Результат интеллектуальной деятельности: ПОЛУЧЕНИЕ ТОРИЯ 228 ИЗ ПРИРОДНОЙ СОЛИ ТОРИЯ

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения тория 228 из природной соли тория.

Этот способ, позволяющий получить торий 228 высокой чистоты с высоким выходом, особенно подходит для производства радиофармацевтических продуктов, пригодных в ядерной медицине, в частности радиоиммунотерапии для лечения рака или синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Уровень техники

Радиоиммунотерапия заключается в облучении раковых клеток, присутствующих в организме, введением пары, состоящей из моноклонального антитела или пептида, на который «посажен» радиоактивный элемент, излучающий α или β частицы, и которая может селективно связываться с определенными раковыми клетками благодаря их специфическим антигенам.

α-излучающая радиоиммунотерапия в большей степени предназначается для лечения диссеминированных видов рака, таких как множественная миелома, и для лечения микрометастазов, тогда как β-излучающая радиоиммунотерапия больше предназначается для лечения солидных видов раковых опухолей, имеющих несколько миллиметров в диаметре и гематологических видов рака, таких как лимфома и лейкемия.

Определенные продукты распада тория 228, в частности висмут 212, который является α-излучающим, и свинец 212, который является β-излучающим и радиоактивным родоначальником висмута 212, можно использовать в α-радиоиммунотерапии, в особенности для лечения рака поджелудочной железы или других видов перитонеального рака и меланом, при которых были проведены доклинические испытания α-радиоиммунотерапии, в частности в США.

Однако получение радиофармацевтических продуктов, содержащих эти продукты распада, прежде всего касается возможности создания и, следовательно, производства в промышленном масштабе высокоочищенного тория 228.

Как показано на прилагаемой фигуре 1, которая демонстрирует радиоактивный распад тория 232, торий 228 является частью радиоактивного семейства тория 232, который составляет основной компонент природного тория, извлекаемого из некоторых руд, таких как монацит или торит.

Таким образом, целью изобретения является создание способа получения из природного тория тория 228, имеющего высокую степень чистоты, с выходом и затратами, пригодными для промышленного производства.

Сущность изобретения

Эта цель, а также другие цели достигаются с помощью настоящего изобретения, в котором способ получения тория 228 из природной соли тория включает последовательно:

a) отделение радия ²²⁴Ra и ²²⁸Ra от других радиоактивных элементов, присутствующих в этой соли, посредством, по меньшей мере, одного соосаждения этого радия с помощью сульфата бария, причем это соосаждение включает:

i) добавление серной кислоты и соли бария к водному раствору указанной природной соли тория для образования соосажденного осадка сульфата бария-радия и

ii) отделение соосажденного осадка от среды, в которой он образовался;

b) извлечение тория 228, образующегося при распаде радия 228, из соосажденного осадка, отделенного таким образом; и необязательно

c) очистку и концентрирование тория 228, извлеченного таким образом.

Следовательно, согласно изобретению торий 228 получают из природной соли тория посредством отделения радия, присутствующего в этой соли, путем соосаждения сульфатом бария и вторичного извлечения из полученного таким образом соосажденного осадка, торий 228 образуется при распаде содержащего его радия, причем такое извлечение необязательно сопровождается последующей очисткой и концентрированием извлеченного тория 228.

Следует отметить, что соосаждение радиоактивного элемента, в частности радия, с помощью сульфата бария по существу не является новым. Например, его механизмы были изучены некоторыми авторами, такими как Н.А.Doerner и WM.M.Hoskins (Journal of the American Chemical Society, 47(3), 662-675, 1925) [1] и L.Gordon и K.Rowley (Analytical Chemistry, 29(1), 34-37, 1957) [2]. Совсем недавно соосаждение было использовано Т-С.Chu и J-J.Wang (Journal of Nuclear and Radiochamical Sciences, 1(1), 5-10, 2000) [3] для оценки содержания радия 226 в горячих источниках и речной воде из бассейна Пейтоу (Peitou) в Тайбэй.

Однако насколько известно изобретателям, соосаждение никогда не предлагалось в качестве стадии способа получения тория 228 из природной соли тория.

Кроме того, метод, которым это соосаждение осуществляли в известном уровне техники, явно является несовместимым с использованием, для которого он предназначается в контексте данного способа изобретения, при котором водный раствор природной соли тория, которая подвергается соосаждению, предпочтительно имеет концентрацию соли 1 моль/л или выше и, следовательно, имеет очень высокую солевую нагрузку.

Согласно изобретению природная соль тория предпочтительно является нитратом тория, и в этом случае соль бария предпочтительно представляет собой нитрат бария.

Однако природная соль тория также может быть, например, хлоридом тория, и тогда в этом случае солью бария является преимущественно хлорид бария.

В ходе работы изобретатели обнаружили, что для получения выхода близкого к 100%, и при соосаждении радия и последующем извлечении тория 228, необходимо, чтобы частицы сульфата бария-радия, которые образуются во время соосаждения, имели очень малый размер частиц, то есть практически, если возможно, чтобы 50% распределение частиц по размерам было меньше, чем 10 мкм по объему и меньше чем 0,5 мкм по массе.

Они также обнаружили, что такой размер частиц сульфата бария-радия получается, когда на подстадии i) серную кислоту и соль бария добавляют к водному раствору соли тория последовательно в указанном порядке, при перемешивании, и более того, когда перемешивание продолжается на всем протяжении образования частиц.

Этот способ является предпочтительным способом осуществления изобретения.

Более того, было обнаружено, что продукты соосаждения также зависят от отношения серной кислоты к соли бария, образование частиц сульфата бария-радия происходит более благоприятно при избытке серной кислоты.

В связи с этим серную кислоту предпочтительно добавляют к водному раствору соли тория в избыточном количестве относительно соли бария, тогда как саму соль бария предпочтительно добавляют в недостаточном количестве относительно соли тория.

Например, доказано, что вполне подходящими являются молярные отношения Ba/H₂SO₄ в пределах от 0,12 до 0,27 и молярные отношения Ba/Th около 2×10^-3.

Для того, чтобы уменьшить насколько это возможно рабочий объем оборудования, необходимого для осуществления способа изобретения, желательно свести к минимуму эффект разбавления, который создается добавлением серной кислоты и соли бария к раствору соли тория.

Поэтому предпочтительно добавлять серную кислоту в сильноконцентрированном виде, в идеальном случае 36N, а соль бария в твердом виде, например, в виде порошка.

После образования соосажденного осадка его необходимо отделить от среды, в которой он образовался.

Очень маленький размер частиц соосажденных осадков, который необходим для получения выходов соосаждения радия, близких к 100%, означает, что не любой способ разделения твердого вещества и жидкости может быть использован для выполнения этого разделения. В частности, этот очень мелкий размер частиц приводит к тому, что при использовании простой тупиковой фильтрации засоряется фильтрующий материал. Более того, излишне доводить соосажденный осадок до образования лепешки и ее осушки. Поддержание его в виде сгущенного осадка или в виде суспензии в жидкости является выгодным, потому что облегчает, например, работу с суспензией в последующих стадиях способа.

Для получения этого результата можно использовать различные методы, такие как, например:

- использование тангенциальной фильтрующей мембраны (для микрофильтрации или ультрафильтрации), которая способствует прохождению среды, в которой образовался соосажденный осадок, через фильтрующий материал без засорения последнего соосажденным осадком; или

- применение флокулянта для сбора соосажденного осадка и его осаждения, с последующим удалением насадочной жидкости, полученной в результате этого осаждения.

Подходящими флокулянтами являются, например, низкозаряженные анионные полиакриламиды, продаваемые компанией SNF Floerger.

Согласно предпочтительному варианту осуществления способ изобретения также включает, между стадиями a) и b), стадию промывки соосажденного осадка для удаления природного тория, которую преимущественно осуществляют за счет контакта соосажденного осадка со слабокислым водным раствором, например водным раствором азотной кислоты с нормальностью около 0,5.

Таким образом, если подстадию ii) осуществляют с помощью тангенциальной фильтрации, предпочтительно добавить дополнительную стадию диафильтрования, которая заключается в том, что количество жидкости, просочившейся через фильтрующую среду, компенсируется за счет подпитки жидкостью подаваемого потока; эту стадию можно добавить для того, чтобы снизить до необходимой концентрацию природного тория в среде над соосажденным осадком.

В том случае, когда подстадию ii) осуществляют с помощью флокулирования соосажденного осадка и удаления образующейся надосадочной жидкости, операцию промывки предпочтительно осуществляют репульпированием соосажденного осадка несколько раз слабокислым водным раствором, за которым каждый раз следует его фильтрование.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления способа изобретения и независимо от способа, которым выполняется подстадия ii) (флокулирование или тангенциальное фильтрование), торий 228, полученный в результате распада радия, извлекают путем взаимодействия соосажденного осадка со слабокислым водным раствором.

Что касается очистки и концентрирования извлеченного таким образом тория 228, их предпочтительно осуществляют с помощью ионообменной хроматографии, и в особенности с помощью катионообмена, и в этом случае водный раствор, используемый для извлечения тория 228, является предпочтительно слабокислым водным раствором, так что торий представляет собой форму Th⁴⁺, пригодную для присоединения к катионному обменнику, находящемуся, например, в виде смолы или растворителя. Этот слабокислый водный раствор, в частности, может представлять собой водный раствор азотной кислоты с нормальностью около 0,5.

Согласно одному особенно предпочтительному варианту осуществления способа изобретения несколько последовательных соосаждений осуществляют на стадии а), предпочтительно, по меньшей мере, четыре соосаждения. Изобретатели обнаружили, что совокупное соосаждение дает в результате увеличение степени соосаждения и поэтому дает возможность уменьшить продолжительность стадии а) (при равноценном выходе) и объем оборудования.

Эти соосаждения преимущественно выполняют в том же самом реакторе, и в этом случае подстадию ii) предпочтительно осуществляют осаждением и удалением конечной надосадочной жидкости из реактора.

Способ изобретения, среди других преимуществ, обладает тем преимуществом, что получение тория 228 с высокой степенью чистоты совместимо с возможностью медицинского применения и требованиями к нему, то есть получаемый чистый торий 228 не содержит каких-либо следов радиоактивных предшественников и посторонних химических примесей в значительной концентрации и поэтому пригоден для использования в производстве радиофармацевтических продуктов, предназначенных для ядерной медицины.

Предметом изобретения также является применение тория 228, полученного способом, как описано выше, для получения радиофармацевтических продуктов, предназначенных для ядерной медицины, в частности для радиоиммунотерапии и в особенности для α-радиоиммунотерапии.

Изобретение будет более понятно в свете следующих примеров, которые ссылаются на прилагаемые фигуры.

Конечно, эти примеры даны только в качестве иллюстрации предмета изобретения и ни в коем случае не являются ограничением данного изобретения.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 показывает цепь радиоактивных распадов тория 232.

Фиг.2 представляет упрощенную схему одного примера того, как способ изобретения осуществляют в промышленном масштабе.

Фиг.3 показывает изменение в течение промывки концентрации элементарного тория в водном азотнокислом растворе, который использовали для промывки флокулированного осадка, полученного с помощью способа изобретения.

Осуществление изобретения

Пример 1: Осуществление способа изобретения в промышленном масштабе:

Фигура 2 схематически показывает пример того, как способ изобретения осуществляется в промышленном масштабе.

В этом примере способ включает:

- отделение радия (²²⁴Ra и ²²⁸Ra), присутствующего в природной соли тория, от других радиоактивных элементов, которые присутствуют вместе с ним, посредством n соосаждений сульфатом бария, которые проводят последовательно в том же самом реакторе; каждое соосаждение включает приготовление водного раствора соли тория, образование in situ сульфата барий-радия, с последующей флокуляцией этого соосажденного осадка и отделением его от надосадочной жидкости;

- промывку полученного таким образом флокулированного осадка промывным раствором для того, чтобы удалить природный торий, присутствующий во внутрипоровой жидкости этого флокулированного осадка;

- извлечение с помощью экстракционного раствора из промытого таким образом флокулированного осадка тория 228, полученного в результате распада радия 228; и затем

- очистку и концентрирование тория 228, извлеченного таким образом, путем пропускания через ионообменную смолу.

Все эти действия выполняют при комнатной температуре, то есть при температуре 22±2°C.

1. Соосаждение сульфатом бария

Каждое соосаждение начинают введением в реактор 1, снабженный перемешивающим устройством 2, водного раствора соли тория, предпочтительно в концентрации 1 моль/л или выше. Этот раствор заранее получают растворением данной соли в соответствующем объеме воды при перемешивании.

Соль тория предпочтительно представляет собой нитрат тория высокой чистоты, т.е. в идеальном случае с чистотой, по меньшей мере, 99,8%, например нитрат тория, доступный от компании Areva NC.

Каждое соосаждение включает образование in situ частиц сульфата барий-радия.

Как указано выше, предпочтительно эти частицы должны иметь 50% распределение частиц по размерам (D₅₀) меньше, чем 10 мкм по объему, и меньше чем 0,5 мкм по массе, если требуется получить выход близко к 100%) как при соосаждении, так и при последующем извлечении тория 228.

Для достижения этого каждое соосаждение включает введение в реактор при перемешивании серной кислоты, а затем сразу же соли бария, например нитрита бария, и перемешивание реакционной смеси в течение времени, определенного заранее в соответствии с кинетикой соосаждения и требуемым выходом соосажденного осадка.

Серная кислота должна присутствовать в реакционной смеси в избытке относительно соли бария. В отличие от этого соль бария сама должна быть в недостатке относительно соли тория. Например, молярные отношения Ba/H₂SO₄ около 0,2 и Ba/Th около 2×10^-3 дали отличные результаты.

Более того, серную кислоту предпочтительно вводят в реактор 1 в сильно концентрированном виде, в идеальном случае 36N серную кислоту, тогда как саму соль бария предпочтительно вводят в данный реактор в твердом виде, например, в виде порошка, для того, чтобы свести к минимуму эффект разбавления, получающийся при добавлении этих веществ к раствору природной соли тория, и таким образом уменьшить насколько возможно рабочий объем оборудования, необходимого для осуществления способа изобретения.

Осуществляемое после образования частиц сульфата барий-радия каждое соосаждение включает введение флокулянта анионного полиакриламидного типа с низким зарядом, такого как продаваемые компанией SNF Floerger, в реактор и затем прекращение перемешивания для того, чтобы частицы сульфата барий-радия осели на дно реактора.

Образующуюся после каждого соосаждения надосадочную жидкость удаляют из реактора 1 с помощью дренажной системы 3 и направляют через трубопровод 4 в резервуар 5, предназначенный для того, чтобы принимать различные сливные растворы, образующиеся в процессе. Флокулированный осадок остается в реакторе 1 до конца n-го соосаждения, и, следовательно, флокулированный осадок после последующего соосаждения является «сверх»-добавленным к флокулированному осадку, полученному в результате предшествующего соосаждения. Полученный в результате флокулированный осадок образован из n флокулированных осадков, полученных во время n соосаждений.

2. Промывка флокулированного осадка и извлечение тория 228 из промытого флокулированного осадка

Как показано на фигуре 2, промывку флокулированного осадка можно проводить в реакторе 1 путем добавления промывного раствора при перемешивании, а затем путем отстаивания флокулированного осадка и удаления промывного раствора из реактора, причем эти операции повторяют один или больше раз.

Другая возможность состоит, например, в сборе флокулированного осадка в колонку и в промывании его за счет перколяции через него промывного раствора.

Также возможно проводить промывку в комбинации с репульпированием флокулированного осадка в реакторе и очисткой через смолу с тем, чтобы удалить внутрипоровый торий 232.

Торий 228, получающийся в результате распада радия 228, можно также извлекать добавлением экстракционного раствора в реактор 1, а затем отставанием или перколяцией экстракционного раствора через флокулированный осадок в колонке.

Промывной раствор и экстракционный раствор являются предпочтительно слабокислыми водными растворами, например водными растворами азотной кислоты с нормальностью около 0,5. Это связано не только с тем, что низкая кислотность позволяет проводить очень эффективную очистку флокулированного осадка природного тория, а затем извлечение из него тория 228 с хорошим выходом, но также позволяет торию 228, присутствующему в вытекающем экстракционном растворе, находиться в катионной форме Th⁴⁺, что благоприятно для последующего связывания его на катионообменной смоле с целью очистки и концентрирования.

После промывки флокулированного осадка вытекающий промывной раствор направляют по трубопроводу 4 в резервуар 5, в то время как флокулированный осадок остается в реакторе 1 и контактирует с экстракционным раствором.

После извлечения тория 228 выходящий экстракционный раствор, содержащий этот радиоактивный элемент, направляют через трубопровод 7 к устройству 8 очистки/концентрирования.

3. Очистка и концентрирование тория 228

Как видно на фиг.2, устройство для очистки и концентрирования тория 228 может состоять из колонки 8, предварительно наполненной катионообменной смолой, предпочтительно имеющей кислотность, идентичную кислотности вытекающего экстракционного раствора так, чтобы не было необходимости добавления какого-либо реагента или какого-либо разбавления для того, чтобы торий 228 связался с этой смолой. Пригодными смолами являются, например, доступные от компании Purolite.

Таким образом, связанный торий 228 затем можно легко элюировать с помощью изменения кислотности так, чтобы он находился в анионной форме.

Пример 2: Экспериментальное подтверждение:

Пример осуществления способа изобретения, описанного выше, был подтвержден лабораторными опытами как в отношении растворения соли тория в водном растворе, так и для соосаждения сульфатом бария, промывки флокулированного осадка и извлечения тория 228 из этого флокулированного осадка.

1. Соосаждения сульфатом бария

Осуществляли десять последовательных соосаждений, которые в дальнейшем будут называться соосаждениями с 1 по 10, в одном и том же реакторе.

Каждое из соосаждений 1, 2, с 4 по 6 и с 8 по 10 было выполнено последовательным проведением следующих операций:

- растворения 40 г нитрата тория (соответствующих 16 г тория) в 50 мл воды при перемешивании на магнитной мешалке при 750 об./мин;

- добавления 0,9 мл 36N H₂SO₄ ("ч.д.а.", от Merck); а затем через две минуты

- добавления 0,5 г порошка нитрата бария (NORMAPUR®, от Prolabo);

- мониторинга образования частиц сульфата барий-радия в течение 24 часов после добавления нитрата бария (это добавление обозначено t0) посредством:

- извлечения образцов через t0+2 час, t0+6 час, t0+23 час и t0+24 час для измерения радиологической активности и

- извлечения образцов через t0+23 час для исследования размера частиц;

- добавление, через t0+24 час, 2 мл флокулянта (FLOPAM® АН 912 SH, от компании SNF Floerger) растворенного в воде в количестве 0,2 г/л;

- прекращения перемешивания и отстаивания смеси в течение 1 часа; и

- высушивания надосадочной жидкости.

Соосаждения 3 и 7 были выполнены тем же самым способом, как описано выше, за исключением того, что:

- в случае соосаждения 3, частицам сульфата барий-радия позволяли формироваться в течение 96 часов, так что образцы, предназначенные для измерений радиологической активности извлекали через t0+2 час, t0+6 час, t0+95 час и t0+96 час, тогда как образец, предназначенный для анализа размера частиц, извлекали через t0+95 час; и

- в случае соосаждения 7, частицам сульфата барий-радия позволяли формироваться в течение 72 часов, так что образцы, предназначенные для измерения радиологической активности, извлекали через t0+2 час, t0+6 час, t0+71 час и t0+72 h, тогда как образец, предназначенный для анализа размера частиц, извлекали через t0+71 час.

Все образцы, извлеченные через t0+2 час, t0+6 час, t0+23 час, t0+71 час и t0+95 час фильтровали с помощью 0,1 мкм фильтра Millipore®. Все образцы, взятые через t0+24 час, t0+72 час и t0+96 час, разделили на две части, а именно на те части, которые были отфильтрованы, и части, которые не были профильтрованы.

Радиологическую активность определяли с помощью γ-спектроскопии актиния 228 согласно стандарту KF М 60-790-6. Этот способ включает время задержки, по меньшей мере, в течение четырех дней между извлечением образцов и исследованиями, для того чтобы "устранить" короткоживущие радиоактивные элементы (без их радиоактивного предшественника).

Соосаждение радия сульфатом бария вводит два интервала в цепь радиоактивного распада тория: один между торием 232 и радием 226, а другой между торием 228 и радием 224. Эти интервалы символически показаны соответствующими стрелками f1 и f2 на фиг.1.

Таким образом, исследовали актиний 228, происходящий только из его предшественника, а именно радия 228. Он представляет неосажденный радий, и его активность находится в равновесии с активностью радия.

Затем вычисляют выход соосаждения, как указано ниже:

p=(исходная активность - исследуемая активность)/исходная активность Исследование размера частиц проводили в жидкой фазе с помощью прибора MASTERSIZER S.

Таблица ниже представляет значения активности актиния 228, выраженные в кБк/л, выход соосаждения, выраженный в процентах, значения D₅₀, выраженные в мкм, и значения D₅₀ по массе, выраженные в мкм, которые получены для каждого из десяти соосаждений.

Данная таблица показывает, что можно получить выход соосаждения почти 98% через t0+24 час из самого первого соосаждения и этот выход не понижается, когда выполняют несколько соосаждений последовательно в том же самом реакторе.

Однако таблица также показывает, что кинетика выхода соосаждений заметно увеличивается после 4-го соосаждения, так как показатели выхода, достигнутые через t0+2 часа во время этого соосаждения и во время следующих соосаждений составляют соответственно 96,9%; 97,5%; 98,3%; 97,8%; 98,0%; 97,8% и 98,1%, тогда как для первых трех соосаждений они составляют только 91,0%; 82,7% и 95,4%.

Таким образом, в контексте осуществления способа изобретения в промышленном масштабе явно выгодно накапливать соосажденные осадки, для того, чтобы уменьшить продолжительность соосаждения.

2. Промывка флокулированного осадка

Флокулированный осадок, полученный после десяти соосаждений (объем: 3 мл), помещали в колонку с внутренним диметром 16 мм (рабочий объем: 16 мл), оснащенную бумажными фильтрами Wathman® 40.

Затем через эту колонку пропускали 0,5N водный раствор азотной кислоты, непрерывно и в восходящем направлении, при скорости потока 10 мл/час.

Концентрацию элементного тория в промывном растворе на выходе из колонки последовательно анализировали с помощью атомно-эмиссионной спектроскопии с индуктивно связанной плазмой.

Как показано на фиг.3, изображающей кривую изменения этой концентрации, выраженной в г/л, как функцию совокупного объема промывного раствора, выраженного в мл, торий, присутствующий во внутрипоровом объеме флокулированного осадка, может быть легко и полностью устранен с помощью промывки слабо концентрированным водным азотным раствором.

Необходимо отметить, что во время этой промывки не происходило разложения флокулированного осадка.

3. Извлечение тория 226 из промытого флокулированного осадка

Промытый флокулированный осадок ресуспендировали при помешивании (от слабого до умеренного) с использованием 0,N водного раствора азотной кислоты.

Образованный торий 228 извлекали, используя этот раствор. Выход экстракции через 66 часов достигал 100%.