ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИРБЕСАРТАН

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ирбесартан.

Ирбесартан, 2-н-бутил-4-спироциклопентан-1-[(2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил]-2-имидазолин-5-он, является известным антагонистом ангиотензина II, обладающим следующей химической структурой:

Ирбесартан является особенно подходящим для лечения сердечнососудистых заболеваний и сердечной недостаточности и описан в патенте US №5270317.

В WO-A-91/14679 раскрыто применение ирбесартана для лечения гипертензии и сердечной недостаточности.

Ирбесартан существует в более чем одной полиморфной форме. Полиморфные формы A и B раскрыты в EP 0708103 и DE 69519788 соответственно. В WO 03/050110 раскрыта аморфная форма ирбесартана.

Ирбесартан обладает приемлемой биологической доступностью при пероральном введении, однако его вкус очень неприятен, что делает неудобным его введение в растворенном виде, например в виде сиропа. Поэтому предпочтительной для введения формой является таблетка, которая содержит значительное количество ирбесартана в качестве активного ингредиента. При введении ирбесартана критически важным параметром является профиль растворения таблетки. Таблетка должна обеспечивать быстрое и полное высвобождение активного ингредиента.

Однако ирбесартан обладает рядом характеристик, которые делают затруднительным введение большого количества лекарственного средства в небольшую таблетку, в частности, он является рыхлым веществом с относительно большой насыпной плотностью и плотностью утряски и обладает неудовлетворительными характеристиками сыпучести, поскольку он является липким и может прилипать к поверхностям, таким как стороны и пуансон таблетирующего штампа, что приводит к затруднениям при таблетировании, в особенности при использовании высокоскоростного таблетирующего пресса. Плохая растворимость ирбесартана в воде также приводит к затруднениям, поскольку для приготовления таблетки небольшой массы можно прибавлять лишь ограниченные количества инертных наполнителей, облегчающих смачивание, распад и, в заключение, быстрое и полное высвобождение лекарственного средства. Прибавление диуретика, такого как гидрохлортиазид, который также является рыхлым веществом, обладающим плохой сыпучестью и низкой растворимостью в воде, может привести к дополнительным затруднениям при таблетировании. Такие затруднения описаны в EP-A-747050. По данным указанного документа таблетка должна обеспечивать такой профиль растворения, чтобы 80% или большее количество активного ингредиента ирбесартана или его соли, содержащейся в таблетке, растворялось не позже чем за 30 мин.

Для приготовления таблетки с таким профилем растворимости в EP-A-747050 предложена таблетка, содержащая ирбесартан, разбавитель, связующее, смазывающее вещество и предпочтительно - от примерно 1 до примерно 10% разрыхлителя и от примерно 0,1 до примерно 5% антиадгезива. Антиадгезив, видимо, необходим в раскрытом препарате для предотвращения прилипания активного ингредиента при таблетировании.

Все еще необходимы улучшенные быстро растворяющиеся фармацевтические композиции, содержащие ирбесартан.

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что в фармацевтический препарат, содержащий ирбесартан, не нужно прибавлять антиадгезив, если используют большие количества разрыхлителей, предпочтительно “истинных” разрыхлителей.

Поэтому настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и не менее 10 мас.% разрыхлителя в пересчете на полную массу композиции, отличающейся тем, что композиция не содержит кремнийсодержащий антиадгезив. Предпочтительно, если композиция вообще не содержит антиадгезива.

Предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем 20-90 мас.%, предпочтительно - 30-80 мас.%, еще более предпочтительно - 40-60 мас.%, более предпочтительно - 50-60 мас.%, таком как примерно 52 мас.% ирбесартана или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на полную массу композиции.

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать более 10 мас.%, предпочтительно - не менее 10,5 мас.%, более предпочтительно - не менее 11 мас.%, более предпочтительно - не менее 11,5 мас.%, например, примерно 11,7 мас.% или более разрыхлителя в пересчете на полную массу композиции.

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, предпочтительно не содержит кремнийсодержащий антиадгезив, более предпочтительно, если она вообще не содержит антиадгезива. “Антиадгезив”, предлагаемый в настоящем изобретении, является соединением, которое способно уменьшить липкость препарата, например предупредить прилипание к металлическим поверхностям. Обычно такие антиадгезивы являются кремнийсодержащими соединениями, такими как диоксид кремния, трисиликат магния или тальк. В другом варианте осуществления композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит менее 0,1 мас.%, предпочтительно - менее 0,05 мас.%, наиболее предпочтительно - менее 0,01 мас.% антиадгезива.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат ирбесартан в качестве активного ингредиента, который может содержаться в виде любой полиморфной или аморфной формы или в виде смеси таких форм, предпочтительно - в полиморфной форме A или в полиморфной форме B, или в виде их смеси, необязательно дополнительно в смеси с аморфной формой. Наиболее предпочтительно, если ирбесартан содержится в полиморфной форме A, такой как раскрытая в EP 0708103 и DE 69519788 соответственно.

Ирбесартан в качестве активного ингредиента может содержаться в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, в смеси с диуретиком, таким как, например, описанный в EP-A 1275391, предпочтительно - с гидрохлортиазидом. В случае, когда такой диуретик содержится в фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, он предпочтительно содержится в количестве, составляющем от 0,1 до 20 мас.% или, более предпочтительно - от 1 до 10 мас.%, еще более предпочтительно - от 3 до 5 мас.%, например примерно 4,2 мас.%. В присутствии диуретика количество ирбесартана в фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, предпочтительно является таким же, как в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, включающих ирбесартан в качестве единственного активного ингредиента, тогда как полное количество комбинации активных ингредиентов составляет не более чем 90 мас.%, предпочтительно - не более чем 85 мас.% в пересчете на фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении.

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит не менее 10 мас.% разрыхлителя в пересчете на полную массу композиции. В данной области техники известны некоторые разрыхлители, которые также можно использовать в качестве связующих, наполнителей или в качестве дополнительных инертных наполнителей или вспомогательных веществ, не являющихся разрыхлителями. Такие разрыхлители, предназначенные для разных целей, не представляют собой разрыхлители, предлагаемые в настоящем изобретении, а рассматриваются, как представляющие собой соединения другого класса, т.е. связующие, наполнители или другие инертные наполнители или вспомогательные вещества, не являющиеся разрыхлителями. Поэтому разрыхлители, предлагаемые в настоящем изобретении, являются “истинными” разрыхлителями и только они могут использоваться в качестве разрыхлителей. Такой “истинный” разрыхлитель, который является предпочтительно использующимся разрыхлителем, предлагаемым в настоящем изобретении, представляет собой натриевую соль кроскармелозы. Другие разрыхлители, которые являются “истинными” разрыхлителями, известны специалисту в данной области техники, и включают, но не ограничиваются только ими, кросповидон, натриевую соль гликолята крахмала или полакрилин калия. Примерами компонентов, которые не являются истинными разрыхлителями и поэтому не являются разрыхлителями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются, например, микрокристаллическая целлюлоза, которая представляет собой наполнитель, или гидроксипропилцеллюлоза, которая представляет собой связующее.

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, также может содержать дополнительные инертные наполнители и вспомогательные вещества, которые являются фармацевтически приемлемыми, и обычные материалы покрытий, которые предпочтительно наносят в качестве покрытий на твердые формы фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении. Такие дополнительные инертные наполнители и вспомогательные вещества известны специалисту в данной области техники и описаны в стандартных справочниках, таких как Fiedler (“Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete”, 5^th ed., 2002) или “Handbook of Excipients”, edited by the American Pharmaceutical Association and Dr. Arthur H.Kibbe, 3^rd ed., 2000.

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, предпочтительно содержит наполнителей, связующих, смазывающих вещество и/или материалов покрытий и необязательно красителей и/или поверхностно-активных веществ, и предпочтительно - от 0 до 30 мас.% наполнителя, от 0 до 10 мас.% связующего, от 0 до 3 мас.% смазывающего вещества, от 0 до 3 мас.% материала покрытия и необязательно от 0 до 6 мас.% поверхностно-активного вещества и от 0 до 3 мас.% красителя в пересчете на полную массу композиции. Дополнительные инертные наполнители и вспомогательные вещества и необязательно материалы покрытий или красители содержатся в фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в таком количестве, что полное количество фармацевтической композиции составляет 100 мас.%.

В качестве наполнителя можно использовать один или большее количество компонентов, которые образуют часть таблетки, необходимую для достижения нужной полной массы таблетки. Предпочтительными наполнителями являются неорганические фосфаты, такие как гидрофосфат кальция, или сахара, или аналоги сахаров и их производные, предпочтительно - лактоза, такая как моногидрат лактозы или безводная лактоза, декстроза, сорбит, маннит, сахароза, мальтодекстрин, изомальт и таблеттоза (торговая марка лактозы). Целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза или порошкообразная целлюлоза, также являются предпочтительными наполнителями, предлагаемыми в настоящем изобретении. Предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит от 5 до 30 мас.%, более предпочтительно - от 10 до 30 мас.%, еще более предпочтительно - от 15 до 25 мас.%, еще более предпочтительно - от 16 до 22 мас.%, например примерно 20 мас.% наполнителя.

В качестве связующих, т.е. соединений, обеспечивающих гранулирование активного ингредиента и дополнительных инертных наполнителей и вспомогательных веществ в гранулы, использующихся в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, в качестве примеров можно привести желатин, повидон (полимер N-пропилидона), коповидон (сополимер N-винил-2-пирролидона и винилацетата) и предпочтительно-гидроксипропилметилцеллюлозу, последняя является особенно предпочтительной. Связующее обычно содержится в количестве, составляющем от 0 до 10 мас.%, предпочтительно - от 2 до 8 мас.%, более предпочтительно - от 2 до 6 мас.% в пересчете на полную массу композиции.

В качестве смазывающего веществ, использующихся в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, в качестве примеров можно привести жирные кислоты и производные жирных кислоты, такие как соли щелочных и щелочноземельных металлов стеариновой, лауриновой и/или пальмитиновой кислоты, предпочтительно - глицеринмоностеарат или глицеринтристеарат, глицеринпальмитатстеарат, лаурилстеарат натрия, стеарилфумарат натрия, стеарат цинка, гидрированное растительное масло (лубритаб®), бензоат натрия и полиэтиленгликоль и особенно предпочтительными являются стеарилфумарат натрия и стеарат магния. Смазывающее вещество обычно содержится в количестве, составляющем 0-3 мас.%, предпочтительно - 0,5-2,5 мас.%, таком как примерно 2 мас.% в пересчете на полное количество композиции.

В качестве поверхностно-активных веществ, т.е. одного или большего количества соединений, которые способны улучшать смачивание таблеток и/или улучшать растворение, использующихся в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительными являются лаурилсульфат натрия, полисорбаты (например, Tween 80) и полоксамеры. Поверхностно-активное вещество обычно содержится в количестве, составляющем 0-6 мас.%, предпочтительно - 0-4 мас.%, более предпочтительно - 0-2 мас.% в пересчете на полное количество композиции.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция находится в форме таблетки, которую можно приготовить по методикам, известным в данной области техники, таким как таблетирование путем гранулирования или прямого прессования. Таблетирование путем гранулирования, предпочтительно мокрое гранулирование, является предпочтительной методикой приготовления таблеток, предлагаемых в настоящем изобретении.

Предпочтительно, если таблетка, предлагаемая в настоящем изобретении, обладает профилем растворения, таким что не менее 80 мас.% или более ирбесартана, содержащегося в таблетке, растворяется в течение не более 30 мин, предпочтительно - в течение не более 20 мин.

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержащая ирбесартан, может находиться в форме таблетки, на которую нанесен один или большее количество материалов покрытий. На материалы покрытий не налагаются особые ограничения, и они известны специалисту в данной области техники. При использовании в настоящем изобретении профиль растворения относится к таблетке без покрытия, если таблетка не содержит покрытия, и относится к таблетке с покрытием, если таблетка содержит покрытие.

Активным ингредиентом фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, предпочтительно является ирбесартан, который нейтрален или содержится в виде фармацевтически приемлемой соли или, что более предпочтительно - ирбесартан в полиморфной форме A.

В настоящем изобретении термин “профиль растворения” означает изменение во времени количества ирбесартана, которое растворяется, по сравнению с полным количеством ирбесартана, содержащегося в таблетке. Такой профиль растворения можно получить путем растворения таблетки в аппарате USP II (USP - Фармакопея США) в 1000 мл 0,1 н. раствора хлористоводородной кислоты при 37°C и скорости перемешивания, равной 50 оборотов/мин и количество растворенного ирбесартана измеряют в течение определенного периода времени, например 60 мин, в определенные моменты времени, например каждые 5 мин. Определение количества растворенного ирбесартана можно проводить путем регистрации поглощения УФ-излучения, например, при длине волны 244 нм.

Предпочтительно, если способом приготовления таблетки, предлагаемым в настоящем изобретении, является способом мокрого гранулирования, такой что активные ингредиенты, т.е. ирбесартан и необязательно диуретик, предпочтительно - гидрохлортиазид, и часть наполнителя, такого как лактоза или микрокристаллическая целлюлоза, и часть разрыхлителя, такого как натриевая соль кроскармелозы, смешивают и необязательно просеивают через подходящее сито для разрушения агрегатов. Размолотый порошок дополнительно перемешивают и затем гранулируют с использованием раствора связующего, такого как водный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), в подходящем смесителе/грануляторе. Влажные гранулы можно высушить, например, пока потери при сушке (ППС) не станут равными 2,5% или менее, а затем высушенные гранулы размолоть. Оставшиеся инертные наполнители и вспомогательные вещества, такие как наполнитель и разрыхлитель, затем можно просеять и смешать с высушенными размолотыми гранулами в смесителе и затем перемешать со смазывающим веществом, которое можно предварительно просеять. Затем эту смесь можно спрессовать в таблетки с помощью подходящего таблетирующего пресса и после этого необязательно можно нанести покрытие из подходящего материала, например, Opadry.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительно твердая фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, которая предпочтительно является таблеткой, содержит 75-300 мг, например 75, 150 или 300 мг ирбесартана.

В настоящем изобретении содержания в процентах являются массовыми в пересчете на полную массу композиции, если не указано иное или это не очевидно для специалиста в данной области техники. Приведенные ниже примеры не являются ограничивающими:

Пример 1

Таблетка ирбесартан/гидрохлортиазид

Способ приготовления:

Таблетки ирбесартана или ирбесартан/гидрохлортиазид готовили по методике мокрого гранулирования:

Активный ингредиент (ирбесартан и необязательно гидрохлортиазид), часть наполнителя, т.е. лактозы и/или микрокристаллической целлюлозы, и часть разрыхлителя, т.е. натриевой соли кроскармелозы, отвешивали в количествах, указанных в таблице. Затем порошкообразную смесь необязательно можно просеять через подходящее сито для разрушения агрегатов, если они содержатся. Затем размолотую порошкообразную смесь перемешивали и затем гранулировали с использованием раствора связующего, т.е. водного раствора ГПМЦ, в смесителе/грануляторе с получением “вещества внутренней части гранулы”. Влажные гранулы сушили (в сушильном аппарате с псевдоожиженным слоем), пока ППС (потери при сушке) обычно не становились равными 2,5% или менее и затем высушенные гранулы размалывали.

Оставшийся наполнитель и оставшийся разрыхлитель взвешивали, просеивали и смешивали с высушенными размолотыми гранулами. На конечной стадии смазывающее вещество, т.е. стеарилфумарат натрия, отвешивали, просеивали и смешивали с полученной смесью гранул. Затем эту конечную смесь прессовали в таблетки с помощью подходящего таблетирующего пресса и после этого наносили покрытие из материала покрытия, т.е. Opadry.

Пример 2

Таблетка ирбесартан/гидрохлортиазид

Таблетку готовили, как описано в примере 1.

Пример 3

Таблетка ирбесартан/гидрохлортиазид

Таблетку готовили, как описано в примере 1.

Пример 4

Таблетка ирбесартан/гидрохлортиазид

Таблетку готовили, как описано в примере 1.

Пример 5

Таблетка ирбесартан/гидрохлортиазид

Таблетку готовили, как описано в примере 1.

Пример 6

Таблетка ирбесартан/гидрохлортиазид

Таблетку готовили, как описано в примере 1.

Пример 7

Таблетка ирбесартана

Таблетку готовили, как описано в примере 1.

Пример 8

Таблетка ирбесартана

Таблетку готовили, как описано в примере 1.

Пример 9

Таблетка ирбесартана

Таблетку готовили, как описано в примере 1.

Пример 10

Анализировали таблетки, приготовленные, как описано в примере 4. Профиль растворения получали путем растворения таблетки в аппарате USP II в 1000 мл 0,1 н. раствора хлористоводородной кислоты при 37°C и скорости перемешивания, равной 50 об/мин. Полученный профиль растворения приведен на фиг.1.