×
11.03.2019
219.016.d9c2

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к лекарственных средств, в частности фармацевтической композиции для лечения туберкулеза, включающей конъюгат изониазида с окисленным декстраном. Для снижения гепатотоксичности и увеличения биосовместимости она содержит конъюгат изониазида с окисленным декстраном молекулярной массы 35-60 кДа, очищенный от свободного изониазида и цитотоксических примесей, например, путем спиртового осаждения при температуре 60-80°С. Фармацевтическая композиция дополнительно содержит липосомобразующий агент, например фосфатидилхолин, фармацевтически приемлемый наполнитель, например воду для инъекций, физиологический или буферный раствор. Соотношение компонентов: коньюгат изониазида с окисленным декстраном 0,4-4,0 мас.%, липосомообразующий агент 0,1-1,0 мас.%, фармацевтически приемлемый наполнитель до 100 мас.%. Фармацевтическая композиция выполнена в форме нанолипосомальной эмульсии с размером липосом 150-800 нм. 4 з.п. ф-лы, 2 табл.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к медицине, конкретно к фтизиатрии, и фармацевтической промышленности и может быть использовано при создании лекарственных препаратов с комплексным лечебно-профилактическим действием при туберкулезе.

Данные эпидемиологической статистики свидетельствуют о значительном увеличении темпов заболеваемости туберкулезом во всем мире. Несмотря на прогресс в создании новых противотуберкулезных препаратов в основе базисной терапии этого заболевания по-прежнему одним из наиболее эффективных антибиотиков является изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты). Однако широко известны его побочные эффекты в виде нарушений гемопоэза, функции печени, почек и т.д. Известно, что лишь незначительная часть изониазида попадает в макрофаги, которые являются основным местом персистенции микобактерий туберкулеза [1]. Большая часть вводимого изониазида подвергается биотрансформации, не оказывая бактериостатического действия.

Известна фармацевтическая композиция, включающая изониазид, липосомообразующие агенты, а именно фосфатидилхолин или смесь фосфатидилхолина с холестерином в соотношении 10:1 [2]. Недостатком известной композиции является ее нестабильность, что не позволяет существенно снизить токсичность изониазида, т.к. он быстро высвобождается из липосом в кровоток после введения фармкомпозиции в организм. Биосовместимость композиции как признак, отражающий ее влияние на жизнеспособность клеток других органов и тканей (кроме гепатоцитов печени), не изучена.

Известна фармацевтическая композиция, включающая изониазид в концентрации 0,3-35,0 мкг/мл, фосфатидилхолин в качестве липосомообразующего агента и стабилизатор липосом пальмитоиловую кислоту в соотношении 10:1 (по массе), при этом общая концентрация смеси двух последних компонентов составляет 8-21000 мкг/мл [3]. Известная фармкомпозиция имеет те же недостатки, что и предыдущая. Биосовместимость композиции не изучена.

Известна фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза, включающая изониазид, рифампицин, липосомообразующий агент и применяемая в виде внутривенной инъекции. Фармкомпозиция обладает стабильностью (способна поддерживать значимые концентрации активных агентов в плазме в течение 96-168 часов с периодом полувыведения 24-70 часов). Недостатком известной фармкомпозиции является низкий процент включения активных агентов (изониазида, рифампицина) в нанолипосому, что может снизить гепатотоксический эффект, но делает фармкомпозицию неэффективной при лечении туберкулеза в силу малых доз антибиотиков [4]. Биосовместимость композиции не изучена.

Известна фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза (при внутривенном введении), включающая изониазид, рифампицин, липосомообразующий агент, при этом рифампицин включен в липидный слой липосомы, а изониазид - в водную фазу липосомы [5], что позволяет увеличить процент индивидуального включения в липосомы каждого из активных агентов и достичь более длительной фазы их высвобождения в сравнении со свободными формами рифампицина и изониазида. Недостатком известной фармкомпозиции является ее гепатотоксичность, обусловленная токсическим повреждениям печени при высвобождении из липосом в кровоток изониазида и рифампицина. Биосовместимость композиции не изучена.

В целом недостатками известных фармацевтических композиций для лечения туберкулеза, содержащих активный (изониазид) и липосомообразующий агенты, является нестабильность липосом или высокая проницаемость их мембран для заключенного в них изониазида как низкомолекулярного соединения. Короткие сроки выхода изониазида из липосом в кровоток являются причиной сохранения гепатотоксического эффекта композиции в целом. Биосовместимость композиции не изучена.

Известна фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза, включающая конъюгат изониазида с окисленным с помощью перйодата натрия декстраном, имеющим молекулярную массу 20-40 кДа [6]. Недостатком известной фармкопозиции является наличие в окисленном декстране йодсодержащих примесей, которые обладают гепатотоксическим действием, препятствуют эффективному связыванию окисленного декстрана с изониазидом, вследствие чего полученная фармкомпозиция является нестойкой при хранении. Биосовместимость композиции не изучена.

Известна фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза, включающая конъюгат окисленного перйодатом натрия декстрана, имеющего молекулярную массу 40 кДа, с изониазидом [7]. Данная композиция обладает теми же недостатками. Биосовместимость композиции не изучена.

Известна фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза, включающая конъюгат изониазида с окисленным декстраном, полученным путем окисления перйодатом натрия и имеющим молекулярную массу 65-75 кДа [8]. Применение боргидрида натрия для стабилизации оснований Шиффа конъюгата изониазида с окисленным декстраном увеличивает его стабильность в сравнении с другими аналогами. В целом фармкомпозиция обладает более низкой гепатотоксичностью в сравнении с аналогами, включающими конъюгат изониазида с окисленным с помощью перйодата натрия декстраном, однако эффект снижения гепатоксичности фармкомпозиции является недостаточным. Биосовместимость композиции не изучена.

Наиболее близкой к заявленному является фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза, включающая конъюгат изониазида с окисленным декстраном, полученным путем облучения тормозным гамма-излучением и имеющим молекулярную массу 30-40 кДа [9]. Даная композиция лишена йодсодержащих примесей, образующихся при окислении декстрана перйодатом натрия и обусловливающих гепатотоксичность полученного конъюгата. Однако наличие в конъюгате остатков свободного, несвязанного с окисленным декстраном изониазида и перекисных соединений, образующихся при облучении декстрана и имеющих цитотоксическое действие, не позволяют достичь существенного снижения гепатотоксичности известной фармкомпозиции. Другим недостатком известной фармкомпозиции является ее низкая биосовместимость. Кроме того, под действием содержащейся в окисленном декстране перекиси водорода частично разрушается гидразидная группировка изониазида, отвечающая за его специфическую противотуберкулезную активность.

Целью настоящего изобретения является снижение гепатотоксичности, повышение биосовместимости фармацевтической композиции.

Поставленная цель достигается тем, фармацевтическая композиция включает конъюгат изониазида с окисленным декстраном с молекулярной массой 35-60 кДа, очищенный от свободного изониазида и других цитотоксических примесей, например, путем спиртового осаждения при температуре 60-80°С; композиция дополнительно содержит липосомообразующий агент, например фосфатидилхолин, и фармацевтически приемлемый наполнитель, например воду для инъекций, физиологический или буферный раствор, в следующем соотношении: коньюгат изониазида с диальдегиддекстраном 0,4-4,0 мас.%, липосомообразующий компонент 0,1-1,0 мас.%, фармацевтически приемлемый наполнитель до 100 мас.%; фармацевтическая композиция выполнена в форме нанолипосомальной эмульсии с размером липосом 150-800 нм.

Описание изобретения

Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза включает следующие компоненты:

1. Очищенный от свободного изониазида и других цитотоксических примесей конъюгат изониазида с окисленным декстраном, имеющий молекулярную массу 35-60 кДа - 0,4-4,0 мас.%

2. Липосомообразующий агент - 0,1-1,0 мас.%

3. Фармацевтически приемлемый наполнитель (вода для инъекций, физиологический раствор, буферный раствор) - до 100 мас.%.

Фармацевтическая композиция выполнена в форме нанолипосомальной эмульсии с размером липосом 150-800 нм. В качестве липосомообразующего агента (компонента) может быть использован, например, фосфатидилхолин (лецитин). Соотношение указанных компонентов является существенным для образования липосом. В составе фармацевтической композиции используют конъюгат изониазида с окисленным декстраном, очищенный от примесей веществ, оказывающих цитотоксическое воздействие на органы и ткани при введении конъюгата в организм. К таким примесям относятся, например, йодсодержащие соединения, образующиеся при окислении декстрана перйодатом натрия, перекисные соединения, образующиеся при получении окисленного декстрана путем облучения, примеси свободного изониазида в конъюгате изониазида с окисленным декстраном и др.

Заявленную фармакологическую композицию получают следующим образом.

Получают окисленный декстран путем окисления, затем его конъюгат с изониазидом, при этом очищают окисленный декстран или его конъюгат с изониазидом от цитотоксичных примесей, например, путем спиртового осаждения при температуре 60-80°С. Смешивают компоненты фармацевтической композиции в заданных пропорциях, смесь выдерживают при 4-8°С в течение 24-36 часов для набухания липосомообразующего агента (компонента). Затем смесь суспендируют и последовательно многократно (не менее 5 раз) пропускают через фильтры с диаметром пор 0,2 мкм, или 0,45 мкм, или 0,8 мкм. В результате получают заявляемую фармацевтическую композицию в нанолипосомальной форме в следующих структурно-размерных диапазонах: 150-200 нм, 200-450 нм, 450-800 нм.

Результаты тестирования заявленной фармацевтической композиции и композиции по прототипу на биосовместимость, оцениваемую по показателю жизнеспособности перитонеальных клеток in vitro, представлены в таблице 1. Как видно из таблицы 1, заявленная фармацевтическая композиция независимо от заявленной молекулярной массы окисленного декстрана и заявленного размера липосом обладает более высокой биосовместимостью в сравнении с композицией по прототипу.

В таблице 2 представлены результаты исследования гепатотоксичности заявленной фармацевтической композиции и композиции по прототипу. Как видно из таблицы 2, заявляемая фармацевтическая композиция в отличие от композиции по прототипу обладает значительно более низкой гепатотоксичностью, о чем свидетельствуют более низкие показатели объемной плотности зон с некротически и дистрофически измененными гепатоцитами. Более высокие показатели численной плотности двуядерных гепатоцитов при введении заявляемой фармацевтической композиции животным свидетельствуют о ее способности стимулировать репаративные процессы.

Как указано при описании фармкомпозиции по прототипу, ее гепатотоксичность детерминирована токсическими примесями, образующимися в процессе окисления декстрана, наличием несвязанного изониазида. Проникновение конъюгата изониазида с окисленным декстраном в гепатоциты возможно только путем пиноцитоза. Метаболизм изониазида в гепатоцитах происходит при участии оксигеназ смешанных функций и сопровождается образованием токсичных метаболитов изониазида. Гепатоциты не обладают способностью к фагоцитозу, следовательно, не способны захватывать корпускулярные частицы, в том числе липосомы. Следовательно, размещение конъюгата в липосомах согласно заявленному решению, обеспечивает невозможность захвата заявленной фармацевтической композиции гепатоцитами. Весь объем композиции будет захвачен макрофагами (основными клетками-участницами туберкулезных гранулем), в вакуолярном аппарате которых персистирует возбудитель заболевания. Известно, что макрофаги не содержат оксигеназ смешанных функций, и при адресной доставке заявленной фармацевтической композиции в эти клетки не будут образовываться токсичные метаболиты изониазида как составной части композиции. Таким образом, снижение гепатотоксичности в заявленной композиции достигается не только использованием компонентов, очищенных от цитотоксичных примесей, но и применением липосомальной формы композиции с учетом специфики ее взаимодействия с различными типами клеток.

Таким образом, в отличие от композиции по прототипу заявленная фармацевтическая композиция обладает низкой гепатотоксичностью и, как видно из таблицы 2, высокой биосовместимостью.

Примеры конкретного выполнения

Пример 1. Фармацевтическая композиция №1

Состав

1. Очищенный от свободного изониазида и других цитотоксических примесей конъюгат изониазида с окисленным декстраном молекулярной массы 35 кДа - 0,4 мас.%

2. Липосомообразующий агент (фосфатидилхолин) - 0,1 мас.%

3. Фармацевтически приемлемый наполнитель - до 100 мас.%. Размер нанолипосом - 450-800 нм.

Способ получения

Стадия 1. Получение окисленной формы декстрана.

Коммерческий препарат «Реополиглюкин», представляющий собой 10%-ный раствор декстрана с молекулярной массой (м.М.) в среднем 35 кДа в 0,85%-ном растворе хлорида натрия, нагревают на кипящей водяной бане до температуры 100°С, прибавляют к нему 35%-ный раствор уксусной кислоты в количестве 2% от объема раствора «Реополиглюкина», смесь перемешивают и прибавляют 2%-ный раствор перманганата калия в количестве 1% от исходного объема «Реополиглюкина». Реакционную смесь нагревают до выпадения коричневато-черного осадка двуокиси марганца, надосадочную жидкость сливают, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, например, с помощью фильтровальной бумаги. К полученному фильтрату (надосадочной жидкости) прибавляют двойной объем 96° этанола, смесь нагревают до температуры 60-80°С и перемешивают. После выпадения в осадок окисленного декстрана надосадочную жидкость сливают, выпавший в осадок окисленный декстран промывают небольшим количеством 96° этанола (например, в количестве 25% от объема слитой надосадочной жидкости), высушивают, например, при температуре 50°С в термостате. Выход целевого продукта составляет 92% от расчетной величины.

Стадия 2. Получение конъюгата изониазида с окисленной формой декстрана.

2,5 г окисленного декстрана растворяют в 93,5 мл 0,01 М трис-HCl буфере с рН 7,4. Затем в раствор окисленного декстрана вносят 4,0 г изониазида, смесь суспендируют до полного растворения компонентов, затем нагревают до 100°С и выдерживают 30-60 минут, после чего добавляют 2-кратный по объему 96° этанол, предварительно нагретый до 60-80°С. В течение 10-20 минут формируется осадок конъюгата изониазида с окисленным декстраном. Затем надосадочную жидкость, содержащую несвязанный изониазид, декантируют, осадок промывают дважды 2-кратным по объему 96° этанолом и высушивают при 50-60°С. Выход целевого продукта составляет 98% от расчетной величины.

Стадия 3. Получение нанолипосомальной формы заявляемой фармацевтической композиции.

0,4 г сухого очищенного конъюгата изониазида с окисленным декстраном растворяют в 96,0 мл 0,01 М Трис-HCl буфере с рН 7,3-7,4, или 0,85%-ном растворе хлорида натрия, или воде для инъекций. В полученный раствор вносят липосомообразующий агент, например фосфатидилхолин (лецитин), из расчета 1 мг на 1 мл раствора. Затем смесь выдерживают 24-36 часов при 4-8°С, после чего суспендируют и многократно пропускают через фильтр с диаметром пор 0,8 мкм. В результате получают заявляемую фармацевтическую композицию в виде нанолипосом с размерами 450-800 нм. Выход целевого продукта составляет 95% от расчетной величины.

Пример 2. Фармацевтическая композиция №2

Состав

1. Очищенный от свободного изониазида и других цитотоксических примесей конъюгат изониазида с окисленным декстраном молекулярной массы 60 кДа - 2,0 мас.%

2. Липосомообразующий агент (фосфатидилхолин) - 0,5 мас.%

3. Фармацевтически приемлемый наполнитель - до 100 мас.%. Размер нанолипосом - 150-200 нм

Способ получения

Стадия 1. Получение окисленной формы декстрана.

Коммерческий препарат «Реополиглюкин», представляющий собой 10%-ный раствор декстрана с м.М.ср. 60 кДа в 0,85%-ном растворе хлорида натрия, нагревают на кипящей водяной бане до температуры 100°С, прибавляют к нему 35%-ный раствор уксусной кислоты в количестве 2% от объема раствора «Реополиглюкина», смесь перемешивают и прибавляют 2%-ный раствор перманганата калия в количестве 1% от исходного объема «Реополиглюкина». Реакционную смесь нагревают до выпадения коричневато-черного осадка двуокиси марганца, надосадочную жидкость сливают, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, например, с помощью фильтровальной бумаги. К полученному фильтрату (надосадочной жидкости) прибавляют двойной объем 96° этанола, смесь нагревают до температуры 60-80°С и перемешивают, после выпадения осадка окисленного декстрана надосадочную жидкость сливают, выпавший в осадок окисленный декстран промывают небольшим количеством 96° этанола (например, в количестве 25% от объема слитой надосадочной жидкости), высушивают, например, при температуре 45°С в термостате. Выход целевого продукта составляет 92% от расчетной величины.

Стадия 2. Получение конъюгата изониазида с окисленной формой декстрана.

2,5 г окисленного декстрана растворяют в 93,5 мл 0,01 М трис-HCl буфере с рН 7,4. Затем в раствор окисленного декстрана вносят 4,0 г изониазида, смесь суспендируют до полного растворения компонентов, затем нагревают до 100°С и выдерживают 30-60 минут, после чего добавляют 2-кратный по объему 96° этанол, предварительно нагретый до 60-80°С. В течение 10-20 минут формируется осадок коньюгата изониазида с окисленным декстраном. Затем надосадочную жидкость, содержащую несвязанный изониазид, декантируют, осадок промывают дважды 2-кратным по объему 96° этанолом и высушивают при 50-60°С. Выход целевого продукта составляет 98% от расчетной величины.

Стадия 3. Получение нанолипосомальной формы заявляемой фармацевтической композиции.

2,0 г сухого очищенного конъюгата изониазида с окисленным декстраном растворяют в 99,6 мл 0,01 N Трис-HCl буфере с рН 7,3-7,4, или 0,85%-ном растворе хлорида натрия, или воде для инъекций. В полученный раствор вносят липосомообразующий агент, например фосфатидилхолин, из расчета 5,0 мг на 1 мл раствора. Затем смесь выдерживают 24-36 часов при 4-8°С, после чего суспендируют и многократно пропускают через фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. В результате получают заявляемую фармацевтическую композицию в виде нанолипосом с размерами 150-200 нм. Выход целевого продукта составляет 90% от расчетной величины.

Пример 3. Фармацевтическая композиция №3

Состав

1. Очищенный от свободного изониазида и других цитотоксических примесей конъюгат изониазида с окисленным декстраном молекулярной массы 35 кДа - 4,0 мас.%

2. Липосомообразующий агент (фосфатидилхолин) - 1,0 мас.%

3. Фармацевтически приемлемый наполнитель - до 100 мас.%. Размер нанолипосом - 250-450 нм.

Способ получения

Стадия 1. Получение окисленной формы декстрана.

Коммерческий препарат «Реополиглюкин», представляющий собой 10%-ный раствор декстрана со средней молекулярной массой 35 кДа в 0,85%-ном растворе хлорида натрия, облучают на ускорителе электронов потоком ускоренных электронов (поглощенная доза 3,0 Мрад). К облученному раствору прибавляют двойной объем 96° этанола, смесь нагревают до температуры 60-80°С и перемешивают, после выпадения в осадок окисленного декстрана надосадочную жидкость сливают, выпавший в осадок окисленный декстран промывают небольшим количеством 96 этанола (например, в количестве 20% от объема слитой надосадочной жидкости), высушивают, например, при температуре 60°С в термостате. Выход целевого продукта составляет 93% от расчетной величины.

Стадия 2. Получение конъюгата изониазида с окисленной формой декстрана.

2,5 г окисленного декстрана растворяют в 93,5 мл 0,01 М трис-HCl буфере с рН 7,4. Затем в раствор окисленного декстрана вносят 4,0 г изониазида, смесь суспендируют до полного растворения компонентов, затем нагревают до 100°С и выдерживают 30-60 минут, после чего добавляют 2-кратный по объему 96° этанол, предварительно нагретый до 60-80°С. В течение 10-20 минут формируется осадок конъюгата изониазида с окисленным декстраном. Затем надосадочную жидкость, содержащую несвязанный изониазид, декантируют, осадок промывают дважды 2-кратным по объему 96° этанолом и высушивают при 50-60°С. Выход целевого продукта составляет 97% от расчетной величины.

Стадия 3. Получение нанолипосомальной формы заявляемой фармацевтической композиции.

4,0 г сухого очищенного коньюгата изониазида с окисленным декстраном растворяют в 97,5 мл 0,01 М Трис-HCl буфера с рН 7,3-7,4, или 0,85%-ном растворе хлорида натрия, или воде для инъекций. В полученный раствор вносят липосомообразующий агент, например фосфатидилхолин (лецитин), из расчета 10,0 мг на 1 мл раствора. Затем смесь выдерживают 24-36 часов при 4-8°С, после чего суспендируют и многократно пропускают через фильтр с диаметром пор 0,45 мкм. В результате получают заявляемую фармацевтическую композицию в виде нанолипосом с размерами 250-450 нм. Выход целевого продукта составляет 94% от расчетной величины.

Источники информации

1. de Duve С., de Barsy Т., Poole В. et al. Commentary. Lyposomotropic agents//Biochem Pharmacol. 1974. Vol.23. N.I 8. P.2495-2531.

2. Сорокоумова Г.М., Селищева А.А., Маликова Н.М. и др. Включение изониазида в липосомы разного липидного состава // Бюлл. экпер. биол. и мед. 2004. Т. 137. №1. С.24-26.

3. Голышевская В.И., Селищева А.А., Мартынова Л.П. и др. Оценка эффективности действия липосомальной формы изониазида в отношении различных видов микобактерий in vitro // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. №8. С.61-64.

4. Pandey R., Sharma S., Khuller G.K. Lung specific stealth liposomes as antitubercular drug carriers in guinea pigs // Indian J. Exp.Biol. 2004. Vol.42. N.6. P.562-566.

5. Gursoy A., Kut E., Ozkirimi S. Co-encapsulation of isoniazid and rifampicin in liposomes and characterization of liposomes by derivative spectroscopy // Int. J. Pharm. 2004. Vol.271. N.1-2. P.115-123.

6. Патент на изобретение РФ №2087146 Способ лечения генерализованного туберкулезного процесса в эксперименте. 1997 (дата публ. 20.08.97). МПК6 A61K 31/455, A61K 31/70.

7. Патент на изобретение РФ №2125451 Способ получения конъюгата изониазид-декстран. 1999 (дата публ. 1999.01.27). МПК6 A61K 31/715, A61K 31/455.

8. Патент на изобретение РФ №2168994 Средство для лечения туберкулеза с низкой гепатотоксичностью. 2001 (дата публ. 2001.06.20) МПК7 A61K 31/455, A61K 31/70.

9. Патент на изобретение РФ №2143900 Способ получения изониазида пролонгированного действия. 2000 (дата публ. 2000.01.10). МПК7 A61K 31/455, A61K 47/48.

Таблица 1
Биосовместимость заявленной фармацевтической композиции (ФК) и композиции по прототипу (оценка по влиянию на жизнеспособность перитонеальных клеток in vitro)
Экспериментальная группа Показатель жизнеспособности всех перитонеальных клеток (%)
ФК (r) с размером нанолипосом 150-200 нм, м.м. декстрана - 30-35 кД 64,1±5,5**
ФК(r) с размером нанолипосом 15 0-200 нм, м.м. декстрана - 60-65 кД 73,6±2,1*
ФК (r) с размером нанолипосом 200-450 нм, м.м. декстрана - 30-35 кД 90,7±4,3
ФК (r) с размером нанолипосом 200-450 нм, м.м. декстрана - 60-65 кД 50,1±11,3**
ФК (r) с размером нанолипосом 450-800 нм, м.м. декстрана - 30-35 кД 50,6±16,3**
ФК (r) с размером нанолипосом 450-800 нм, м.м. декстрана - 60-65 кД 74,0±8,2**
ФК (ch) с размером нанолипосом 150-200 нм, м.м. декстрана - 30-35 кД 79,8±1,6*
ФК (ch) с размером нанолипосом 150-200 нм, м.м. декстрана - 60-65 кД 81,5±5,5
ФК(сh) с размером нанолипосом 200-450 нм, м.м. декстрана - 30-35 кД 75,3±2,8*
ФК (ch) с размером нанолипосом 200-450 нм, м.м. декстрана - 60-65 кД 68,6±5,7**
ФК (ch) с размером нанолипосом 450-800 нм, м.м. декстрана - 30-35 кД 76,1±10,0
ФК (ch) с размером нанолипосом 450-800 нм, м.м. декстрана - 60-65 кД 79,7±9,0
Композиция по прототипу менее 20
Контроль (интактная культура перитонеальных клеток) 91,1±4,0
Примечание:
* - Р<0,05; ** - Р<0,01 (количество культур в каждой группе опыта - 5, в контроле - 7); ФК (r) - заявляемая фармацевтическая композиция, в которой конъюгат изониазида с окисленным декстраном получен на основе декстрана, окисленного радиационно-химическим методом (по способу-прототипу) с последующей очисткой конъюгата от свободного изониазида и примесей перекисных продуктов радиолиза спиртовым осаждением; ФК (ch) - заявляемая фармацевтическая композиция, в которой конъюгат изониазида с окисленным декстраном получен на основе декстрана, окисленного химическим методом (перманганатом калия) с последующей очисткой конъюгата от свободного изониазида спиртовым осаждением.

Таблица 2
Результаты сравнительной оценки гепатотоксичности на основе морфометрического анализа печени мышей (М±m) после внутрибрюшинного введения заявленной фармацевтической композиции и композиции по прототипу
Параметры Период с момента введения (сутки) Экспериментальная группа
Введение композиции по прототипу Введение заявленной фармацевтической композиции
Объемная плотность зон с дистрофически измененными гепатоцитами, % 10 61,97±1,18 28,52±1,2
Объемная плотность зон некрозов гепатоцитов,% 10 32,48±1,16 14,78±0,53
Численная плотность двуядерных гепатоцитов (Nai) 10 4,32±0,65 12,48±0,8

Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-10 из 26.
10.01.2013
№216.012.176e

Фармацевтическая композиция для лечения цитостатической миелосупрессии

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения цитостатической миелосупрессии. Заявленная композиция включает 0,4-4 мас.% окисленного декстрана с молекулярной массой 35-70 кДа в качестве стимулятора лейкопоэза, липосомообразующий агент - фосфатидилхолин в количестве 1,0-4,0...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002471490
Дата охранного документа: 10.01.2013
20.01.2013
№216.012.1b62

Фармацевтическая композиция для лечения клещевого энцефалита

Изобретение относится к области медицины. Композиция содержит мас.%: 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 - 5,0-10,0; окисленный декстран - 40,0-45,0; полиэтиленгликоль - 20,0-45,0; фосфатидилхолин - 10,0-30,0. Использование заявленной композиции позволяет повысить эффективность лечения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002472504
Дата охранного документа: 20.01.2013
27.01.2013
№216.012.1ea8

Фармацевтическая композиция для лечения ожогов

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения ожогов и содержит в качестве активного компонента окисленный декстран с м.М. 35-65 кДа, в качестве вспомогательных компонентов для симптоматической терапии ожогов она содержит анестезин, полиэтиленоксид с м.М. 1,5-6,0 кДа,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002473349
Дата охранного документа: 27.01.2013
10.12.2013
№216.012.878f

Биологически активная добавка для изготовления косметических средств

Изобретение относится к области косметологии и представляет собой биологически активную добавку для изготовления косметических средств, содержащую окисленный декстран с молекулярной массой 35-70 кДа и косметически приемлемый наполнитель, причем компоненты в добавке находятся в определенном...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002500385
Дата охранного документа: 10.12.2013
20.12.2013
№216.012.8c2e

Фармацевтическая композиция, содержащая алкалоиды, резистентная к рекреационным злоупотреблениям (варианты), и способ ее получения, способ приема фармацевтической субстанции, содержащей алкалоиды, теплокровным существом, добавка для предотвращения рекреационных злоупотреблений фармацевтической субстанцией, содержащей алкалоиды, и способ ее получения

Предложены варианты фармацевтических композиций, способных противостоять извлечению из них фармацевтической субстанций-алкалоидов для использования по немедицинскому назначению и рекреационным злоупотреблениям. Они включают, по крайней мере, одну фармацевтическую субстанцию (ФС) - алкалоид со...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002501569
Дата охранного документа: 20.12.2013
20.05.2014
№216.012.c7e5

Биологически активная добавка к пище, обладающая гепатопротекторными и иммуностимулирующими свойствами

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции, обладающей гепатопротекторными и иммуностимулирующими свойствами. Композиция, обладающая гепатопротекторными и иммуностимулирующими свойствами, содержит окисленный декстран с молекулярной массой 40-70 кДа,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002516932
Дата охранного документа: 20.05.2014
27.12.2014
№216.013.16be

Способ получения биотинилированного производного окисленного декстрана

Изобретение относится к медицине, экспериментальной и клинической фармакологии. Суть способа: окисленный декстран растворяют в трис-ацетатном буферном растворе с рН 5,0-5,5, добавляют к полученному раствору гидразид биотина в соотношении к окисленному декстрану, равном 1:(20-25), после чего...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002537246
Дата охранного документа: 27.12.2014
10.08.2015
№216.013.6b89

Композиция для лечения ожогов

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для лечения ожогов, содержащую окисленный декстран с молекулярной массой 35-65 кДа, антисептик, анестетик, наноалмазы с размером частиц 4-10 нм и фармацевтически приемлемый наполнитель, причем компоненты в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002559087
Дата охранного документа: 10.08.2015
10.09.2015
№216.013.773e

Штамм вируса болезни ньюкасла для изучения онколитических свойств и механизмов онколизиса для создания прототипного противоопухолевого препарата

Изобретение относится к области вирусологии и касается онколитического штамма вируса болезни Ньюкасла. Охарактеризованный штамм выделен из клоакального смыва клинически здорового сизого голубя. Выделенный штамм прошел 3 пассажа на развивающихся куриных эмбрионах и депонирован в Государственную...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002562115
Дата охранного документа: 10.09.2015
10.09.2015
№216.013.7a23

Штамм вируса гриппа a/teal/chany/444/09/ h8n8-субтипа для получения антигенсодержащего препарата, поликлональной сыворотки и применения в качестве контрольного референс-образца при оценке специфичности тест-систем на основе полимеразной цепной реакции

Изобретение относится к ветеринарной вирусологии и микробиологии. Описан штамм вируса гриппа H8N8-субтипа. Штамм предназначен для приготовления антигенсодержащего субстрата и сыворотки для серодиагностики гриппа H8-субтипа в реакции торможения гемагглютинации (РТГА) как компонентов панели...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002562856
Дата охранного документа: 10.09.2015
+ добавить свой РИД