Результат интеллектуальной деятельности: ПРИМЕНЕНИЕ 3-АЛЬФА-АНДРОСТЕНДИОЛА, НЕОБЯЗАТЕЛЬНО В СОЧЕТАНИИ С ИНГИБИТОРОМ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5, ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПОЛОВОЙ ДИСФУНКЦИИ

Изобретение относится к области мужской и/или женской половой дисфункции. Конкретнее изобретение относится к применению по требованию 3-альфа-андростендиола, предпочтительно, в сочетании с ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5).

Половая дисфункция у мужчин (MSD) относится к различным нарушениям или недостаточности половой функции у мужчин, включая заторможенное сексуальное желание (ISD), эректильную дисфункцию (ED) или импотенцию и преждевременную эякуляцию (PE, также известную как быстрая эякуляция, ранняя эякуляция или ускоренная эякуляция) и аноргазмию. ED успешно излечивается с использованием ингибиторов PDE5, таких как силденафил, варденафил и тадалафил. Современные успешные препараты для лечения PE включают анестезирующие кремы (такие как лидокаин, прилокаин и комбинации), которые снижают чувствительность пениса, и антидепрессанты из группы SSRI (селективный ингибитор обратного захвата серотонина), такие как пароксетин, флуоксетин и сертралин. На данный момент не известны результативные средства для лечения ISD.

Половая дисфункция у женщин (FSD) относится к различным нарушениям или недостаточности половой функции, включая потерю интереса к половой активности, повторяющаяся неспособность к достижению или поддержанию полового возбуждения, неспособность к достижению оргазма после достаточного возбуждения. Недавними исследованиями установлено, что в США 43% женщин страдают от половой дисфункции [1]. Низкое половое влечение (распространенность 22%) и проблемы с половым возбуждением (распространенность 14%) относятся к наиболее распространенным категориям половой дисфункции у женщин. Эти категории удобны в формировании рабочих определений и принятого лексикона для исследователей и практикующих врачей. Однако может быть ошибочным рассмотрение этих расстройств как абсолютно независимых друг от друга. Тематические исследования, равно как и эпидемиологические исследования, демонстрируют, что эти расстройства могут перекрываться и могут быть взаимозависимы. В некоторых случаях возможно установить первичное заболевание, которое привело к другим, но во многих случаях это невозможно.

3-Альфа-андростендиол описан в патенте США 6242436 B1 в качестве альтернативы терапии насыщения андрогеном и средства лечения проблем, связанных с уменьшением/истощением андрогена у человека. Описанная цель этой замены заключается в пополнении субфизиологических сывороточных концентраций дигидротестостерона (DHT) путем назначения 3-альфа-андростендиола. Также, согласно патенту США 6242436 B1, механизм эффекта снижения проблем, связанных с уменьшением/истощением андрогена, заключается в пополнении (DHT). Истощение андрогена может снизить сексуальную мотивацию. Однако снижение сексуальной мотивации зачастую не вызвано аномальными концентрациями андрогена.

Для лечения половых расстройств у мужчин и/или женщин был предложен и применялся целый ряд различных видов терапии, более или менее успешных. Например, в WO 2005/107810 описано применение тестостерона и ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5), причем эти компоненты должны высвобождаться в определенном порядке и в установленные временные рамки с учетом половой активности. Хотя эта терапия дала многообещающие результаты, использованные временные рамки рассматриваются как нежелательно длинные в контексте преждевременной половой активности. Более того, терапия, описанная в WO 2005/107810, является довольно сложной, поскольку, в зависимости от композиции активных ингредиентов, активные ингредиенты должны вводиться в определенном порядке и/или в установленные временные рамки. Для индивидов, не слишком аккуратных при приеме надлежащих активных ингредиентов в нужные временные точки, цель лечения половой дисфункции может быть не достигнута либо достигнута лишь частично.

В настоящем изобретении раскрывается, что прием 3-альфа-андростендиола вызывает повышение сексуальной мотивации и повышение внимания к сексуальным сигналам у мужчин с MSD и женщин с FSD. Это зависящее от приема 3-альфа-андростендиола повышение мотивации и внимания независимо от предварительных физиологических концентраций андрогена; назначение 3-альфа-андростендиола будет повышать сексуальную мотивацию и внимание к сексуальным сигналам у мужчин и женщин как с нормальным (то есть физиологическим), так и субфизиологическим уровнями андрогена в равной степени.

Далее в настоящем изобретении раскрывается, что временные рамки между поглощением активных ингредиентов и сексуальной активностью могут быть уменьшены при использовании 3-альфа-андростендиола (по сравнению с тестостероном при подъязычном приеме) и ингибитором PDE5. Более того, в одном из вариантов осуществления изобретения активные ингредиенты можно принимать в одно и то же время, таким образом, снижая риск забыть принять один из ингредиентов вовремя или не принять вовсе. Полученные результаты сравнимы с результатами, полученными при использовании соединений, описанных в WO 2005/107810. Можно считать это удивительным, так как 3-альфа-андростендиол представляет собой гораздо более слабый андроген по сравнению с тестостероном, а также потому, что 3-альфа-андростендиол предположительно оказывает воздействие на другой рецептор, GABA_A рецептор [2] (вновь по сравнению с тестостероном). Другим преимуществом 3-альфа-андростендиола перед тестостероном являются более слабые побочные эффекты на маскулинизацию и сниженный риск развития рака, поскольку тестостерон не принимается и, следовательно, не может быть восстановлен до эстрадиола.

В первом варианте осуществления изобретение предусматривает применение 3-альфа-андростендиола для получения лекарственных средств для лечения половой дисфункции. Термин половая дисфункция относится к половой дисфункции у мужчин и/или женщин.

3-Альфа-андростендиол также известен как 5α-андростан-3α,17β-диол и представляет собой один из метаболитов тестостерона. Тестостерон может быть превращен в 5α-дигидротестостерон (DHT) ферментами 5α-редуктазами. Затем DHT далее превращается в 3-альфа-андростендиол с помощью фермента 3α-гидроксистероиддегидрогеназы (также известного как 3-оксидоредуктаза и 3α-гидроксистероидоксидоредуктаза, здесь и далее в настоящем описании 3α-HSD редуктаза). Превращение тестостерона в DHT является однонаправленным; превращение DHT в 3-альфа-андростендиол является двунаправленным: 3α-HSD оксидазы также могут превращать 3-альфа-андростендиол в DHT. Равновесие 3α-HSD редуктаза/оксидаза, как оказалось, является саморегулируемым за счет циркулирующих стероидных гормонов, таких как тестостерон, DHT и 3-альфа-андростендиол, а также эстрогена, гормона роста и обусловленных стрессом глюкокортикоидов [3]. У человека существуют три изоформы 3α-HSD редуктазы, две из которых также найдены в мозге (h3α-HSD2 и 3, также известные как AKR 1С2 и AKR 1С3).

Согласно настоящему изобретению уровень свободного 3-альфа-андростендиола на пике уровня в плазме, предпочтительно, должен составить не менее чем в 10-100 раз и, предпочтительно, в 5-100 раз больше нормальных сывороточных уровней [4] (то есть 0,6-6 и, предпочтительно, 0,3-6 нг/л для женщин и 2,2-22 и, предпочтительно, 1,1-22 нг/л для мужчин), что обычно происходит через 1-60 минут после приема 3-альфа-андростендиола.

3-Альфа-андростендиол, предпочтительно, предоставлен в виде такой композиции, с помощью которой достигается резкое и быстрое увеличение 3-альфа-андростендиола в кровотоке пациента, которому он был введен. Следовательно, изобретение предусматривает такое применение, когда 3-альфа-андростендиол представлен в форме композиции, вводимой подъязычно, такой как подъязычная композиция, содержащая в качестве носителя циклодекстрины. Другими примерами подходящих путей введения являются буккальный (защечный) или интраназальный, которые также можно осуществлять при использовании композиции на основе циклодекстринов или других обычных эксципиентов, растворителей и тому подобное. Типичный пример композиции дается для гидроксипропил-бета циклодекстрина, но специалистам в данной области известны другие бета циклодекстрины и другие обычные эксципиенты, растворители и тому подобное для составления лекарственной формы, содержащей 3-альфа-андростендиол, из которой 3-альфа-андростендиол, по существу, весь высвобождается за один кратковременный всплеск высвобождения. Указанный всплеск обычно будет проходить в короткий период времени (например, за 60-120 секунд, более предпочтительно, в пределах 60 секунд) после введения, вызывая пиковый уровень 3-альфа-андростендиола в крови примерно через 1-60 минут и продолжаясь по меньшей мере 180 минут со времени приема.

3-Альфа-андростендиол в кровотоке связывается SHBG (глобулином, связывающим стероидные гормоны) и альбумином. Важно, как установлено в настоящем изобретении, что на пиковом уровне в плазме 3-альфа-андростендиол присутствует и циркулирует в виде свободного 3-альфа-андростендиола, то есть фракции, не связанной с альбумином и SHBG. Следовательно, предоставляемая доза 3-альфа-андростендиола должна быть достаточно высокой, чтобы произошло насыщение альбумина и SHBG (т.е. концентрация 3-альфа-андростендиола должна быть достаточно высокой, чтобы перекрыть полное связывание 3-альфа-андростендиола SHBG или альбумином), либо должен быть разработан другой путь, чтобы избежать связывания с альбумином или SHBG, такой как использование вещества, конкурирующего с 3-альфа-андростендиолом за сайт связывания на SHBG.

В противоположность другим способам лечения половой дисфункции на основе 3-альфа-андростендиола, применение (и способ), описанное в данном тексте, имеет целью временное повышение уровня 3-альфа-андростендиола у пациента. Другие способы направлены на восстановление/возвращение/компенсацию уровня 3-альфа-андростендиола (либо его метаболитов, таких как DHT) до нормального (т.е. физиологического) уровня, обнаруживаемого у нормального субъекта. В предпочтительном варианте осуществления 3-альфа-андростендиол используют таким образом, что достигается кратковременный (несколько часов) сверхфизиологический пик уровня 3-альфа-андростендиола в кровотоке пациента, которому он введен. После этого уровень возвращается к базовому (т.е. уровню до введения).

В другом варианте осуществления изобретение предусматривает применение 3-альфа-андростендиола и ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5) для получения лекарственного средства для лечения половой дисфункции. Термин половая дисфункция относится к половой дисфункции у мужчин и/или женщин.

Как описано выше, одной из проблем, связанных с современными методами лечения, остается долговременная задержка между приемом активных ингредиентов и половой активностью. В вариантах осуществления настоящего изобретения с использованием 3-альфа-андростендиола временная задержка сокращена примерно от 4 часов до примерно 1 часа. Это приводит к уменьшению примерно на 3 часа.

Доступно множество ингибиторов PDE5. Примером ингибитора PDE5 является варденафил HCl, который разработан химически как пиперазин, 1-[[3-(1,4-дигидро-5-метил-4-оксо-7-пропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-этил-, моногидрохлорид. В дополнение к активному ингредиенту, варденафилу HCl, каждая таблетка содержит микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, гипромеллозу, полиэтиленгликоль, диоксид титана, желтый оксид железа и красный оксид железа. В качестве другого примера приведен силденафила цитрат, который разработан химически как цитрат 1-[[3-(6,7-дигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-метилпиперазина. В дополнение к активному ингредиенту, силденафила цитрату, каждая таблетка содержит следующие ингредиенты: микрокристаллическую целлюлозу, безводный дикальцийортофосфат, кроскармеллозу натрия, стеарат магния, гидроксипропилметилцеллюлозу, диоксид титана, лактозу, триацетин и алюминиевый лак FD & C Blue №2. В качестве другого примера приведен тадалафил, который разработан химически как пиразино[1',2':1,6]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион, 6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метил-, (6R,12aR)-. В дополнение к активному ингредиенту, тадалафилу, каждая таблетка содержит следующие ингредиенты: кроскармеллозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу, оксид железа, моногидрат лактозы, стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу, лаурилсульфат натрия, тальк, диоксид титана и триацетин.

Число ингибиторов PDE5 все еще расширяется, и другими неограничивающими примерами являются: E-4021, E-8010, E-4010, AWD-12-217 (запринаст), AWD 12-210, UK-343,664, UK-369003, UK-357903, BMS-341400, BMS-223131, FR226807, FR-229934, EMR-6203, Sch-51866, IC485, TA-1790, DA-8159, NCX-911 или KS-505a, либо соединения, описанные в WO 96/26940.

Для специалиста в данной области очевидно, что активные ингредиенты, предпочтительно, вводятся/высвобождаются таким образом, что их пики воздействий (т.е. их активности) хотя бы частично перекрываются/совпадают и, предпочтительно, полностью перекрываются. В отношении тестостерона и 3-альфа-андростендиола пик воздействия означает максимальное повышение внимания к эротическим стимулам и сексуальной мотивации. Для ингибитора PDE5 пиковым воздействием является максимальное повышение активности NANC (неадренэргического, нехолинэргического) пути автономной нервной системы. Эта цель может быть достигнута несколькими путями. Приведен один неограничивающий пример.

В предпочтительном варианте осуществления указанный 3-альфа-андростендиол и указанный ингибитор PDE5 высвобождаются, по существу, одновременно. Термин "по существу, одновременно" следует понимать как обозначающий то, что предпочтительно 3-альфа-андростендиол и ингибитор PDE5 достигают своих пиковых уровней в сыворотке пациента в пределах 30 минут друг за другом, предпочтительно 25-30 минут, более предпочтительно 20-25 минут, еще более предпочтительно 15-20 или 10-15 минут и, наиболее предпочтительно, два соединения высвобождаются у пациента в пределах от 0 до 10 минут друг за другом.

Как указано выше, для оптимального эффекта 3-альфа-андростендиола и ингибитора PDE5 требуется совпадение пиковых воздействий обоих соединений. Однако даже если пиковые воздействия перекрываются лишь частично, это, тем не менее, приводит к требуемому результату (например, при лечении FSD). Для эффекта 3-альфа-андростендиола существует запаздывание примерно на 1-60 минут (а пероральное введение 3-альфа-андростендиола может даже увеличить это время), и эффект от 3-альфа-андростендиола длится приблизительно в течение 3 часов. Ингибиторы PDE5, такие как варденафил и силденафил, обычно достигают пиковой концентрации в плазме (которая должна составлять не менее 35 нг/мл для силденафила, 2 мкг/л для варденафила и 40 мкг/л для тадалафила) примерно через 1 час после введения, и затем их воздействие также имеет место. При высвобождении 3-альфа-андростендиола и ингибитора PDE5, по существу, одновременно их воздействия хотя бы частично совпадают. Для специалиста в данной области очевидно, что 3-альфа-андростендиол и ингибитор PDE5 могут быть составлены в лекарственную форму так, чтобы их высвобождение было замедленным. Например, активные ингредиенты снабжены или окружены оболочкой, которая растворяется через 2 часа. В таком случае, активные ингредиенты нужно принимать за 2-3 часа до половой активности. Другие варианты легко осуществимы специалистом в данной области и входят в объем настоящего изобретения.

В данном описании ссылка на половую дисфункцию включает половую дисфункцию у мужчин и/или женщин. Ссылка на половую дисфункцию у мужчин включает заторможенное сексуальное желание (ISD), эректильную дисфункцию (ED) и преждевременную эякуляцию (PE). Ссылка на половую дисфункцию у женщин включает гипоактивное расстройство полового влечения (HSDD), расстройство женского полового возбуждения (FSAD) и женское оргазмическое расстройство (FOD).

Для настоящего изобретения пути введения выбираются такие, которые являются наименее инвазивными (например, пероральный, буккальный или интраназальный). На мотивацию к сексуальному поведению не должны негативно влиять инвазивные способы введения.

Применение, как описано в данном документе, может быть сформулировано альтернативно как 3-альфа-андростендиол и ингибитор PDE5 для применения в способе лечения половой дисфункции.

В предпочтительном варианте осуществления изобретение предусматривает применение 3-альфа-андростендиола и ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5) для получения лекарственного средства для лечения половой дисфункции у женщин. В другом предпочтительном варианте осуществления указанная половая дисфункция у женщин представляет собой расстройство женского полового возбуждения (FSAD) и/или гипоактивное расстройство полового влечения (HSDD) и/или женское оргазмическое расстройство (FOD).

В другом предпочтительном варианте осуществления указанная половая дисфункция является половой дисфункцией у мужчин.

Изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую 3-альфа-андростендиол.

3-Альфа-андростендиол предпочтительно представлен в форме композиции для подъязычного приема, например композиции для подъязычного приема, содержащей в качестве носителя циклодекстрины. Другими примерами подходящих путей введения являются буккальный (защечный) или интраназальный, которые также можно осуществлять при использовании композиции на основе циклодекстринов или других обычных эксципиентов, растворителей и тому подобное. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтический препарат разработан для подъязычного введения и, еще более предпочтительно, указанная композиция содержит такие циклодекстрины, как гидроксипропил-бетациклодекстрин. Типичный неограничивающий пример полученного препарата 3-альфа-андростендиола (для 0,1-0,5 мг 3-альфа-андростендиола) состоит из 0,1-0,5 мг 3-альфа-андростендиола, 5 мг гидроксипропил-бетациклодекстринов (носитель), 5 мг этанола и 5 мл воды, но каждое из количеств этих веществ может быть больше или меньше. В другом варианте осуществления изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую 3-альфа-андростендиол и ингибитор PDE5. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор PDE5, предпочтительно содержит, по меньшей мере, 25 мг силденафила (или 5 мг варденафила, или 5 мг тадалафила) и не более чем 100 мг силденафила (или 20 мг варденафила, или 20 мг тадалафила) или сравнимые дозы других ингибиторов PDE5. Эти дозы могут изменяться в зависимости от веса пациента и, предпочтительно, определяются лечащим врачом.

В предпочтительном варианте осуществления изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую 3-альфа-андростендиол и ингибитор PDE5, где указанная композиция предназначена для высвобождения указанного 3-альфа-андростендиола и указанного ингибитора PDE5, по существу, одновременно. Фармацевтическая композиция может быть разработана таким образом, что 3-альфа-андростендиол и ингибитор PDE5 высвобождаются (непосредственно) после введения или таким образом, что 3-альфа-андростендиол и ингибитор PDE5 высвобождаются по прошествии определенного времени (например, 2 часа). Это зависит от используемой лекарственной формы двух ингредиентов.

Активные ингредиенты (например, 3-альфа-андростендиол и ингибитор aPDE5) могут быть представлены в любой подходящей форме, такой как таблетки, капсулы, аэрозоли, гели, таблетки, покрытые оболочкой, растворы или суспензии, и могут содержать растворители, и/или эксципиенты, и/или связующие вещества, и/или разрыхлители, и/или лубриканты, и/или окрашивающие вещества. Также можно применять различные виды высвобождения, такие как непосредственное высвобождение или замедленное высвобождение.

Поскольку эффекты различных активных ингредиентов должны хотя бы частично совпадать и предпочтительно совпадать полностью, изобретение также, предпочтительно, предусматривает инструкции по введению. В связи с этим, изобретение также предусматривает набор компонентов, включающий, по меньшей мере, одну фармацевтическую композицию, содержащую 3-альфа-андростендиол, и, по меньшей мере, одну фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PDE5, где указанный набор дополнительно содержит инструкции относительно введения указанных композиций.

Изобретение также предусматривает набор компонентов, содержащий фармацевтическую композицию, как описано в данном документе, то есть фармацевтическую композицию, содержащую 3-альфа-андростендиол и ингибитор PDE5.

С целью дополнительного повышения эффективности набора компонентов согласно изобретению указанный набор может, кроме того, содержать средства когнитивного воздействия и стимуляции. Подобная информация может присутствовать на любом носителе данных (бумага, CD, DVD), пассивном или интерактивном, или может представлять собой ссылку на веб-сайт, который, по меньшей мере отчасти, разработан с целью указанной когнитивной стимуляции. Иногда предпочтительно предоставлять указанную познавательную стимулирующую информацию подсознательно, например сублиминально.

Описанные в данном документе комбинации активных ингредиентов, кроме того, могут быть дополнены другими подходящими ингредиентами.

Изобретение, кроме того, предусматривает способ лечения мужчин и женщин, страдающих от половой дисфункции, путем обеспечения указанных мужчины или женщины эффективным количеством комбинации 3-альфа-андростендиола и ингибитора PDE5.

Изобретение будет пояснено более подробно следующими неограничивающими примерами.

Экспериментальная часть

Эксперимент 1: 3-альфа-андростендиол и силденафил при FSD

Эффективность совместного введения 3-альфа-андростендиола и ингибитора PDE5 - силденафила - на VPA (пульсовая амплитуда влагалища) в ответ на эротические эпизоды фильма у женщин с FSD.

В рандомизированном двойном слепом исследовании с контролем по плацебо и перекрестным дизайном группа из 16 женщин с женской половой дисфункцией (FSD) получают

1) 3-альфа-андростендиол (0,1 мг) и силденафил (10 мг)

2) только 3-альфа-андростендиол (0,1 мг)

3) плацебо

в 3 отдельных дня эксперимента.

Пульсовая амплитуда влагалища измеряется в ответ на нейтральные и эротические эпизоды фильма сразу после введения лекарственного средства и через 1 час после введения лекарственного средства. Три экспериментальных дня разделены (по меньшей мере) трехдневным промежутком. При всех введениях лекарственного средства пациенты получают одну капсулу, содержащую либо силденафил, либо плацебо, и одну жидкую композицию с 3-альфа-андростендиолом или плацебо. И капсулу, и жидкую композицию принимают в одно и то же время, за час перед экспериментом. Эффект подъязычного приема 3-альфа-андростендиола будет перекрываться высокими сывороточными концентрациями силденафила (Tmax силденафила 30-120 мин; T1/2=3,5 часа) благодаря схожести их задержек во времени (0-1 час).

Во время экспериментального сеанса пациенты должны вводить вагинальный зонд в форме тампона (фотоплетизмограф) с целью измерения VPA. Затем пациенты просмотрят 10-минутный фрагмент нейтрального содержания, с последующим 5-минутным эротическим фрагментом фильма. После этих измерений исходного уровня пациенты получают одну из четырех комбинаций лекарственного средства, как описано выше. После приема лекарственного средства показывается другой ряд из нейтрального (5 минут) и эротического (5 минут) фрагментов фильма. Затем вагинальный зонд извлекают. Через 4 часа будут проводиться следующие измерения VPA в ответ на нейтральный (5 минут) и эротический (5 минут) фрагменты фильма. На всем протяжении экспериментальных дней отслеживаются кровяное давление (в положении лежа на спине и стоя), частота пульса, частота дыхательных движений и температура тела.

Эксперименту предшествует отбор во время посещений. В этом отборе проводят собеседование с пациентами и обследование представителем департамента гинекологии Flevo Hospital, Almere, с целью диагностики FSD и определения пригодности для участия в исследовании. Пациентов просят заполнить анкету для определения сексуального функционального индекса женщины (FSFI). Пациентов подвергают отбору с целью исключения случаев беременности или грудного кормления, вагинальных инфекций, серьезных операций на влагалище и/или наружных половых органах, скрытых серьезных гинекологических заболеваний или необъяснимых гинекологических жалоб. Измеряют вес, рост, кровяное давление (в положении лежа на спине и стоя). На предмет наличия значительных отклонений анализируют состояние сердечно-сосудистой системы и проверяют ЭКГ. Пациенты с историей эндокринологических, неврологических или психиатрических заболеваний и/или лечения таковых. Проводят стандартный гематологический анализ и химический анализ крови. Участники не должны принимать алкоголь или психотропные лекарственные средства вечером накануне и в день эксперимента. В период менструации пациентов не тестируют.

Эксперимент 2: 3-альфа-андростендиол и силденафил при MSD

Эффективность совместного введения 3-альфа-андростендиола и ингибитора PDE5 - силденафила - на половую функцию мужчин в ответ на эротические эпизоды фильма у мужчин с MSD.

В рандомизированном двойном слепом исследовании с контролем по плацебо и перекрестным дизайном группа из 16 мужчин с мужской половой дисфункцией (MSD) получают

1) 3-альфа-андростендиол (0,5 мг) и силденафил (10 мг)

2) только 3-альфа-андростендиол (0,5 мг)

3) плацебо

в 3 отдельных дня эксперимента.

Измеряют набухание и жесткость полового члена в ответ на аудиовизуальную стимуляцию путем показа нейтрального и эротического фильмов (VSTR), сразу после введения лекарственного средства и через 1 час после введения лекарственного средства, за чем непосредственно следует измерение времени задержки эякуляции при вибротактильной стимуляции (VTS-ELT) и постэякуляторного эректильного рефрактерного периода. Три экспериментальных дня разделены (по меньшей мере) трехдневным промежутком. При всех введениях лекарственного средства пациенты получают одну капсулу, содержащую либо силденафил, либо плацебо, и одну жидкую композицию с 3-альфа-андростендиолом или плацебо. И капсулу, и жидкую композицию принимают в одно и то же время, за час перед экспериментом. Эффект подъязычного приема 3-альфа-андростендиола будет перекрываться высокими сывороточными концентрациями силденафила (Tmax силденафила 30-120 мин; T1/2=3,5 часа) благодаря схожести их задержек во времени (0-1 час).

Эксперименту предшествует отбор во время посещений. В этом отборе проводят собеседование с пациентами и обследование представителем департамента гинекологии Flevo Hospital, Almere, с целью диагностики MSD и определения пригодности для участия в исследовании. Пациентов просят заполнить анкету для определения международного индекса эректильной функции (IIEF). Измеряют вес, рост, кровяное давление (в положении лежа на спине и стоя). На предмет наличия значительных отклонений анализируют состояние сердечно-сосудистой системы и проверяют ЭКГ. Участники не должны принимать алкоголь или психотропные лекарственные средства вечером накануне и в день эксперимента.

Эксперимент 3: Животная модель FSD

Воздействие совместного введения 3-альфа-андростендиола и ингибитора PDE5 на женскую половую функцию.

Будет исследовано действие введения 3-альфа-андростендиола и силденафила на женское половое поведение у крыс. Более конкретно, в течение периода трех часов после инъекции и подсадки сексуально активного самца крысы у самок крыс оценивают процептивное поведение («ухаживание», время социального взаимодействия, обнюхивание) и рецептивное поведение (лордоз).

Эксперимент проводят как рандомизированное слепое исследование с контролем по плацебо и перекрестным дизайном на группе из 32 здоровых взрослых сексуально активных самок крыс. Самки и самцы крыс должны содержаться раздельно в течение двух недель до (первого) дня эксперимента. Все лекарственные средства и плацебо следует вводить путем единственной внутрибрюшинной инъекции. Дозы лекарственного средства определяют согласно литературным данным. Отдельных крыс подвергают не более чем двум процедурам, разделенным во времени на одну неделю.

Эксперимент 4. Животная модель MSD

Воздействие совместного введения 3-альфа-андростендиола и ингибитора PDE5 на мужскую половую функцию.

Будет исследовано действие введения 3-альфа-андростендиола и силденафила на мужское половое поведение у крыс. Более конкретно, в течение периода трех часов после инъекции и подсадки сексуально активной самки крысы у самцов крыс оценивают латентность садки, частоту садки, латентность интромиссии, частоту интромиссии, латентность эякуляции и постэякуляторный интервал самцов крыс.

Эксперимент проводят как рандомизированное слепое исследование с контролем по плацебо и перекрестным дизайном на группе из 32 здоровых взрослых сексуально активных самцов крыс. Самки и самцы крыс должны содержаться раздельно в течение двух недель до (первого) дня эксперимента. Все лекарственные средства и плацебо следует вводить путем единственной внутрибрюшинной инъекции. Дозы лекарственного средства определяют согласно литературным данным. Отдельных крыс подвергают не более чем двум процедурам, разнесенным во времени на одну неделю.

Список цитируемой литературы

1. Laumann, E.O., A. Paik, and R.C. Rosen, Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. Jama, 1999. 281(6): p. 537-44.

2. Reddy, D.S., et al., A high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry assay of the androgenic neurosteroid 3alpha-androstanediol (5alpha-androstane-3alpha, 17beta-diol) in plasma. Steroids, 2005. 70(13): p. 879-85.

3. Jin, Y. and T.M. Penning, Steroid 5alpha-reductases and 3alpha-hydroxysteroid dehydrogenases: key enzymes in androgen metabolism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2001. 15(1): p. 79-94.

4. Wudy, S.A., et al., Androgen metabolism assessment by routine gas chromatography/mass spectrometry profiling of plasma steroids: Part 1, Unconjugated steroids. Steroids, 1992. 57(7): p. 319-24.