймикробиологическийбалансвовлагалище.2223.Композицияпоп.21,вкоторойвещество,образующеематрицу,представляетсобойальгиновуюкислоту;биоадгезивноевеществопредставляетсобойксантановуюсмолуилигидроксипропилцеллюлозу;буферноевеществовыбираютизгруппы,состоящейизмолочнойкислоты,лимоннойкислотыикислоговиннокислогокалия;увлажняющеевеществ,еслионоприсутствует,выбираютизгруппы,состоящейизглицерина,полиэтиленгликолей,пропиленгликолей,сорбитаитриацетина;консервант,еслионприсутствует,выбираютизгруппы,состоящейизбензойнойкислотыибензоатанатрия;антимикробноеи/иликонтрацептивноесредство,еслионоприсутствует,выбираютизгруппы,состоящейизноноксинола-9,октоксинола-9,хлоридабензалкония,фосфорилированныхгесперидинов,сульфированныхгесперидинов,полистиролсульфонатов,замещенныхсополимеровбензолсульфоновойкислотыиформальдегидаимодифицированныхНSOминдальныхкислот.2324.Композицияпоп.22,вкоторойвещество,образующеематрицу,представляетсобойальгиновуюкислоту;биоадгезивноевеществопредставляетсобойксантановуюсмолуилигидроксипропилцеллюлозу;буферноевеществовыбираютизгруппы,состоящейизмолочнойкислоты,лимоннойкислотыикислоговиннокислогокалия;увлажняющеевеществовыбираютизгруппы,состоящейизглицерина,полиэтиленгликолей,пропиленгликолей,сорбитаитриацетина;консервантвыбираютизгруппы,состоящейизбензойнойкислотыибензоатанатрия;антимикробноеи/иликонтрацептивноесредствовыбираютизгруппы,состоящейизноноксинола-9,октоксинола-9,хлоридабензалкония,фосфорилированныхгесперидинов,сульфированныхгесперидинов,полистиролсульфонатов,замещенныхсополимеровбензолсульфоновойкислотыиформальдегидаимодифицированныхHSOминдальныхкислот.2425.Твердаякомпозиция,снижающаярискинфицированиязаболеваниями,передающимисяполовымпутемприсексуальномконтактесучастиемвлагалищаиполовогочлена,причемуказаннаякомпозициясодержитэффективныеколичества(1)вещества,образующегоматрицу,(2)биоадгезивноговеществаи(3)буферноговещества,причемтвердаякомпозицияподходитдлявнесениявовлагалище,гдетвердаякомпозицияявляетсялегкодиспергируемойвводнойсредеилиснаружнойстороныиливлагалищесобразованиемдиспергированнойкомпозиции,гдедиспергированнаякомпозицияобразуетполутвердуюматрицуприконтактессеменнойжидкостью,вызываетуплотнениецервикальнойслизи,образуетбиоадгезивныйслойнаповерхностяхвлагалища,поддерживаетестественныйкислыйрНвовлагалищепримерноменее5вприсутствиисеменнойжидкости,извергнутоймужчиной,иявляетсягипертонической.2526.Твердаякомпозицияпоп.25,дополнительносодержащаяувлажняющеевеществоиконсервант.2627.Твердаякомпозицияпоп.25,дополнительносодержащаяантимикробноеи/иликонтрацептивноесредство.2728.Твердаякомпозицияпоп.26,дополнительносодержащаяантимикробноеи/иликонтрацептивноесредство.2829.Твердаякомпозицияпоп.25,содержащаявещество,образующеематрицу,биоадгезивноевеществоибуферноевеществовколичестве,достаточномдляполучениявовлагалищедиспергированнойкомпозиции,содержащейпримерноот1до10%вещества,образующегоматрицу,примерноот1до10%биоадгезивноговеществаипримерноот1до10%буферноговещества,причемуказаннаякомпозицияподдерживаетестественныйкислыйрНвовлагалищепримерноот3,5до4,5,исущественноненарушаетприродныймикробиологическийбалансвовлагалище.2930.Твердаякомпозицияпоп.26,содержащаявещество,образующеематрицу,биоадгезивноевеществоибуферноевеществовколичестве,достаточномдляполучениявовлагалищедиспергированнойкомпозиции,содержащейпримерноот3до5%вещества,образующегоматрицу,примерноот2,5до6%биоадгезивноговещества,примерноот1до7%буферноговещества,примерноот6до10%увлажняющеговеществаипримерноот0,1до1%консерванта,причемуказаннаякомпозицияподдерживаетестественныйкислыйрНвовлагалищепримерноот3,5до4,5,исущественнонанарушаетприродныймикробиологическийбалансвовлагалище.3031.Твердаякомпозицияпоп.28,содержащаявещество,образующеематрицу,биоадгезивноевеществоибуферноевеществовколичестве,достаточномдляполучениявовлагалищедиспергированнойкомпозиции,содержащейпримерноот3до5%вещества,образующегоматрицу,примерноот2,5до6%биоадгезивноговещества,примерноот1до7%буферноговещества,примерноот6до10%увлажняющеговещества,примерноот0,1до1%консервантаипримерноот0,2до5%антимикробногои/иликонтрацептивногосредства,причемуказаннаякомпозицияподдерживаетестественныйкислыйрНвовлагалищепримерноот3,5до4,5,исущественноненарушаетприродныймикробиологическийбалансвовлагалище.3132.Твердаякомпозицияпоп.26,вкоторойвещество,образующеематрицу,выбираютизгруппы,состоящейизальгиновойкислоты,хитозана,гумминажелатиновойосновеиполоксамера;биоадгезивноевеществовыбираютизгруппы,состоящейизксантановойсмолы,гидроксипропилцеллюлозы,гидроксипропилметилцеллюлозы,натрийкар-боксиметилцеллюлозы,хитозана,поликарбофилаикарбопола;буферноевеществовыбираютизгруппы,состоящейизмолочнойкислоты,лимоннойкислоты,кислоговиннокислогокалия,бензойнойкислоты,альгиновойкислоты,сорбиновойкислоты,фумаровойкислоты,аскорбиновойкислоты,стеариновойкислоты,олеиновойкислоты,виннойкислоты,этилендиаминтетрауксуснойкислотыияблочнойкислоты;увлажняющеевеществовыбираютизгруппы,состоящейизглицерина,полиэтиленгликолей,пропиленгликолей,сорбитаитриацетина;иконсервантвыбираютизгруппы,состоящейизбензойнойкислоты,бензоатанатрия,метилпарабена,этилпарабена,бутилпарабена,пропилпарабена,хлоридабензалкония,нитратафенилртутиихлоргексидина.3233.Твердаякомпозицияпоп.28,вкоторойвещество,образующеематрицу,выбираютизгруппы,состоящейизальгиновойкислоты,хитозана,гумминажелатиновойосновеиполоксамера;биоадгезивноевеществовыбираютизгруппы,состоящейизксантановойсмолы,гидроксипропилцеллюлозы,гидроксипропилметилцеллюлозы,натрийкарбоксиметилцеллюлозы,хитозана,поликарбофилаикарбопола;буферноевеществовыбираютизгруппы,состоящейизмолочнойкислоты,лимоннойкислоты,кислоговиннокислогокалия,бензойнойкислоты,альгиновойкислоты,сорбиновойкислоты,фумаровойкислоты,аскорбиновойкислоты,стеариновойкислоты,олеиновойкислоты,виннойкислоты,этилендиаминтетрауксуснойкислотыияблочнойкислоты;увлажняющеевеществовыбираютизгруппы,состоящейизглицерина,полиэтиленгликолей,пропиленгликолей,сорбитаитриацетина;консервантвыбираютизгруппы,состоящейизбензойнойкислоты,бензоатанатрия,метилпарабена,этилпарабена,бутилпарабена,пропилпарабена,хлоридабензалкония,нитратафенилртутиихлоргексидина;антимикробноеи/иликонтрацептивноесредствовыбираютизгруппы,состоящейизноноксинола-9,октоксинола-9,хлоридабензалкония,фосфорилированныхгесперидинов,сульфированныхгесперидинов,полистиролсульфонатов,замещенныхсополимеровбензолсульфоновойкислотыиформальдегида,модифицированныхHSOминдальныхкислот,повидон-иода,итраконазола,кетоконазола,метронидазола,клотримазола,флуконазола,тераконазола,миконазола,тинидазола,иконазола,хлорамфеникола,нистатинаициклопироксоламина.3334.Твердаякомпозицияпоп.28,вкоторойвещество,образующеематрицу,представляетсобойальгиновуюкислоту;биоадгезивноевеществопредставляетсобойксантановуюсмолуилигидроксипропилцеллюлозу;буферноевеществовыбираютизгруппы,состоящейизмолочнойкислоты,лимоннойкислотыикислоговиннокислогокалия;увлажняющеевеществовыбираютизгруппы,состоящейизглицерина,полиэтиленгликолей,пропиленгликолей,сорбитаитриацетина;консервантвыбираютизгруппы,состоящейизбензойнойкислотыибензоатанатрия;иантимикробноеи/иликонтрацептивноесредствовыбираютизгруппы,состоящейизноноксинола-9,октоксинола-9,хлоридабензалкония,фосфорилированныхгесперидинов,сульфированныхгесперидинов,полистиролсульфонатов,замещенныхсополимеровбензолсульфоновойкислотыиформальдегидаимодифицированныхНSOминдальныхкислот.3435.Твердаякомпозицияпоп.25,изготовленнаявформетаблетки,которуюможноввестивовлагалище.3536.Твердаякомпозицияпоп.31,изготовленнаявформетаблетки,которуюможноввестивовлагалище.36
Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-1 из 1.
26.08.2017
№217.015.e9d1

Лицензирование приложения с использованием поставщиков синхронизации

Изобретение относится к способу и системе лицензирования приложения с использованием поставщиков синхронизации. Технический результат заключается в создании усовершенствованной службы лицензирования. Предложен способ, в котором принимают запрос на лицензию для приложения от поставщика...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002628203
Дата охранного документа: 15.08.2017

Похожие РИД в системе