Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА ЛЕТАЛЬНОГО ИСХОДА ИЛИ НЕФАТАЛЬНОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА У ПАЦИЕНТОВ В ТЕЧЕНИЕ ПОСЛЕДУЮЩИХ ШЕСТИ ЛЕТ ПОСЛЕ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА БЕЗ ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА ST

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и медицинской генетике, и предназначено для прогнозирования риска смерти и развития нефатального инфаркта миокарда у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (ОКСбпST) в течение шести последующих лет наблюдения.

В отношении больных ОКСбпST, современная тактика лечения которых четко не определена, риск-стратификация помогает корректировать стратегию лечения, как в краткосрочном, так и долговременных периодах наблюдения. В настоящее время разработаны и широко применяются в клинике оценочные шкалы риска неблагоприятных коронарных событий и смертности для больных ОКСбпST.

Наиболее известна шкала GRACE, основанная на исследовании Global Registry of Acute Coronary Events, с помощью которой оценивают вероятный риск 30-дневной госпитальной и 6-месячной летальности и развития ИМ [GRACE investigatiors. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six month after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational observational study (GRACE) / K. A. A. Fox, O.H. Dabbous, R.J. Goldberg et al. // Br. Med. J. - 2006. - Vol. 2. - P. 1091-1094]. Шкала учитывает такие факторы как возраст, класс острой сердечной недостаточности по Killip, повышенный уровень систолического АД, изменение сегмента ST, остановка сердца, увеличение концентрации креатинина сыворотки крови, положительные кардиальные биомаркеры, тахикардия.

Недостатком известной шкалы является возможность определения только краткосрочного (30-ти дневного) и 6-месячного риска летального исхода у больных OKCбпST. Кроме того, представленная шкала учитывает только клинические, быстро изменяющиеся со временем факторы риска.

Известна модифицированная шкала GRACE, в которой дополнительно с используемым критериями, оценивают наличие или отсутствие ПИКС и/или хронической сердечной недостаточности (ХСН) [Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Hospital discharge risk score accurately predicts long-term mortality post acute coronary syndrome / E.W. Tang, Cheuk-Kit Wong, P. Herbison et al. // Am. Heart J. - 2007. - Vol. 153, N 1. - P. 29-35]. Включение этих дополнительных критериев позволило увеличить прогностическую ценность шкалы и использовать ее для долгосрочного прогноза (от шести месяцев до четырех лет).

Однако способ так же учитывает только клинические факторы, что не всегда достаточно для достоверного прогнозирования риска неблагоприятных событий особенно в долгосрочном периоде.

Известен способ прогнозирования неблагоприятных пятилетних исходов у больных с OKCбпST, включающий анализ неблагоприятных факторов риска таких как, пожилой возраст пациента (старше 67 лет), наличие постинфарктного кардиосклероза и коронарного шунтирования в анамнезе, наличие ишемических изменений на ЭКГ, снижение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ <47%), высокий балл по шкале GRACE (>120) на момент госпитализации, низким значением уровня супероксиддисмутазы (<168,2нг/мл), определенным на 10-13-е сутки и стеноз брахиоцефальных артерий [Факторы, влияющие на развитие летальных исходов у пациентов в течение пяти лет после острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Берне С.А., Шмидт Е.А., Нагирняк О.А. и др. Неотложная кардиология. - 2017. - 2 (5-1) - С. 3-12.] Однако уровень COD1, показатель которой не может быть стабилен в течении длительного срока наблюдения, что значительно снижает прогностическую ценность способа.

Клинико-анамнестические факторы риска позволяют прогнозировать тяжесть течения заболевания, а так же частоту развития осложнений. Однако патогенез сердечно-сосудистых заболеваний, является клинически гетерогенным и этиологически многофакторным и определяется не только влиянием средовых факторов, но и взаимосвязью между множеством генетических вариантов биохимических механизмов и их взаимодействием с факторами окружающей среды. На генетическом уровне, функциональные аллельные варианты, способствуют индивидуальной склонности к развитию ССЗ, их манифестации и влияют прогноз.

Известен способ прогнозирования риска развития смерти и нефатального инфаркта миокарда у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, включающий оценку таких факторов риска, как наличие мультифокального атеросклероза с учетом стенозов периферических артерий любой степени выраженности и выявление сочетания генотипов по полиморфизмам rs 1041981 гена LTA (лимфотоксин альфа) и rs 1800872 гена IL10 (интерлейкин-10) [Зыкова, Д.С. Клинико-прогностическая значимость мультифокального атеросклероза, факторов неспецифического воспаления и полиморфизма генов воспалительного ответа у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST: автореф. Дис.… кандидата мед. наук: 14.01.05, 03.025.07 / Зыкова Дарья Сергеевна; Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний. - Кемерово, 2013. - 23 с.].

Недостатком способа является возможность оценки риска летального исхода у пациентов с OKCбпST только в годовом периоде наблюдения.

Наиболее близким к заявляемому, является способ прогнозирования летального исхода в долгосрочном периоде наблюдения после перенесенного инфаркта миокарда [Пат 2590869 Рос. Федерация, МПК А61В 10/00, Способ прогнозирования летального исхода в течение пяти лет после перенесенного инфаркта миокарда / Кужелева Е.А., Гарганеева А.А., Тукиш О.В., Округин С.А..; патентообладатель Федеральное гос. бюдж. Научное уч-е «Научно-иссл. инс-т кардиологии» (RU). - №2015130356/14; заявл. 22.07.15; опубл. 10.07.16, Бюлл. №19. - 9 с.]. Способ включает анализ, таких факторов риска, как возраст пациента, наличие в остром периоде инфаркта миокарда осложнений в виде отека легких и/или кардиогенного шока, назначение в острой фазе и после выписки из стационара гиполипидемической терапии статинами, а вероятность развития летального исхода определяют по формуле: p=1/1+exp(-z), при этом z=A+bx₁-cx₂+dx₃, а х₁-х₃ - значения переменных (x₁ - назначение препаратов группы статинов в остром периоде ИМ и при выписке из стационара, х₂ - отек легких или кардиогенный шок в остром периоде инфаркта, х₃ - возраст пациента на момент индексного ИМ), соответствующих рассматриваемым показателям, А - константа, коэффициенты b, с, d - весовые коэффициенты соответствующих показателей. При этом, летальный исход в течение пяти лет после перенесенного острого инфаркта миокарда прогнозируют при р≥0,6.

Недостатком способа является то, что основными факторами неблагоприятного прогноза являются клинические критерии и назначение гиполипидемической терапии, т.е. нестабильный фактор, зависящий от комплаентности пациента. Кроме того, способ позволяет определить только вероятность летального исхода и не позволяет определить вероятность развития нефатального инфаркта миокарда в течение последующих пять лет наблюдения.

Техническим результатом изобретения является повышение точности прогнозирования риска наступления летального исхода и нефатального инфаркта миокарда в долгосрочном периоде наблюдения у пациентов после перенесенного OKCбпST, за счет оценки полиморфных вариантов генов иммунного ответа и антиоксидантной системы, а также наличия мультифокального атеросклероза (МФА) и расчета риска с использованием формулы логистической регрессии.

Предлагаемый способ основан на результатах регистрового исследования, проведенного в НИИ КПССЗ, включающего пациентов с OKCбпST.

В основу прогностической шкалы в качестве неблагоприятного исхода, на прогнозирование которого нацелен предлагаемый способ, определена жесткая конечная точка - наступление смертельного исхода или нефатального инфаркта миокарда в течение шести лет наблюдения после перенесенного OKCбпST.

В качестве основных прогностических критериев неблагоприятного долгосрочного прогноза выбраны следующие факторы: наличие у пациента мультифокального атеросклероза (МФА), полиморфизма rs1041981 гена лимфотоксина-α (LTA) и полиморфизмов rs662 и rs 854560 гена пароксаназы - 1 (PON1).

Мультифокальный атеросклероз - это гемодинамически значимое атеросклеротическое поражение двух и более сосудистых артериальных бассейнов, определяющее тяжесть заболевания, затрудняющее выбор адекватной лечебной тактики и ставящее под сомнение оптимистичность прогноза. Данный фактор был ранее идентифицирован как предиктор неблагоприятного исхода у пациентов с ОКС с элевацией сегмента ST в работе Кашталапа В.В. [Клиническая и прогностическая значимость молекулярно-генетических маркеров формирования и прогрессирования мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Кашталап В.В. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний. Кемерово, 2015], однако период наблюдения за пациентами был ограничен одним годом. В то время как предлагаемый нами способ идентифицирует МФА как независимый фактор смерти/ИМ в отдаленном (6 лет) периоде наблюдения после OKCбпST.

Полиморфизм rs1041981 LTA идентифицирован во многих исследованиях как фактор риска развития первичного ИМ [Molecular genetics of myocardial infarction. Yamada Y, Ichihara S, Nishida T. Genomic Med. 2008 Jan; 2(1-2):7-22.], в генетических базах указано, что носительство генотипа А/А rs1041981 LTA в два раза повышает риск развития ИМ [электронный ресурс https://www.snpedia.com/index.php/Rs1041981].

Данный генотип изучался на выборке пациентов с OKCбпST в работе Зыковой Д.С. [Клинико-прогностическая значимость мультифокального атеросклероза, факторов неспецифического воспаления и полиморфизма генов воспалительного ответа у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Зыкова Д.С. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний. Кемерово, 2013], где было показано, что наибольшее количество неблагоприятных исходов наблюдалось у пациентов с генотипом А/А rs1041981 LTA в течение года после OKCбпST. Однако в результате проведенного исследования нами доказано, что носительство данного генотипа влияет не только на неблагоприятное течение заболевания в течение первого года после OKCбпST, но и в течение последующих шести лет.

Гены Пароксаназы - 1 (rs662 PON1 и rs 854560 PON1) - в отношении данных полиморфных генотипов существуют противоречивые данные, однако достаточно сведений об их участии в отношении развития сердечнососудистых заболеваний [электронный ресурс. https://www.snpedia.com/index.php/Rs854560]. На выборке пациентов с ОКС без подъема сегмента данные гены изучались в работе Хомяковой Т.А. [Прогностическая роль молекулярно-генетических факторов липидного метаболизма у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Хомякова Т.А. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний. Кемерово, 2016], однако не было получено данных о влиянии данных генов на развитие неблагоприятных исходов, как в течение года наблюдения, так и в долгосрочном периоде наблюдения.

Проведенное, в нашем исследовании генотипирование пациентов с OKCбпST позволило определить прогностических вклад определенных аллельных вариантов изучаемых полиморфизмов. На основании регрессионного логистического анализа, рассчитаны весовые коэффициенты идентифицированных факторов риска, оказывающих неблагоприятное влияние на развитие неблагоприятного исхода (смерть/нефатальный инфаркт миокарда) в отдаленном периоде (таблица 1).

Вероятность неблагоприятного исхода (смерть и/или риск развития нефатального инфаркта миокарда) в течение последующих шести лет после перенесенного OKCбпST определяли по форму:

где е - число Эйлера, a z - значение дискриминантной функции, определяемое по формуле:

z=-2,31+1,44⋅a+2,72⋅b+2,08⋅c+1,65-d,

где - 2,31 константа, а 1,44, 2,72, 2,08 и 1,65 - весовые коэффициенты соответствующих показателей,

где а - имеет значение равное 1 при наличии у пациента мультифокального атеросклероза и 0 при его отсутствии;

b - принимает значение равное 1 при наличии у пациента генотипа А/А rs1041981 гена LTA и равно 0 при его отсутствии;

с - имеет значение равное 1, при наличии у пациента генотипа С/С rs 662 PON1 и равно 0 при отсутствии соответствующего генотипа полиморфизма гена PON1;

d - наличие генотипа Т/Т rs 854560 PON1, принимающее значение равное 0 при отсутствии у пациента соответствующего генотипа и 1 при его наличии.

В случае если Р>0,295, то прогнозируют высокую вероятность наступления неблагоприятного исхода (смерть и/или нефатальный инфаркт миокарда) в долгосрочном периоде наблюдения (6 лет), а если значение Р менее или равно представленному порогу отсечения - то развитие неблагоприятного исхода в течение шести лет маловероятно.

Процент правильной классификации модели развития смерти/ИМ составил 78,6%, площадь под ROC-кривой (AUC) - 0,764; p<0,0001. Чувствительность 54,4%, специфичность - 88,1% при оптимальном пороге отсечения Р>0,295.

Способ прогнозирования риска смерти/нефатального инфаркта миокарда у больных OKCбпST осуществляют следующим образом: с целью диагностики мультифокального атеросклероза в течение госпитального периода пациенту проводят коронарографию, а также цветное дуплексное сканирование экстракраниальных артерий и артерий нижних конечностей. Кроме того, забирают периферическую кровь, выделяют ДНК и проводят генотипирование по полиморфизмам rs1041981 LTA, rs662 PON1 и rs854560 PON1.

Расчет риска летального исхода и развития нефатального инфаркта миокарда выполняют по формуле логистической регрессии, подставляя значения а, b, с и d равные 0 или 1 в зависимости от наличия или отсутствия признака. При получении значения Р более 0,295 риск развития неблагоприятного исхода считается высоким, при Р менее либо равным 0,295 - вероятность наступления смертельного исхода либо инфаркта миокарда не высока.

Полученное прогностическое значение вероятного неблагоприятного исхода OKCбпST позволит повлиять на изменение образа жизни пациента (правильное питание, отказ от вредных привычек, динамические физические нагрузки), дает возможность скорректировать медикаментозную терапию и повысить приверженность пациента к лечению, сформировать диспансерную группу высокого риска для более тщательного медицинского наблюдения. Все перечисленные мероприятия способны улучшить прогноз пациентов и сократить число тяжелых неблагоприятных исходов в течение шести лет после OKCбпST.

Преимущество предлагаемого нами способа состоит в том, что доказано неблагоприятное влияние как отдельных полиморфных вариантов, так и в составе предлагаемой рисковой шкалы. Неоспоримое достоинство метода, основанное на использовании рисковых генотипов, определение которых осуществляется один раз в жизни, а наличие МФА указывает на тяжесть атеросклеротического процесса, регрессия которого невозможна, что указывает на стабильно неблагоприятное влияние составляющих факторов в предлагаемой рисковой шкале.

Ниже приведены примеры осуществления предложенного способа.

Пример 1. Пациент Г., мужчина 70 лет, поступил в приемное отделение с диагнозом OKCбпST. Время от начала болевого синдрома до поступления в стационар составило 4,5 часов. Рост - 186 см, вес - 100 кг. Частота пульса при поступлении - 100 в мин, артериальное давление - 90/60 мм рт. ст.

В анамнезе: длительность артериальной гипертензии более 15 лет, курения 30 лет, гиперхолестеринемия установлена. Инсульт, инфаркт миокарда и СД 2 типа отрицает, клиника стенокардии в течение 3 месяцев III ФК. Killip-класс - I

По ЭКГ: синусовый ритм с ЧСС 102 в мин. Депрессия ST до 3 мм по передней стенке ЛЖ (I, AVL, V1-V3).

По ЭХО-КГ: гипокинезии стенок ЛЖ нет, ФВЛЖ - 51%

По ЦДС брахиоцефальных артерий - стеноз левой ВСА 45%, и артерий нижних конечностей - стенозы 65-70% большеберцовых артерий с двух сторон.

По результатам коронарографии: стенозы более 50% в трех коронарных артериях.

Таким образом, у пациента подтверждено наличие мультифокального атеросклероза.

Лабораторные показатели на десятые сутки:

Тропонин Т - негатив

МВ-КФК - 29,7 Е/л

Креатинин - 98 ммоль/л

Проведено генотипирование по трем генам: и выявлено наличие у пациента - rs1041981 LTA - генотип А/А (b=1); rs662 PON1 генотип С/С (с=1) и генотип А/Т полиморфизма rs 854560 гена PON1 (d=0).

Рекомендовано коронарное шунтирование в плановом порядке, выполнено в течение 1го года после госпитализации

Риск по шкале GRACE - 139 баллов (высокий риск развития повторного инфаркта миокарда/смерти за 6-ти месячный период)

Риск по шкале HEART - 7 (высокий риск неблагоприятного исхода, рекомендована ранняя инвазивная стратегия реваскуляризации миокарда)

Риск по шкале FRISC - 3 балла (средний риск неблагоприятного исхода, рекомендована ранняя инвазивная стратегия реваскуляризации миокарда)

Риск по шкале PURSUIT - 15 (высокий риск 30-ти дневной смерти/инфаркта миокарда)

Риск по шкале GRACE 2.0 (модифицированная) - 1 год - 11% (только риск смерти) 18% (смерть/ИМ) 3 года - 67% риск смерти (высокий)

Риск по предлагаемой шкале прогнозирования смертельного исхода/инфаркта миокарда в течение шести лет:

тогда:

Учитывая порог отсечения по предложенному способу (Р>0,295), полученное значение (Р=0,980) соответствует высокому риску смерти/нефатального инфаркта миокарда в течение шести лет после OKCбпST.

Неблагоприятный исход - смерть вследствие инфаркта миокарда на третьем году после перенесенного OKCбпST. До этого момента не отмечалось сердечно-сосудистых событий, несмотря на высокий прогнозируемый риск смерти и инфаркта миокарда в течение 30-ти дней, 6 месяцев и первого года наблюдения по шкалам GRACE, HEART, FRISC и PURSUIT, так как пациенту выполнена полная реваскуляризация миокарда с помощью коронарного шунтирования, а перечисленные шкалы не могут прогнозировать отдаленные исходы.

Пример 2. Пациент Е., мужчина 52 года, поступил в приемное отделение с диагнозом OKCбпST, выписан - инфаркт миокарда без подъема сегмента ST. Время от начала болевого синдрома до поступления в стационар составило 12 часов. Рост - 172 см, вес - 70 кг. Частота пульса при поступлении - 88 в мин., артериальное давление - 150/70 мм рт. ст., Killip-класс - II

В анамнезе: длительность артериальной гипертензии более 10 лет, не курит, гиперхолестеринемия компенсирована. Инсульт и СД 2 типа отрицает, клиника стенокардии в течение 6 месяцев II ФК. ПИКС с 2011, 4KB со стентированием (2011).

По ЭКГ: синусовый ритм с ЧСС 86 в мин. Депрессия ST до 2,5 мм по передне-боковой стенке ЛЖ (I, II, AVL, V1-V4).

По ЭХО-КГ: ФВЛЖ-38%

По результатам коронарографии: Стенозы более 50% в двух коронарных артериях, одна - пограничный стеноз.

Стенозы БЦА 50% справа. Наличие мультифокального атеросклероза

Лабораторные показатели на десятые сутки:

Тропонин Т - негатив

МВ-КФК - 28,0 Е/л

Креатинин - 117 ммоль/л

Рекомендовано консервативное лечение.

Проведено генотипирование по трем генам: rs662 PON1 генотип С/С (с=1), rs1041981 LTA - генотип А/А (b=1), rs 854560 PON1 генотип Т/Т (d=1).

Риск по шкале GRACE - 123 баллов (высокий риск развития повторного инфаркта миокарда/смерти за 6-ти месячный период)

Риск по шкале HEART - 5 (промежуточный риск неблагоприятного исхода)

Риск по шкале FRISC - 3 балла (промежуточный риск неблагоприятного исхода)

Риск по шкале PURSUIT - 12 (низкий риск 30-ти дневной смерти/инфаркта миокарда)

Риск по шкале GRACE 2.0 (модифицированная) - 1 год - 6,1% (только риск смерти) 14% (смерть/ИМ), 3 года - 8,5% риск смерти (низкий)

Риск по предлагаемой шкале прогнозирования смертельного исхода/инфаркта миокарда в течение шести лет:

тогда

что соответствует высокому риску смерти/ИМ в течение шести лет после OKCбпST.

Неблагоприятный исход - смерть вследствие инфаркта миокарда на втором году после перенесенного OKCбпST. До этого момента не отмечалось сердечно-сосудистых событий.

Как видно из примеров, пациенты могут иметь высокий либо низкий риск неблагоприятного исхода в течение первого года наблюдения, однако смертельный исход вследствие инфаркта миокарда может произойти через год после OKCбпST. Особое место в оценке отдаленного неблагоприятного исхода занимают неизменимые факторы риска, такие как МФА и генетические предикторы. Расчет риска неблагоприятного исхода в отдаленном (более чем 12 месяцев) периоде значимо повышает качество прогноза развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и может повлиять на дальнейшую тактику лечения пациентов.