СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ РЕЦЕДИВНЫХ СОСТОЯНИЙ ПИЛОИДНЫХ АСТРОЦИТОВ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПОСЛЕ ПРОВЕДЕННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ И ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ВЫЯВЛЕНИИ РЕЦЕДИВОВ ИЛИ ИНЫХ СОСТОЯНИЙ

Изобретение относится к медицине, а именно к радиохирургии в онкологии. Может найти применение при диагностике рецедивных состояний пилоидных астроцитом головного мозга после проведенной лучевой терапии и для лечении при выявлении рецедивов или иных состояний.

Пилоидная астроцитома (ПА) - глиальная опухоль низкой степени злокачественности (WHO grade I) - самая частая доброкачественная опухоль головного мозга у детей (Louis et al. 2016). У взрослых пациентов встречается существенно реже (Walker 2004). Основной вид лечения пациентов с ПА-хирургическое удаление опухоли (Burkhard et al. 2003).

Однако у пациентов с т.н. глубинно-расположенными опухолями (зрительных путей, подкорковых узлов, ствола головного мозга) радикальная операция редко выполнима. После неполного удаления опухоли, а также при возникновении рецидива/продолженного роста опухоли, у пациентов старше 5 лет, стандартом лечения является применение современных методов лучевого лечения - стеретаксического облучения - стереотаксической радиохирургии (СРХ) и стереотаксической радиотерапии (СРТ) (Simonova et al. 2005; Terashima et al. 2013; Trunin et al. 2012).

По данным многих авторов, стереотаксическая радиохирургия (СРХ) и стереотаксическая радиотерапия (СРТ) способствуют длительной ремиссии или замедлению опухолевой прогрессии у пациентов с неоперабельными опухолями после неполного удаления и при возникновении рецидива опухоли. Поэтому представляется актуальным определить место и роль СРХ и СРТ в комплексном лечении больных с глубинно расположенными ПА. Применение современных методов лучевого лечения способствует длительной ремиссии заболевания у большинства пациентов: по данным многих зарубежных авторов, показатель 5-летней безрецидивной выживаемости (5 БРВ) у облученных больных составляет 60-90% против 20-40% у необлученных больных с остаточными опухолями (Hadjipanayis et al. 2002; Simonova et al. 2005; et al. 2013).

При этом, применение стереотаксической техники позволяет существенно снизить лучевую нагрузку на окружающие здоровые ткани, что приводит к снижению риска развития лучевых реакций и лучевых осложнений. Это особенно важно у пациентов детского возраста.

Известна работа, описанная в «Опухоли ГОЛОВЫ и ШЕИ», Научно-практический рецензируемый журнал, 3/2012, «Стереотаксическая радиотерапия и радиохирургия в лечении пациентов с пилоидными астроцитомами головного мозга глубинной локализации», Ю.Ю. Трунин, А.В. Голанов, А.Н. Коновалов, Л.В. Шишкина, Г.Е. Горлачев, С.К. Горелышев, И.Н. Пронин, Е.А. Хухлаева, Н.К. Серова, А.Г. Коршунов, А.Х. Бекяшев, М.В. Рыжова, М.В. Галкин, Ш.У. Кадыров, B.C. Сорокин, Н.А. Мазеркина, С.А. Маряшев, Е.Р. Ветлова, Н.А. Антипина, В.В. Костюченко, А.С. Панкова [https://cyberleninka.ru/article/n/stereotaksicheskaya-radioterapiya-i-radiohirurgiya-v-lechenii-patsientov-s-piloidnymi-astrotsitomami-golovnogo-mozga-glubinnoy].

В работе отмечено, что СРТ и СРХ являются эффективными методами при лечении первичных пациентов с ПА и пациентов с рецидивами ПА, вне зависимости от локализации опухоли, и должны проводиться в ранние сроки после нерадикального удаления опухоли. Контроль роста опухоли на настоящий момент времени (медиана наблюдения 22,7 мес) составляет 98%.

Увеличение объема опухоли за счет кистозного компонента в ранние сроки после СРТ и СРХ не является «истинным» рецидивом опухоли и при отсутствии нарастания неврологической симптоматики не требует специального лечения.

Факторами риска появления кистозных изменений в опухоли являются локализация ПА в области мозжечка и подкорковых структурах, высокие дозы СРТ и СРХ и наличие кист в опухоли на момент проведения стереотаксического облучения.

Пациентам с кистозными опухолями и с опухолями, расположенными в области ликворопроводящих путей, рекомендуется на этапе первой операции до выполнения ЛТ провести установку системы Оммайя в полость кисты и (или) шунтирующую операцию. В данной работе отмечается, что это позволит у многих пациентов исключить повторное оперативное вмешательство после ЛТ при увеличении объема опухоли за счет кистозного компонента.

Технической проблемой известных методик является то, что примерно у 23% пациентов из доступных катамнестическому наблюдению после облучения отмечено увеличение объема опухоли за счет кистозного компонента и усиление степени накопления к/в в сроки 3-12 месяцев после лучевого лечения. Данные изменения на МРТ (увеличение объема опухоли более чем на 20-25%) в нейрохирургическом и нейрорентгенологическом сообществе, сегодня расцениваются, как прогрессия (рецидив, продолженный рост) опухоли и как следствие: рекомендация на повторную операцию.

Исследование авторов настоящего изобретения с 2005-2016 годы показало, что в ряде случаев следует говорить не о рецидиве, а о временном увеличении опухоли после лучевого лечения - псевдопрогрессии.

Наиболее близким аналогом является работа, описанная в «Опухоли ГОЛОВЫ и ШЕИ» научно-практический рецензируемый журнал, 1/2016, «УВЕЛИЧЕНИЕ ОБЪЕМА ПИЛОИДНОЙ АСТРОЦИТОМЫ СРЕДНЕГО МОЗГА: РЕЦИДИВ ИЛИ ПСЕВДОПРОГРЕССИЯ? КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ», Трунин Ю.Ю., Голанов А.В., Костюченко В.В., Галкин М.В., Хухлаева Е.А., Коновалов А.Н. [https://cyberleninka.ru/article/n/uvelichenie-obema-piloidnoy-astrotsitomy-srednego-mozga-retsidiv-ili-psevdoprogressiya-klinicheskoe-nablyudenie].

В работе описано, что пациентов с выявленными пилоидными астроцитомами интракраниальной локализации, после курса лучевой терапии, пациентов наблюдают в условиях специализированного учреждения с проведением контрольного МРТ головы с к/у каждые 3-6 месяцев в течение первого года после облучения, и далее каждые 6-12 месяцев или при ухудшении состояния больного - нарастании неврологической симптоматики, с возможным выявлением псевдопрогрессии опухоли при выраженном увеличении объема опухоли.

В данной работе авторы представили клиническое наблюдение пациентки с ПА среднего мозга, у которой в первые 7 мес после облучения произошло выраженное увеличение объема опухоли по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) с последующим полным ее регрессом без какого-либо противоопухолевого лечения. Наблюдение за больной, регулярная оценка клинического состояния и изменений на МРТ в сопоставлении с похожими клиническими наблюдениями и данными литературы позволяют предположить, что увеличение объема ПА в ранние сроки после лучевого лечения, как правило, является псевдопрогрессией, а не истинной прогрессией опухоли. Было указано, что понимание данного феномена позволит улучшить оценку результатов лучевого лечения пациентов с ПА и исключить ненужное противоопухолевое лечение у данной категории больных.

Технической проблемой прототипа является то, что не были даны четкие рекомендации по диагностике псевдопрогрессии и методике дальнейшего лечения больных в зависимости от выраженного состояния пациента.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является диагностика данных случаев и методика лечения после лучевого лечения.

Техническим результатом изобретения является:

- выявление феномена «псевдопрогрессии» у пациентов с пилоидными астроцитомами, прошедших курс лучевой терапии, что позволит перевести большую часть пациентов (более 90%) с признаками увеличения объема опухоли в ранние сроки после облучения из разряда пациентов «с рецидивом опухоли» в разряд пациентов с «псевдопрогрессией» и исключить их из дальнейшего, не нужного им, противоопухолевого лечения (повторные операции, химиотерапия, повторная лучевая терапия);

- исключение большего количества пациентов из разряда «рецидивов» после лучевого лечения позволяет повысить эффективность современных методов стереотаксического облучения в лечении больных с данной патологией;

- у пациентов с клиническим ухудшением, на фоне псевдопрогрессии, достаточной мерой лечения является минимальная инвазивная хирургия (т.е. не требуется радикальная операция), для снятия симптомов масс-эффекта (сдавления структур мозга).

Указанный технический результат достигается за счет того, что заявлен способ диагностики рецедивных состояний у пациентов с выявленными пилоидными астроцитомами интракраниальной локализации, после курса лучевой терапии, в котором пациентов наблюдают в условиях специализированного учреждения с проведением контрольного МРТ головы с к/у каждые 3-6 месяцев в течение первого года после облучения, и далее каждые 6-12 месяцев или при ухудшении состояния больного - нарастании неврологической симптоматики, с возможным выявлением псевдопрогрессии опухоли при выраженном увеличении объема опухоли, отличающийся тем, что

- в течение первых 12 месяцев после курса лучевой терапии/радиохирургии, по данным МРТ головы с к/у в случае наблюдаемого увеличения объема опухоли, но при отсутствии клинического ухудшения, диагностируют состояние псевдопрогрессии;

- в течение первых 12 месяцев после курса лучевой терапии/радиохирургии, по данным МРТ головы с к/у в случае наблюдаемого увеличения объема опухоли, причем как кистозного, так и солидного компонента, и выявления расширения зоны накопления к/в на Т1-взвешенных изображениях, а также расширения зоны измененного сигнала на Т2 взвешенных изображениях, диагностируют состояние как между прогрессией опухоли и псевдопрогрессией, после чего проводят дополнительные диагностические методы исследований и наблюдение, с целью выявления точного диагноза со временем по вышеописанной процедуре, и, если стечением времени фиксируют клиническое ухудшение и увеличения объема опухоли, то диагностируют рецидив пилоидной астроцитомы головного мозга, а в случае наблюдаемого увеличения объема опухоли, но при отсутствии клинического ухудшения, диагностируют состояние псевдопрогрессии;

- в течение первых 12 месяцев после курса лучевой терапии/радиохирургии, по данным МРТ головы с к/у в случае наблюдаемого увеличения объема опухоли при выявлении признаков рецидива опухоли по результатам исследования гистологического материала или признаков дальнейшего увеличения опухоли по данным динамического наблюдения на МРТ, диагностируют рецидив опухоли.

Предпочтительно:

- при диагностировании состояния псевдопрогрессии специфическое противоопухолевое лечение не назначают, проводят дальнейшее динамическое наблюдение за пациентом, с проведением контрольного обследования МРТ головы с к/у, обследование нейрохирурга/радиолога в специализированном учреждении/отделении;

- при диагностировании увеличения объема опухоли на МРТ, сопровождающимся незначительным ухудшением состояния - нарастанием очаговой и/или общемозговой неврологической симптоматики, состояние по шкале Карновского - 80 баллов и выше, первым этапом проводят противоотечную терапию с использованием дексаметазона 0,15 мг/кг массы тела в сутки, разделяя на 2-3 приема в течение 10-15 дней, а после стабилизации состояния больного, проводят дальнейшее динамическое наблюдение;

- при отсутствии эффекта от проводимой противоотечной терапии и дальнейшем ухудшении состояния больного - состояние по шкале Карновского менее 80 баллов, а также при наличии признаков повышенного внутричерепного давления/окклюзионной гидроцефалии на любом этапе диагностики, проводят операции: от минимально инвазивной операции до повторного удаления опухоли для устранения масс-эффекта.

При диагностировании рецидива опухоли направляют пациента на консультацию нейроонколога, радиолога и нейрохирурга для решения вопроса о проведении дальнейшего противоопухолевого лечения пациента.

С целью исключения рецидива опухоли, после ее повторного удаления, проводят анализ гистологического материала и его сопоставление с гистологическим материалом от первой операции, если она проводилась.

Краткое описание чертежей

На Фиг. 1 показан пример псевдопрогрессии пилоидной астроцитомы среднего мозга после лучевого лечения у больной А. 16 лет.

На Фиг. 2 показан пример гистологического исследования опухоли у пациента с подозрением на рецидив.

Осуществление изобретения

В нашем проспективном исследовании, которое длилось с 2005-2016 гг., приняли участие 303 пациента с ПА (одна из самых крупных серий в мировой литературе), прошедших стереотаксическое облучение в условиях отделения радиологии ННПЦ НИИ Нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко с диагнозом «пилоидная астроцитома». Оценка результатов лечения пациентов проводилось на основании сопоставления клинической картины заболевания с результатами рентгенологических исследований (магнитно-резонансная томография (МРТ) головы с контрастным усилением).

У 57 пациентов (23% пациентов из доступных катамнестическому наблюдению) после облучения отмечено увеличение объема опухоли за счет кистозного компонента и усиление степени накопления к/в в сроки 3-12 месяцев после лучевого лечения. Данные изменения на МРТ (увеличение объема опухоли более чем на 20-25%) в нейрохирургическом и нейрорентгенологическом сообществе, расцениваются, как прогрессия (рецидив, продолженный рост) опухоли.

Учитывая отсутствие клинического ухудшения, у большинства пациентов (34 пациента или 60%) мы продолжили динамическое наблюдение с контрольным МРТ исследованием с контрастным усилением каждые 2-3 месяца. Наблюдение за данной группой больных позволило подтвердить отсутствие дальнейшей прогрессии опухоли у большинства больных (31 больной или 91%) данной группы: наоборот, отмечен постепенный самостоятельный регресс опухоли, без какого-либо противоопухолевого лечения. Т.е. речь шла о временном увеличении опухоли после лучевого лечения - псевдопрогрессии. Явление псевдопрогрессии - как временное увеличение объема опухоли и зоны накопления контрастного вещества, - описано у пациентов с такими опухолями, как невриномы, метастазы и злокачественные глиомы. У пациентов с пилоидными астроцитомами, описания подобного явления в литературе нет, кроме того, что отражено в прототипе [https://cyberleninka.ru/article/n/uvelichenie-obema-piloidnoy-astrotsitomy-srednego-mozga-retsidiv-ili-psevdoprogressiya-klinicheskoe-nablyudenie]. Только у 3 пациентов (9%) был отмечен дальнейший рост опухоли, потребовавший проведения повторной операции, подтвердившей (при анализе гистологии) рецидив опухоли.

У 22 пациентов (40%), на фоне увеличения объема пролеченной опухоли, проведено повторное хирургическое удаление опухоли - пункция или опорожнение имеющихся кист (10 пациентов) или удаление кистозной опухоли (12 пациентов). Проведенный повторный морфологический и иммуногистохимический анализ гистологического материала и его сравнение с гистологией от первой операции, показали нарастание реактивно-дегенеративных изменений в опухоли: появление очагов некрозов, большого количества кист, выраженного гиалиноза стенок сосудов, нарастание ядерного и клеточного полиморфизма, снижение пролиферативного индекса Ki67. В целом, можно было отметить отсутствие нарастания малигнизации и усиление регрессивного дегенеративного компонента у всех пациентов. (Фиг. 2). Признаков рецидива (прогрессии) опухоли по данным гистологического (в т.ч. иммуногистохимического) исследования ни у одного повторно оперированного больного не выявлено.

Таким образом, в результате проспективного исследования большой группы больных с пилоидными астроцитомами, на основании данных длительного динамического наблюдения у не оперированных больных и на основании гистологического/ иммуногистохимического исследования биоптата у оперированных пациентов, выявлен феномен временного увеличения объема пилоидных астроцитом после облучения (феномен псевдопрогрессии), который не является рецидивом (как считалось ранее) и не требует специального противоопухолевого лечения, при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента.

Исследования показали, что пациенты с пилоидными астроцитомами интракраниальной локализации, после курса лучевой терапии, нуждаются в динамическом наблюдении в условиях специализированного учреждения с проведением контрольного МРТ головы с к/у каждые 3-6 месяцев в течение первого года после облучения, далее каждые 6-12 месяцев или при ухудшении состояния больного (нарастании неврологической симптоматики).

В течение первых 12 месяцев после курса лучевой терапии/радиохирургии, по данным МРТ головы с к/у, возможно увеличение объема опухоли (как кистозного, так и солидного компонента) и расширение зоны накопления к/в на Т1-взвешенных изображениях, а также расширение зоны измененного сигнала на Т2 взвешенных изображениях, что необходимо дифференцировать между прогрессией опухоли и псевдопрогрессией. Дополнительные диагностические методы исследований, такие как ПЭТ головы с метионином, КТ-перфузионное исследование и пр., для проведения дифференциального диагноза, как правило, не используются, т.к. часто дают ложно-положительные результаты.

При увеличении объема опухоли на МРТ в первые 12 месяцев после курса лучевой терапии/радиохирургии и при отсутствии клинического ухудшения - специфического противоопухолевого лечения не требуется. Может быть рекомендовано дальнейшее динамическое наблюдение за пациентом, с проведением контрольного обследования (МРТ головы с к/у, обследование нейрохирурга/радиолога в специализированном учреждении/отделении), каждые 2-3 месяца или при ухудшении состояния больного. При увеличении объема опухоли на МРТ, сопровождающееся незначительным ухудшением состояния (нарастанием очаговой и/или общемозговой неврологической симптоматики, состояние по шкале Карновского - 80 баллов и выше), первым этапом возможно проведение противоотечной терапии (дексаметазон 0,15 мг/кг массы тела в сутки, разделить на 2-3 приема) в течение 10-15 дней. При стабилизации состояния больного, проводиться дальнейшее динамическое наблюдение.

При отсутствии эффекта от проводимой противоотечной терапии и дальнейшем ухудшении состояния больного (состояние по шкале Карновского менее 80 баллов), а также при наличии признаков повышенного внутричерепного давления/окклюзионной гидроцефалии (на любом этапе диагностики), рекомендуется рассмотреть возможность проведения операции: от минимально инвазивной операции (шунтирующая/пункция кисты и пр.) до повторного удаления опухоли для устранения масс-эффекта. Для исключения рецидива опухоли, после ее повторного удаления, необходимо провести анализ гистологического материала и его сопоставление с гистологическим материалом от первой операции (если проводилась).

При выявлении признаков рецидива опухоли (по результатам исследования гистологического материала) или признаков дальнейшего увеличения опухоли по данным динамического наблюдения на МРТ, необходима консультация нейроонколога, радиолога и нейрохирурга для решения вопроса о проведении дальнейшего противоопухолевого лечения пациента.

Выявление данного феномена у пациентов с пилоидными астроцитомами, прошедших курс лучевой терапии, позволит перевести большую часть пациентов (более 90%) с признаками увеличения объема опухоли в ранние сроки после облучения из разряда пациентов «с рецидивом опухоли» в разряд пациентов с «псевдопрогрессией» и исключить их из дальнейшего, не нужного им, противоопухолевого лечения (повторные операции, химиотерапия, повторная лучевая терапия).

Исключение большого количества пациентов из разряда «рецидивов» после лучевого лечения, показывает на высокую эффективность современных методов стереотаксического облучения в лечении больных с данной патологией.

У пациентов с клиническим ухудшением, на фоне псевдопрогрессии, достаточно минимально-инвазивной хирургии (не требуется радикальная операция), для снятия симптомов масс-эффекта (сдавления структур мозга), т.к. в последующем, у большинства пациентов (более 90%), происходит самостоятельный регресс имеющейся остаточной опухоли.

Пример 1

Больная А. 16 лет.

На Фиг. 1 представлено постепенное увеличение пилоидной астроцитомы среднего мозга в сроки 2-4-7 месяцев после курса лучевой терапии.

Можно отметить увеличения объема опухоли, расширение зоны накопления контрастного вещества и увеличение размеров кисты.

Данная ситуация расценена нейрохирургами и нейрорентгенологами, как прогрессия заболевания, но учитывая стабильное состояние больной, дальнейшее противоопухолевое лечение не проводилось. При этом на снимках через 24-30-54 месяца после лечения - постепенный регресс опухоли вплоть до полного ее исчезновения.

Т.о., прогрессия опухоли не подтверждена и диагностировано состояние псевдопрогрессии опухоли среднего мозга после лучевого лечения.

Пример 2

На Фиг. 2 показан пример гистологического исследования опухоли у пациента с подозрением на рецидив (а - до лучевой терапии, б - после лучевой терапии). Окраска гематоксилином и эозином (Н&Е), увеличение X 100 - нижние фото и X 200 - верхние фото.

После лучевой терапии появление очагов некроза показано (стрелкой на верхнем снимке) и кист с гиалинизированными стенками (стрелка на нижнем снимке). После лучевой терапии было отмечено нарастание реактивно-дегенеративных изменений в опухоли в виде появления очагов некрозов, большого количества кист, гиалиноза стенок сосудов, нарастание ядерного и клеточного полиморфизма и снижение индекса пролиферативной активности Ki 67. Очевидно отсутствие нарастания малигнизации и усиление дегенеративного компонента. Гистологических признаков рецидива опухоли нет.