Результат интеллектуальной деятельности: ПРОЛОНГИРОВАННАЯ ЖИДКАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ОСНОВЕ БИШОФИТА

Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным средствам на основе бишофита, используемым для стимуляции репаративных процессов в слизистых оболочках.

Минерал бишофит представляет собой гексагидрат магния хлорида формулы MgCl₂×6H₂O, его месторождения обнаружены на обширных площадях Прикаспийской впадины и Приволжской моноклинали на глубинах 1000-2000 м. Промышленная добыча бишофита производится методом подземного высаливания, что позволяет извлекать 75-85% рассол бишофита. Полученный рассол разбавляют водой, стандартизируют по плотности до значения 1,31-1,33 г/мл и получают 33-35% водный раствор бишофита, соответствующий ФСП 42-016018-2001. Указанный раствор бишофита разрешен Министерством здравоохранения РФ к медицинскому применению в качестве противовоспалительного средства [Приказ МЗ РФ №133 от 23.04.1998 г.]. Кроме того, показана высокая эффективность применения бишофита и лекарственных средств на его основе в стоматологической практике, дерматологии, при сенсоневральной тугоухости, гипертонии, язвенной болезни и ряде других заболеваний [Патент РФ №2116792 (1995) // Тюренков И.Н., Ярошенко И.Ф., Рогова Л.Н., Вдовина Г.П. Композиция с противоязвенным эффектом (МПК А61К 33/06, А61К 9/20); Патент РФ №2348414 (2006) // Ганичева Л.М., Галкин С.А., Старовойтов В.А., Рогов В.А. Способ первичной профилактики возникновения и развития язвенных повреждений 12-перстной кишки (МПК А61К 33/06, А61К 33/10, А61К 31/717, А61Р 1/04); Патент РФ №2328312 (2007) // Леонова Н.В. Медицинское гемостатическое и ранозаживляющее изделие (МПК A61L 15/18, A61F 13/00, А61К 33/00, А61Р 17/02)]. Также бишофит предложен в качестве основы для получения офтальмологических лекарственных средств, оказывающих рассасывающее, антисептическое, сосудорасширяющее и заживляющее действие [Заявка на изобретение №93036134/14 от 13.07.1993 г. // Фокин В.П., Борискина Л.Н., Вдовина Г.П., Блинкова Е.С., Закревский В.И. Бишофит как основа лекарственных препаратов (МПК А61К 9/06, А61К 33/06)]. Известны глазные капли на основе 5-20% раствора бишофита, которые за счет своего противовоспалительного, рассасывающего и антисептического действия способствуют рубцеванию тканей роговицы глаза после травм и хирургических операций на органах зрения [Патент РФ №2112473 (1996) // Фокин В.П., Вдовина Г.П., Борискина Л.А., Ушаков С.А., Блинкова Е.С. Глазные капли (МПК A61F 9/00)]. На основе стандартизованного раствора бишофита Волгоградской фармацевтической фабрикой в течение длительного времени выпускалось отечественное противовоспалительное и репаративное лекарственное средство «Поликатан» [ВФС 42-2952-97; Пат. РФ №2053774 (1996) // Спасов А.А., Темкин Э.С., Островский О.В., Скороходова Е.Н., Вдовина Г.П., Перевозчикова Г.Г., Герчиков Л.Н., Боровский Е.В., Ермаков В.А. Лекарственное средство, обладающее противовоспалительным и стимулирующим регенеративные процессы в слизистых оболочках действием (МПК А61К 33/00)]. Все указанные выше жидкие лекарственные формы для лечения заболеваний слизистых оболочек органов зрения, полости рта и верхних дыхательных путей представляют собой простые водные растворы бишофита, не содержащие дополнительных компонентов, позволяющих регулировать процессы всасывания и фармакологические эффекты магния хлорида и других биологически активных компонентов бишофита.

Целью предлагаемого изобретения является разработка жидкой лекарственной формы на основе бишофита, обладающей повышенной эффективностью и продолжительностью действия.

Сущность изобретения заключается в повышении эффективности и продолжительности действия жидкой лекарственной формы на основе бишофита за счет использования пролонгирующего компонента - гидроксиэтилцеллюлозы.

Продолжительность терапевтического эффекта лекарственных веществ в форме глазных капель значительно зависит от их вязкости, направленное изменение которой дает возможность использования в данной лекарственной форме большого числа фармакологически активных веществ. Имея показатель преломления, сопоставимый с показателем преломления слезной жидкости, глазные капли в меньшей степени, чем другие офтальмологические лекарственные формы, влияют на рефракцию, поэтому они могут применяться в любое время суток и не требуют прекращения профессиональной деятельности пациентов.

Создание высокоэффективных ранозаживляющих препаратов является важной задачей фармацевтической науки. В процессе лечения ран важна не только высокая эффективность создаваемых препаратов, но и наличие у них пролонгированного и комплексного действия. Ранее было показано, что порошок магния в ультрадисперсной форме проявляет ранозаживляющие свойства, оказывает пролонгированное антибактериальное действие [Байтукалов Т.А. Исследование регенерирующей активности ультрадисперсного порошка магния в составе лекарственных форм // Вестник РУДН. Серия медицина. - 2004. - Т.25. - №1. - С.20-26]. Ранозаживляющие свойства магния обусловлены его ролью в биохимических процессах. Магний является единственным элементом, непосредственно участвующим в формировании энергетических запасов в организме с участием АТФ, что особенно важно в поврежденных тканях [Марри Р., Греннер Д., Мейес П. Биохимия человека: В 2-х томах. - М.: Мир, 1993. - 384 с.]. Кроме того, магний влияет на активность многих ферментов, являющихся эндогенными антиоксидантами, например, супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы [Ustun M.E., Gurbilek М., Ak A., Vatansev H. Effects of magnesium sulfate on tissue lactate and malondialdehyde levels in experimental head trauma // Intensive Care Med. - 2001. - Vol.27. - No.1. - P.264-268].

Минерал бишофит, в составе которого преобладает магния хлорид, проявляет выраженную противовоспалительную, иммуностимулирующую, гиполипидемическую активность, повышает содержание ионов магния в организме при гипомагнезимиях различной этиологии, стимулирует перистальтику кишечника, оказывает ранозаживляющее действие при экспериментальной и клинической патологии [Спасов А.А. Магний в медицинской практике. - Волгоград: ООО «Отрок», 2000. - 272 с.].

Исследования, проведенные в Волгоградском филиале Межотраслевого научно-технического комплекса «Микрохирургия глаза», свидетельствуют о благоприятном влиянии 10% раствора бишофита на течение послеоперационного периода и оптимизацию репаративных процессов в роговице после операции радиальной кератотомии. При применении глазных капель с бишофитом получены результаты, подтверждающие положительное влияние бишофита на процесс рубцевания роговицы, состоящей в образовании более тонкого слоя ультраструктурно зрелых эпителиальных клеток, ускорении процесса созревания светлых базальных эпителиальных клеток, заполняющих дефект роговицы, значительной активизации клеток фибробластической природы, расположенных в зоне дефекта стромы роговицы [Фокин В.П., Борискина Л.Н., Блинкова Е.С. Использование бишофита после операции радиальной кератотомии // Бишофит в лечении заболеваний суставов: Тез. I Всеросс. конф. - Волгоград, 1993. - С.33-34].

Под влиянием бишофита в ранний послеоперационный период отмечалось ослабление степени выраженности «кератотомического синдрома»: боли в области глаза и орбиты, слезотечения, светобоязни, отека роговицы и век, чувства инородного тела в глазу, смешанной инфекции глазного яблока [Фокин В.П., Райхлин Н.Т., Посыльных И.А. Влияние бишофита на процесс рубцевания роговицы // Бишофит в лечении заболеваний суставов: Тез. I Всеросс. конф. - Волгоград, 1993. - С.34-35].

Известно, что слизистая оболочка глаза чувствительна к раздражающему действию концентрированных растворов минерала бишофит, однако в концентрации 10% и менее раствор бишофита не оказывает на нее повреждающего действия [Спасов А.А. Магний в медицинской практике. - Волгоград: ООО «Отрок», 2000. - 272 с.]. В связи с этим в основе наших исследований лежит разработка состава и технологии жидкой лекарственной формы, представляющей собой раствор бишофита в концентрации 1-10%.

На комфортность глазных капель большое влияние оказывает значение рН. Среднее значение рН слезной жидкости - 7,4. Глазные капли с таким значением рН наиболее благоприятны с точки зрения переносимости. Офтальмологи считают, что относительно комфортны также глазные капли, имеющие рН от 4,5 до 9,0. Для регулирования значения рН глазных капель часто используются буферные растворы (фосфатный, боратно-ацетатный и др.), что позволяет обеспечить желаемый терапевтический эффект, стабильность лекарственного вещества и переносимость глазных капель [Зеликсон Ю.И. Развитие технологии глазных капель // Фармация. - 2002. - №1. - С.46-47]. Вместе с тем, необходимость в использовании буферных растворов в глазных лекарственных формах ставится под сомнение многими исследователями [Гендролис А.Ю. Глазные лекарственные формы в фармации. - М.: Медицина, 1988. - 257 с.].

Нами была изучена возможность получения стабильного офтальмологического раствора с бишофитом, отвечающего современным требованиям, предъявляемым к глазным лекарственным формам без добавления консервантов и буферных агентов. Введение в состав разработанных глазных капель гидрофильных полимеров, повышающих вязкость, позволяет достичь оптимального значения рН и вязкостного показателя, обуславливающих, в свою очередь, комфортность при ее применении. Стерильность препарата достигается его производством в асептических условиях. Кроме того, микробиологическая стабильность предлагаемой лекарственной формы в значительной степени определяется собственным бактерио- и фунгистатическим действием бишофита.

Было приготовлено 19 модельных смесей на основе 10% раствора бишофита с использованием следующих пролонгирующих компонентов: водорастворимых эфиров целлюлозы - метилцеллюлозы (МЦ) марки МЦ-100, карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) ТУ 6-55-39-90, гидроксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ) марки Natrosol 250М, гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) марки Wallocel, а также полиэтиленгликоля (ПЭГ) марки ПЭГ-400 и поливинилпирролидона (ПВП) марки Kollidon VP 64 (табл.1).

Для всех приготовленных вариантов растворов с бишофитом были определены наиболее важные технологические характеристики (кинематическая вязкость, относительная плотность, динамическая вязкость, водородный показатель). Определение проводилось согласно методикам Государственной фармакопеи XII [Государственная Фармакопея Российской Федерации - 12-е изд. - М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. - Ч. 1. - 696 с.].

По результатам проведенных испытаний для дальнейшего изучения были выбраны составы, технологические характеристики которых отвечают требованиям, предъявляемым к глазным каплям (варианты растворов 3, 4, 5, 9, 10, 12, 13, 17, 18 и 19). Все отобранные составы были подвергнуты биофармацевтическим исследованиям - оценке степени высвобождения действующего вещества магния хлорида in vitro методом диализа через полупроницаемую мембрану по методике [Мотов А.А., Сысуев Б.Б., Гудкова Л.В., Симонян А.В., Спасов А.А. Биологическая доступность магния из мазей на основе минерала бишофит // Бюлл. Волгоградского научн. центра РАМН. - 2004. - №1. - С.28-30]. Полученные данные свидетельствуют о том, что значительно замедляют скорость диффузии магния хлорида 0,25% и 0,5% раствор ГЭЦ (варианты 9 и 10), 25% раствор ПЭГ-400 (вариант 16), 0,25% и 0,5% растворы ГПМЦ (варианты 12 и 13), однако степень его высвобождения из 0,5% раствора ГЭЦ (вариант 10) почти в 2 раза выше, чем из растворов со всеми другими вспомогательными веществами. Таким образом, на основе биофармацевтических исследований было обосновано использование ГЭЦ как самого эффективного пролонгирующего компонента в растворах бишофита.

Для оптимизации состава предлагаемой жидкой лекарственной формы были составлены различные варианты растворов, содержащие от 1 до 10% бишофита и от 0,1 до 5% ГЭЦ (табл.3). Обнаружено, что при концентрации ГЭЦ менее 0,25% она не оказывает существенного влияния на физико-химические свойства раствора бишофита, в то время как концентрация ГЭЦ более 3,5% вызывает образование гелеобразной структуры, непригодной для использования в качестве глазных капель. Таким образом, при содержании бишофита в разработанной жидкой лекарственной форме 1-10% необходимые технологические характеристики (вязкость и рН) достигаются в концентрационном диапазоне ГЭЦ 0,25-3,5%.

Следующий пример иллюстрирует сущность изобретения.

Технология пролонгированной жидкой лекарственной формы на основе бишофита. 1,0-10,0 г стандартизированного по плотности (1,31-1,33 г/мл) бишофита в асептических условиях загружают в смеситель, добавляют 80-90 г воды для инъекций и перемешивают. В полученный раствор частями вносят навеску 0,25-3,5 г ГЭЦ и перемешивают до полного растворения полимера при комнатной температуре. Проводят визуальный контроль. Доводят общий объем водой для инъекций до номинального и перемешивают. Полученный раствор фильтруют. Розлив проводят в стерильные флаконы и герметично укупоривают.

Таким образом, в результате проведенных технологических и физико-химических исследований был разработан состав, технология получения и предложена технологическая схема производства пролонгированной жидкой лекарственной формы на основе бишофита.