01.03.2019
219.016.cc1b

ИНГИБИТОРЫ Р38 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Настоящее изобретение может быть применено в медицине и относится к ингибиторам МАР-киназы р38 формулы (I) где W представляет собой N или О, когда Y представляет собой С, и W представляет собой С, когда Y представляет собой N; U представляет собой СН или N; V представляет собой С-Е или N; X представляет собой О, S, SO, SO, NH, C=O, -C=NOR или CHOR; В представляет собой Н или NH; R, Е и А представляют собой Н или различные алкильные, гетероалкильные, ароматические и гетероароматические заместители. Технический результат - получение новых биологически активных соединений. 6 н. и 42 з.п. ф-лы, 54 ил.
Реферат Свернуть Развернуть

Эта заявка заявляет приоритет заявки США №10/688849, поданной 15 октября 2003 года, и заявки США №10/378164, поданной 3 марта 2003 года, которые обе включены во всей своей целостности в этот документ посредством ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область изобретения

Это изобретение относится к новым ингибиторам МАР-киназы р38 и родственным киназам, фармацевтическим композициям, содержащим эти ингибиторы, и способам получения этих ингибиторов. Они полезны для лечения воспаления, остеоартрита, ревматоидного артрита, псориаза, болезни Крона, воспалительной болезни кишечника, рака, аутоиммунных заболеваний и для лечения других цитокин-опосредованных заболеваний.

Описание предшествующего уровня техники

Целый ряд хронических и острых воспалительных состояний связан со сверхпродукцией провоспалительных цитокинов. Такие цитокины включают в себя, но не ограничиваются ими, фактор некроза опухолей альфа (TNF-α),

интерлейкин-1 бета (IL-1β), интерлейкин-8 (IL-8) и интерлейкин-6 (IL-6). Ревматоидный артрит (РА) представляет собой хроническое заболевание, при котором TNF-α и IL-β вовлечены в появление симптомов заболеваний и в прогрессирование разрушения костей и суставов, наблюдаемого при этом состоянии, подтачивающем здоровье. Недавно одобренные терапевтические способы лечения РА включали в себя растворимый рецептор TNF-α (этанерцепт) и антагонист рецептора IL-1 (анакинра). Эти способы лечения действуют путем блокирования способности их соответствующих цитокинов связываться с их природными рецепторами. В настоящее время исследуются альтернативные способы лечения цитокин-опосредованных заболеваний. Один такой способ включает в себя ингибирование сигнального пути, который регулирует синтез и продукцию провоспалительных цитокинов, подобных р38.

Р38 (также CSBP или RK) представляет собой серин/треонин митоген-активированную протеинкиназу (МАРК), которая, как было показано, регулирует провоспалительные цитокины. Впервые р38 была идентифицирована как киназа, которая после обработки липополисахаридом (ЛПС) становится фосфорилированной по тирозину в мышиных моноцитах. Связь между р38 и реакцией клеток на цитокины впервые была установлена Saklatvala J. с соавт. (Cell, 78: 1039-1049 (1994)), который показал, что IL-1 активирует протеинкиназный каскад, который приводит к фосфорилированию малого белка теплового шока Hsp27, вероятно при помощи митоген-активированной протеин-активированной протеинкиназы 2 (МАРКАР киназы-2). Анализ пептидных последовательностей, происходящих из очищенной киназы, показал, что она относится к МАРК р38, активированной ЛПС в мышиных моноцитах (Han, J., et al., Science, 265: 808-811 (1994)). Одновременно было показано, что МАРК р38 сама активируется киназой, расположенной в каскаде выше, в ответ на множество клеточных стрессов, включая воздействие ультрафиолетового излучения и осмотический шок, и была подтверждена идентичность киназы, которая непосредственно фосфорилирует Hsp27, как МАРКАР киназы-2 (Rouse, J., et al., Cell, 78: 1027-1037 (1994)). Впоследствии сотрудники SmithKline Beecham показали, что МАРК р38 представляла собой молекулярную мишень для ряда пиридинилимидазольных соединений, которые ингибировали продукцию TNF ЛПС-стимулированными моноцитами человека (Lee, J., et al., Nature, 372: 739-746). Это стало ключевым открытием и привело к разработке целого ряда селективных ингибиторов МАРК р38 и выяснению их роли в цитокиновой передаче сигналов.

В настоящее время известно, что многочисленные формы МАРК р38 (α, β, γ, δ), каждая из которых кодируется отдельным геном, образуют часть киназного каскада, вовлеченного в реакцию клеток на различные стимулы, включая осмотический стресс, УФ-свет и цитокин-опосредованные события. Считают, что эти четыре изоформы р38 регулируют различные аспекты внутриклеточной передачи сигналов. Его активация является частью каскада сигнальных событий, которые приводят к синтезу и продукции провоспалительных цитокинов, подобных TNF-α. Р38 действует путем фосфорилирования субстратов, расположенных в каскаде ниже, которые включают в себя другие киназы и транскрипционные факторы. На моделях in vitro и in vivo было показано, что агенты, которые ингибируют киназу р38, блокируют продукцию цитокинов, включая, но не ограничиваясь этим, TNF-α, IL-6, IL-8 и IL-1β (Adams, J. L., et al., Progress in Medicinal Chemistry, 38: 1-60 (2001)).

Было показано, что моноциты периферической крови (МПК), при их стимуляции липополисахаридом (ЛПС) in vitro, экспрессируют и секретируют провоспалительные цитокины. Ингибиторы р38 эффективно блокируют это действие, когда МПК предварительно обрабатывают такими соединениями перед тем, как стимулировать при помощи ЛПС (Lee, J. С., et al., Int. J. Immunopharmacol., 10: 835-843 (1988)). Эффективность ингибиторов р38 на животных моделях воспалительного заболевания ускорила исследование лежащего(их) в основе механизма(ов), который(е) мог(ли) бы объяснить действие этих ингибиторов. Роль р38 в реакции клеток на IL-1 и TNF была исследована на ряде клеточных систем, имеющих отношение к воспалительной реакции, с использованием пиридинилимидазольного ингибитора: эндотелиальные клетки и IL-8 (Hashimoto, S., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 293: 370-375 (2001)), фибробласты и IL-6/GM-CSF/PGE2 (Beyaert, R., et al., EMBO J., 15: 1914-1923 (1996)), нейтрофилы и IL-8 (Albanyan, E. A., et al., Infect. Immun., 68: 2053-2060 (2000)), макрофаги и IL-1 (Caivano, M. and Cohen, P., J. Immunol., 164: 3018-3025 (2000)) и клетки гладких мышц и RANTES (Maruoka, S., et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 161: 659-668 (1999)). Разрушительные эффекты многих болезненных состояний вызваны сверхпродукцией провоспалительных цитокинов. Способность ингибиторов р38 регулировать эту сверхпродукцию делает их прекрасными кандидатами для агентов, изменяющих болезнь.

Ингибиторы р38 являются активными в отношении множества общепризнанных моделей заболеваний и демонстрируют положительные эффекты в ряде стандартных животных моделей воспаления, включая коллаген-индуцированный артрит крыс (Jackson, J.R., et al., J.Pharmacol. Exp. Ther., 284: 687-692 (1998)); адъювант-индуцированный артрит крыс (Badger, A.M., et al., Arthritis Rheum., 43: 175-183 (2000); Badger, A.M., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 279: 1453-1461 (1996)) и каррагенан-индуцированный отек лапы у мышей (Nishikori, Т., et al., Eur. J. Pharm., 451: 327-333 (2002)). В этих животных моделях было показано, что молекулы, которые блокируют действие р38, эффективны при ингибировании резорбции кости, воспалении и других иммунных патологий и воспалительных патологий. Таким образом, безопасный и эффективный ингибитор р38 обеспечит способ лечения заболеваний, подтачивающих здоровье, которые можно регулировать модулированием сигнального пути р38, подобного, но не ограниченного этим, РА.

Ингибиторы р38 хорошо известны специалистам в данной области техники. Обзоры ранних ингибиторов способствовали установлению зависимости активности от структуры, важной для улучшения активности как in vitro, так и in vivo (Salituro, E.G., et al., Current Medicinal Chemistry, 6: 807-823 (1999) и Foster, M.L, et al., Drug News Perspect., 13: 488-497 (2000)). Более современные обзоры сконцентрированы на структурном многообразии новых ингибиторов, исследуемых в качестве ингибиторов р38 (Boehm, J.D. and Adams, J.L., Exp. Opin. Ther. Patents, 10: 25-37 (2000)). В этом изобретении описана новая группа замещенных 2-аза[4.3.0]бициклических гетероароматических соединений в качестве ингибиторов р38, которые полезны для лечения воспаления, остеоартрита, ревматоидного артрита, аутоиммунных заболеваний и для лечения других цитокин-опосредованных заболеваний.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В этом изобретении предложены соединения, способы получения этих соединений и содержащие их фармацевтические композиции, которые ингибируют р38 альфа и ассоциированные р38-опосредованные события, такие как ингибирование продукции цитокинов. Такие соединения, обычно называемые 2-аза[4.3.0]бициклическими гетероароматическими кольцами, полезны в качестве терапевтических агентов в отношении заболеваний, которые можно лечить путем ингибирования сигнального пути р38. В общих чертах, изобретение относится к ингибиторам р38 общей Формулы I

где Y представляет собой С, N;

W представляет собой С, N, S или О, при условии, что W представляет собой N, S или О, когда Y представляет собой С, и W представляет собой С или N, когда Y представляет собой N;

U представляет собой СН или N;

V представляет собой С-Е или N;

Х представляет собой О, S, SO, SO2, NR7, C=O, CHR7, -C=NOR1, -C=CHR1 или CHOR1;

R1 представляет собой Н, РО3Н2, SO3Н2, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил или Zn-Ar1, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил или Zn-Ar1 может быть замещенным или незамещенным;

Z представляет собой алкилен, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, или алкенилен или алкинилен, каждый из которых имеет от 2 до 4 атомов углерода, где указанный алкилен, алкенилен или алкинилен может быть замещенным или незамещенным;

R7 представляет собой Н или замещенный или незамещенный метил;

Ar1 представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил;

А представляет собой Н, ОН, защитную группу для амино, Zn-NR2R3,

Zn-NR2(C=O)R2, Zn-SO2R2, Zn-SOR2, Zn-SR2, Zn-OR2, Zn-(C=O)R2, Zn-(C=O)OR2, Zn-O-(C=O)R2, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил или Zn-Ar1, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил или

Zn-Ar1 может быть замещенным или незамещенным;

R2 и R3 независимо представляют собой Н, ОН, защитную группу для амино, защитную группу для спирта, защитную группу для кислоты, защитную группу для тио, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил или

Zn-Ar1, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил или Zn-Ar1 может быть замещенным или незамещенным, или R2 вместе с R3 и N образует насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, имеющий один или более гетероатомов, где указанный гетероцикл может быть замещенным или незамещенным и где указанный гетероцикл может быть конденсирован с ароматическим кольцом;

В представляет собой Н, NH2 или замещенный или незамещенный метил;

Е представляет собой Н, Zn-NR2R3, Zn-(C=O)R4, Zn-(C=O)R5, Zn-NR5(C=O)R5,

Zn-O(C=O)R5, Zn-OR5, Zn-SOR5, Zn-SOR5, Zn-SR5, Zn-NH(C=O)NHR5 или R5;

R4 представляет собой замещенную или незамещенную природную или неприродную аминокислоту, защищенную природную или неприродную аминокислоту, NH(CHR6) (СН2)mOR5, где m означает целое число от 1 до 4, или NR2R3;

R5 представляет собой Н, ОН, защитную группу для амино, защитную группу для спирта, защитную группу для кислоты, защитную группу для тио, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил или Zn-Ar1, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил или Zn-Ar1 может быть замещенным или незамещенным;

R6 представляет собой природную аминокислотную боковую цепь, Zn-NR2R3,

Zn-OR5, Zn-SO2R5, Zn-SOR5 или Zn-SR5 и

n означает 0 или 1,

при условии, что когда В представляет собой Н и А представляет собой CH=CH-R8, где R8 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, тогда Х-Ar1 представляет собой заместитель, где Ar1 является отличным от замещенного или незамещенного арила, гетероарила, NH-алкил, NH-циклоалкил, NH-гетероциклоалкил, NH-арил, NH-гетероарил, NH-алкокси или NH-диалкиламид, когда X представляет собой О, S, С=O, S=O, С=СН2, CO2, NH или N(C1-C8-алкил).

Изобретение также направлено на фармацевтически приемлемые пролекарства, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые соли соединения Формулы I. Также описаны способы получения соединений Формулы I.

В другом воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы II

где А, В, Х и Ar1 являются такими, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы III

где А, В, X, Е и Ar1 являются такими, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей формулы IV

где А, В, X, Е и Ar1 являются такими, как определено выше, при условии, что когда В представляет собой Н и А представляет собой CH=CH-R8, где R8 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, тогда Х-Ar1 представляет собой заместитель, где Ar1 является отличным от замещенного или незамещенного арила, гетероарила, NH-алкил, NH-циклоалкил, NH-гетероциклоалкил, NH-арил, NH-гетероарил, NH-алкокси или NH-диалкиламид, когда Х представляет собой О, S, C=O, S=O, C=CH2, CO2, NH или

N(C1-C8-алкил).

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы V

где А, X, Е и Ar1 являются такими, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы VI

где А, В, Е и Ar1 являются такими, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы VII

где А, В, Е и Ar1 являются такими, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы VIII

где А, В, Е и Ar1 являются такими, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы IX

где А, В, Е и Ar1 являются такими, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы X

где А, В, Е и Ar1 являются такими, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы XI

где А, В, Е и Ar1 являются такими, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы XII

где А, В, Е, R1 и Ar1 являются такими, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы XIII

где А, В, Е и Ar1 являются такими, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к эфирным соединениям общей Формулы XIV

где А, В, X, Ar1, R2 и R3 являются такими, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы XV

где А, В, X и Ar1 являются такими, как определено выше, и R12 и R13 независимо представляют собой алкил, аллил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил может быть замещенным или незамещенным.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы XVI

где А, В, X, R2, R3 и Ar1 являются такими, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы XVII

где Y представляет собой CR1, О, S или NR2;

W представляет собой CR3, N, NR4, S или О при условии, что W представляет собой NR4, S или О, когда Y представляет собой CR1, и W представляет собой CR3 или N, когда Y представляет собой NR2;

R3 представляет собой Н, NH2, F, Cl, метил или замещенный метил;

R4 представляет собой Н, или метил, или замещенный метил;

R1 и R2 независимо представляют собой Н, ОН, защитную группу для амино, Zn-NRaRb, Zn-NRa(C=O)Rb, Zn-SO2Ra, Zn-SORa, Zn-SRa, Zn-ORa, Zn-(C=O)Ra, Zn-(C=O)OR3, Zn-O-(C=O)Ra, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Zn-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, или Zn-Ar1, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил и Zn-Ar1 может быть замещенным или незамещенным;

Ar1 представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещенным или незамещенным;

Ra и Rb независимо представляют собой Н, ОН, защитную группу для амино, защитную группу для спирта, защитную группу для кислоты, защитную группу для серы, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Zn-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, или Zn-Ar1, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил и Zn-Ar1 может быть замещенным или незамещенным,

или Ra и Rb вместе с атомами, к которым они оба присоединены, образуют насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее один или более гетероатомов в указанном кольце, где указанный гетероцикл может быть замещенным или незамещенным и где указанный гетероцикл может быть конденсирован с ароматическим кольцом;

Z представляет собой алкилен, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, или алкенилен или алкинилен, каждый из которых имеет от 2 до 4 атомов углерода, где указанный алкилен, алкенилен или алкинилен может быть замещенным или незамещенным;

n означает 0 или 1;

U представляет собой CRc или N;

V представляет собой CRc или N;

Rc представляет собой Н, F, Cl, метил или замещенный метил;

Х представляет собой О, S, SO, SO2, NR5, C=O, CH2, CH2Zn-OH или С=NORb;

R5 представляет собой Н, метил или замещенный метил;

Rd представляет собой Н, РО3Н2, SO3Н2, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Zn-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, или Zn-Ar1, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил и Zn-Ar1 может быть замещенным или незамещенным;

G, Н, J и Т независимо представляют собой N или CRz, при условии, что когда любые из указанных G, Н, J и Т представляют собой N, тогда общее количество G, Н, J или Т, которые представляют собой N, не превышает 2;

Rz представляет собой Н, F, Cl, Br, CF3, OR6, SR6, низший (С14)алкил, CN или

NR6R7;

R6 и R7 независимо представляют собой Н, CF3, низший (С14)алкил или

низший (С14)гетероалкил;

Q представляет собой -NR8CONH-, -NHCO-, -NR8SO2NH-, -NHSO2-, -CONR11-;

R8 представляет собой Н или низший (С14)алкил;

R11 представляет собой Н или низший (С14)алкил;

Rx представляет собой -(CR9R10)m-, -O(CR9R10)m-, NH(CR9R10)m- или -S(CR9R10)m- при условии, что Q представляет собой -CONR11-, когда Rx представляет собой -O(CR9R10)m-, -NH(CR9R10)m- или -S(SR9R10)m-;

R9 и R10 независимо представляют собой Н или низший алкил, или R9 и R10 вместе с атомами, к которым они оба присоединены, образуют циклоалкильное кольцо, которое может быть насыщенным или частично ненасыщенным;

m означает 1-3;

Ry представляет собой Н, РО3Н, защитную группу для амино, защитную группу для кислорода, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Zn-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, или Zn-Ar2, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-Ar2 и Zn-гетероциклоалкил может быть замещенным или незамещенным;

Ar2 представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещенным или незамещенным, где указанное замещение может осуществляться 1-3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, CF3, CN, алкила, аллила, алкенила, алкинила, гетероалкила, гетероаллила, гетероалкенила, гетероалкинила,

-OR12, -SR12, -SO2R12, -SO2NR13R12, NR13SO2R12, Zn-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Zn-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, или Zn-Ar1, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил и Zn-Ar1 может быть замещенным или незамещенным;

R12 и R13 независимо представляют собой Н, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, Zn-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Zn-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, или Zn-Ar1, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил и Zn-Ar1 может быть замещенным или незамещенным;

где когда Ar2 замещен -SO2NR13R12, тогда R12 и R13 могут образовывать циклоалкильное кольцо или гетероциклоалкильное кольцо, которое может быть замещенным или незамещенным, где указанное замещение может осуществляться заместителями, выбранными из алкила, аллила, алкенила, алкинила, гетероалкила, гетероаллила, гетероалкенила, гетероалкинила, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, -COR12, -SO2R12, Zn-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, или Zn-Ar1, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил и Zn-Ar1 может быть замещенным или незамещенным;

где когда Q представляет собой -CONR11-, тогда Ry вместе с R11 дополнительно представляют собой циклоалкильное кольцо или гетероциклоалкильное кольцо, которое может быть замещенным или незамещенным группами, выбранными из алкила, аллила, алкенила, алкинила, гетероалкила, гетероаллила, гетероалкенила, гетероалкинила, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Zn-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Zn-Ar1, -COR14 или -SO2R14, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил, Zn-Ar1, -COR14 и -SO2R14 может быть замещенным или незамещенным, и

R14 представляет собой алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, Zn-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Zn-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, или Zn-Ar1, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил и Zn-Ar1 может быть замещенным или незамещенным.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые ингибируют продукцию цитокинов, таких как TNF-α, IL-1, IL-6 и IL-8, включая соединения Формул I-XVII.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заболеваний или медицинских состояний, опосредованных цитокинами, при котором теплокровному животному вводят эффективное количество соединения Формулы I-XVII, или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства, расщепляемого in vivo.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ ингибирования продукции цитокинов, таких как TNF-α, IL-1, IL-6 и IL-8, при котором теплокровному животному вводят эффективное количество соединения Формулы I-XVII, или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства, расщепляемого in vivo.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ обеспечения эффекта ингибирования киназы р38, при котором теплокровному животному вводят эффективное количество соединения Формулы I-XVII, или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства, расщепляемого in vivo.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено лечение или предупреждение состояния, опосредованного р38, при котором человеку или животному, нуждающемуся в этом, вводят количество соединения, эффективное для лечения или предупреждения указанного состояния, опосредованного р38, или фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение, где указанное соединение представляет собой соединение Формулы I-XVII, или его фармацевтически приемлемую соль, или его пролекарство, расщепляемое in vivo. Состояние, опосредованное р38, которое можно лечить способами по настоящему изобретению, включает в себя воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание, деструктивное костное нарушение, пролиферативное нарушение, инфекционное заболевание, вирусное заболевание или нейродегенеративное заболевание.

Соединения по этому изобретению также полезны в способах предупреждения клеточной гибели и гиперплазии и, следовательно, их можно применять для лечения или предупреждения реперфузии/ишемии при ударе, сердечных приступах и гипоксии органов. Соединения по этому изобретению также полезны в способах предупреждения тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Соединения по изобретению преимущественно можно применять в комбинации с другими известными терапевтическими агентами.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество агента, выбранного из соединений Формул I-XVII или их фармацевтически приемлемого пролекарства, фармацевтически активного метаболита или фармацевтически приемлемой соли.

Дополнительные преимущества и новые отличительные признаки этого изобретения частично будут изложены в описании изобретения, которое следует ниже, а отчасти станут очевидными для специалистов в данной области техники после изучения следующего описания изобретения, или могут стать известными при осуществлении изобретения. Преимущества изобретения могут быть поняты и осуществлены при помощи агентов, комбинаций, композиций и способов, конкретно указанных в прилагаемой формуле изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Прилагаемые схемы, которые включены в этот документ и образуют часть описания изобретения, иллюстрируют неограничивающие воплощения настоящего изобретения и вместе с описанием служат для объяснения принципов изобретения.

На Фиг.1 показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 7а.

На Фиг.2 показана реакционная схема синтеза соединения 14а.

На Фиг.3 показана реакционная схема синтеза соединения 15а.

На Фиг.4 показана реакционная схема синтеза соединения 16а.

На Фиг.5 показана реакционная схема синтеза соединения 17а.

На Фиг.6 показана реакционная схема синтеза соединения 18а.

На Фиг.7 показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 7b.

На Фиг.8 показана реакционная схема синтеза соединения 8b.

На Фиг.9А-9В показана реакционная схема синтеза соединения 10с.

На Фиг.10 показана реакционная схема синтеза соединения 14с.

На Фиг.11 показана реакционная схема синтеза соединения 17с.

На Фиг.12 показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 18с.

На Фиг.13 показана реакционная схема синтеза соединения 26с.

На Фиг.14А-14В показана реакционная схема синтеза соединения 34с.

На Фиг.15 показана реакционная схема синтеза соединения 38с-1.

На Фиг.16 показана реакционная схема синтеза соединения 39с.

На Фиг.17 показана реакционная схема синтеза соединения 40с.

На Фиг.18 показана реакционная схема синтеза соединения 4d.

На Фиг.19 показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 5d.

На Фиг.20 показана реакционная схема синтеза соединения 8d.

На Фиг.21 показана реакционная схема синтеза соединения 10d-1.

На Фиг.22 показана реакционная схема синтеза соединения 11d-1.

На Фиг.23 показана реакционная схема синтеза соединения 13d.

На Фиг.24А-24В показана реакционная схема синтеза соединения 8е-1.

На Фиг.25 показана реакционная схема синтеза соединения 9е.

На Фиг.26 показана реакционная схема синтеза соединения 10е-1.

На Фиг.27 показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 7f.

На Фиг.28 показана альтернативная реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 7f.

На Фиг.29 показана реакционная схема синтеза промежуточного карбоксамида, используемого в синтезе соединения 7f-5 и 7f-6.

На Фиг.30А-30С показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 1g.

На Фиг.31 показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 4f.

На Фиг.32 показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 5f.

На Фиг.33 показана альтернативная реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 5f.

На Фиг.34 показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 2h.

На Фиг.35 показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 1j.

На Фиг.36 показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 1k.

На Фиг.37 показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 1m.

На Фиг.38 показана реакционная схема синтеза соединения 6n.

На Фиг.39 показана реакционная схема синтеза соединения 13р.

На Фиг.40 показана реакционная схема синтеза соединения 16р.

На Фиг.41А-В показана реакционная схема синтеза соединений 9q-1 и 9q-2.

На Фиг.42 показана реакционная схема синтеза соединения 6r-2.

На Фиг.43А-В показана реакционная схема синтеза соединения 8s-2.

На Фиг.44 показана реакционная схема синтеза соединения 7t-2.

На Фиг.45 показана реакционная схема синтеза соединения 26t.

На Фиг.46 показана реакционная схема синтеза соединения 28t.

На Фиг.47 показана реакционная схема синтеза соединения 32t.

На Фиг.48 показана реакционная схема синтеза соединения 4u.

На Фиг.49 показана реакционная схема синтеза соединений 7v и 8v.

На Фиг.50 показана реакционная схема синтеза соединения 10v.

На Фиг.51 показана реакционная схема синтеза соединения 17d.

На Фиг.52 показана реакционная схема синтеза соединения 20d.

На Фиг.53 показана реакционная схема синтеза соединения 26d.

На Фиг.54 показана реакционная схема синтеза соединения 47d.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения Формул I-XVII по изобретению полезны для ингибирования р38 альфа и ассоциированных р38-опосредованных событий, таких как продукция цитокинов. Такие соединения обладают эффективностью в качестве терапевтических агентов в отношении заболеваний, которые можно лечить путем ингибирования сигнального пути р38. В общих чертах, изобретение относится к соединениям общей Формулы I

где Y представляет собой С, N;

W представляет собой С, N, S или О при условии, что W представляет собой N, S или О, когда Y представляет собой С, и W представляет собой С или N, когда Y представляет собой N;

U представляет собой СН или N;

V представляет собой С-Е или N;

Х представляет собой О, S, SO, SO2, NR7, C=O, CHR7, -C=NOR1, -C=CHR1 или CHOR1;

R1 представляет собой H, РО3Н2, SO3Н2, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил или Zn-Ar1, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-тетероциклоалкил или Zn-Ar1 может быть замещенным или незамещенным;

Z представляет собой алкилен, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, или алкенилен или алкинилен, каждый из которых имеет от 2 до 4 атомов углерода, где указанный алкилен, алкенилен или алкинилен может быть замещенным или незамещенным;

R7 представляет собой Н или замещенный или незамещенный метил;

Ar1 представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил;

А представляет собой Н, ОН, защитную группу для амино, Zn-NR2R3,

Zn-NR2(C=O)R2, Zn-SO2R2, Zn-SOR2, Zn-SR2, Zn-OR2, Zn-(C=O)R2, Zn-(C=O)OR2, Zn-O-(C=O)R2, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил или Zn-Ar1, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил или

Zn-Ar1 может быть замещенным или незамещенным;

R2 и R3 независимо представляют собой Н, ОН, защитную группу для амино, защитную группу для спирта, защитную группу для кислоты, защитную группу для тио, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил или

Zn-Ar1, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил или Zn-Ar1 может быть замещенным или незамещенным, или R2 вместе с R3 и N образует насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, имеющий один или более гетероатомов, где указанный гетероцикл может быть замещенным или незамещенным и где указанный гетероцикл может быть конденсирован с ароматическим кольцом;

В представляет собой Н, NH2 или замещенный или незамещенный метил;

Е представляет собой Н, Zn-NR2R3, Zn-(C=O)R4, Zn-(C=O)R5, Zn-NR5(C=O)R5, Zn-O(C=O)R5, Zn-OR5, Zn-SO2R5, Zn-SOR5, Zn-SR5, Zn-NH(C=O)NHR5 или R5;

R4 представляет собой замещенную или незамещенную природную или неприродную аминокислоту, защищенную природную или неприродную аминокислоту, NH(CHR6) (CH2)mOR5, где m означает целое число от 1 до 4, или NR2R3;

R5 представляет собой Н, ОН, защитную группу для амино, защитную группу для спирта, защитную группу для кислоты, защитную группу для тио, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил или Zn-Ar1, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил или Zn-Ar1 может быть замещенным или незамещенным;

R6 представляет собой природную аминокислотную боковую цепь, Zn-NR2R3,

Zn-OR5, Zn-SO2R5, Zn-SOR5 или Zn-SR5 и

n означает 0 или 1,

при условии, что когда В представляет собой Н, и А представляет собой CH=CH-R8, где R8 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, тогда Х-Ar1 представляет собой заместитель, где Ar1 является отличным от замещенного или незамещенного арила, гетероарила, NH-алкил, NH-циклоалкил, NH-гетероциклоалкил, NH-арил, NH-гетероарил, NH-алкокси или NH-диалкиламид, когда Х представляет собой О, S,

C=O, S=O, C=CH2, CO2, NH или N(C1-C8-алкил).

Используемый здесь термин "алкил" относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу длиной от одного до двенадцати атомов углерода, где алкильный радикал может быть возможно независимо замещен одним или более чем одним заместителем, описанным ниже. Примеры алкильных групп включают в себя, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и тому подобное.

"Алкилен" означает линейный или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал длиной от одного до двенадцати атомов углерода, например метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, пентилен и тому подобное.

Термин "алкенил" относится к линейному разветвленному одновалентному углеводородному радикалу длиной от двух до двенадцати атомов углерода, содержащему по меньшей мере одну двойную связь, например, к этенилу, пропенилу и тому подобному, где алкенильный радикал может быть возможно независимо замещен одним или более чем одним заместителем, описанным здесь, и включает в себя радикалы, имеющие цис- и транс- ориентации или, альтернативно, Е- и Z- ориентации.

Термин "алкенилен" относится к линейному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу длиной от двух до двенадцати атомов углерода, содержащему по меньшей мере одну двойную связь, где алкениленовый радикал может быть возможно независимо замещен одним или более чем одним заместителем, описанным здесь. Примеры включают в себя, но не ограничиваются ими, этенилен, пропенилен и тому подобное.

Термин "алкинил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу длиной от двух до двенадцати атомов углерода, содержащему по меньшей мере одну тройную связь. Примеры включают в себя, но не ограничиваются ими, этинил, пропинил и тому подобное, где алкинильный радикал может быть возможно независимо замещен одним или более чем одним заместителем, описанным здесь.

Термин "алкинилен" относится к линейному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу длиной от двух до двенадцати атомов углерода, содержащему по меньшей мере одну тройную связь, где алкиниленовый радикал может быть возможно независимо замещен одним или более чем одним заместителем, описанным здесь.

Термин "аллил" относится к радикалу, имеющему формулу RC=CHCHR, где R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил или любой заместитель, как определено здесь, где аллил может быть возможно независимо замещен одним или более чем одним заместителем, описанным здесь.

Термин "циклоалкил" относится к насыщенному или частично ненасыщенному циклическому углеводородному радикалу, имеющему от трех до двенадцати атомов углерода, где циклоалкил может быть возможно независимо замещен одним или более чем одним заместителем, описанным здесь. Более того, термин "циклоалкил" включает в себя бициклические и трициклические циклоалкильные структуры, где бициклические и трициклические структуры могут включать в себя насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, конденсированный с насыщенным или частично ненасыщенным циклоалкильным или гетероциклоалкильным кольцом, или арильным или гетероарильным кольцом. Примеры циклоалкильных групп включают в себя, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное.

Термин "гетероалкил" относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному, углеводородному радикалу длиной от одного до двенадцати атомов углерода, где по меньшей мере один атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, О или S, и где радикал может представлять собой углеродный радикал или гетероатомный радикал (т.е. гетероатом может находиться в середине или в конце этого радикала). Гетероалкильный радикал может быть возможно независимо замещен одним или более чем одним заместителем, описанным здесь. Термин "гетероалкил" охватывает алкокси- и гетероалкоксирадикалы.

Термин "гетероциклоалкил" относится к насыщенному или частично ненасыщенному циклическому радикалу длиной от 3 до 8 кольцевых атомов, в котором по меньшей мере один атом кольца представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, при этом остальные атомы кольца представляют собой С, где один или более атомов кольца могут быть возможно независимо замещены одним или более чем одним заместителем, описанным ниже, и где гетероциклоалкильное кольцо может быть насыщенным или частично ненасыщенным. Радикал может представлять собой углеродный радикал или гетероатомный радикал. "Гетероциклоалкил" также включает в себя радикалы, где гетероциклические радикалы конденсированы с ароматическими или гетероароматическими кольцами. Примеры гетероциклоалкильных колец включают в себя, но не ограничиваются ими, пирролидин, пиперидин, пиперазин, тетрагидропиранил, морфолин, тиоморфолин, гомопиперазин, фталимид и их производные.

Термин "гетероалкенил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу длиной от двух до двенадцати атомов углерода, содержащему по меньшей мере одну двойную связь, например к этенилу, пропенилу и тому подобному, где по меньшей мере один из атомов углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, О или S, и где радикал может представлять собой углеродный радикал или гетероатомный радикал (т.е. гетероатом может находиться в середине или в конце этого радикала). Гетероалкенильный радикал может быть возможно независимо замещен одним или более чем одним заместителем, описанным здесь, и включает в себя радикалы, имеющие цис- и транс- ориентации или, альтернативно, Е- и Z- ориентации.

Термин "гетероалкинил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу длиной от двух до двенадцати атомов углерода, содержащему по меньшей мере одну тройную связь. Примеры включают в себя, но не ограничиваются ими, этинил, пропинил и тому подобное, где по меньшей мере один атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, О или S, и где радикал может представлять собой углеродный радикал или гетероатомный радикал (т.е. гетероатом может находиться в середине или в конце этого радикала). Гетероалкинильный радикал может быть возможно независимо замещен одним или более чем одним заместителем, описанным здесь.

Термин "гетероаллил" относится к радикалам, имеющим формулу RC=CHCHR, где R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил или любой заместитель, как определено здесь, где по меньшей мере один атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, О или S и где радикал может представлять собой углеродный радикал или гетероатомный радикал (т.е. гетероатом может находиться в середине или в конце этого радикала). Гетероаллил может быть возможно независимо замещен одним или более чем одним заместителем, описанным здесь.

"Арил" означает одновалентный ароматический углеводородный моноциклический радикал из 6-10 кольцевых атомов или полициклический ароматический углеводород, возможно независимо замещенный одним или более чем одним заместителем, описанным здесь. Более конкретно термин "арил" включает в себя, но не ограничивается этим, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и их производные.

"Гетероарил" означает одновалентный моноциклический ароматический радикал из 5-10 кольцевых атомов или полициклический ароматический радикал, содержащий один или более чем один гетероатом в кольце, выбранный из N, О или S, при этом остальные атомы кольца представляют собой С. Ароматический радикал возможно независимо замещен одним или более чем одним заместителем, описанным здесь. Примеры включают в себя, но не ограничиваются ими, фурил, тиенил, пирролил, пиридил, пиразолил, пиримидинил, имидазолил, пиразинил, индолил, тиофен-2-ил, хинолил, бензопиранил, тиазолил и их производные.

Термин "галогено" представляет собой фторо, хлоро, бромо или йодо.

Термин "защитные группы для амина" относится к органическим группам, предназначенным для защиты атомов азота от нежелательных реакций в процессах синтеза, и включает в себя, но не ограничивается этим, бензил, бензилоксикарбонил (CBZ), трет-бутоксикарбонил (Вое), трифторацетил и тому подобное.

Термин "защитные группы спирта" относится к органическим группам, предназначенным для защиты спиртовых групп или заместителей от нежелательных реакций в процессах синтеза, и включает в себя, но не ограничивается этим, (триметилсилил)этоксиметил (SEM), трет-бутил, метоксиметил (MOM) и тому подобное.

Термин "защитные группы серы" относится к органическим группам, предназначенным для защиты серосодержащих групп или заместителей от нежелательных реакций в процессах синтеза, и включает в себя, но не ограничивается этим, бензил, (триметилсилил)этоксиметил (SEM), трет-бутил, тритил и тому подобное.

Термин "защитные группы кислоты" относится к органическим группам, предназначенным для защиты кислотных групп или заместителей от нежелательных реакций в процессах синтеза, и включает в себя, но не ограничивается этим, бензил, (триметилсилил)этоксиметил (SEM), метилэтил и трет-бутиловые сложные эфиры и тому подобное.

В общих чертах, различные группировки или функциональные группы соединений Формул I-XVII могут быть возможно замещены одним или более чем одним заместителем. Примеры заместителей, подходящих для целей этого изобретения, включают в себя, но не ограничиваются ими, галогено, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил, Zn-OR, Zn-NO2, Zn-CN, Zn-CO2R, Zn-(C=O)R, Zn-O(C=O)R, Zn-O-алкил, Zn-OAr, Zn-SH, Zn-SR, Zn-SOR, Zn-SO2R, Zn-S-Ar, Zn-SOAr, Zn-SOzAr, арил, гетероарил, Zn-Ar, Zn-(C=O)NR2R3, Zn-NR2R3, Zn-NR(C=O)R, Zn-SO2NR2R3, РО3Н2, SO3Н2, защитные группы для амина, защитные группы для спирта, защитные группы для серы или защитные группы для кислоты, где

Z представляет собой алкилен, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, или алкенилен или алкинилен, каждый из которых имеет от 2 до 4 атомов углерода, где указанный алкилен, алкенилен или алкинилен может быть замещенным или незамещенным;

n означает 0 или 1,

R1, R2 и R3 представляют собой алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил или Zn-гетероциклоалкил и

Ar представляет собой арил или гетероарил, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил, Ar, R1, R2 и R3 могут быть дополнительно замещенными или незамещенными.

Соединения по этому изобретению могут обладать одним или более чем одним асимметрическим центром; следовательно, такие соединения могут быть получены в виде индивидуальных (R)- или (S)-стереоизомеров или в виде их смесей. Если не указано иначе, то подразумевают, что описание или наименование конкретного соединения в описании и формуле изобретения включает как индивидуальные энантиомеры, так и их смеси, рацемические или иные. Соответственно, это изобретение также включает в себя рацематы и разделенные энантиомеры и диастереомеры соединений Формул I-XVII. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны из уровня техники (см. обсуждение в Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4 th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).

Кроме соединений Формул I-XVII изобретение также включает в себя сольваты, фармацевтически приемлемые пролекарства, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые соли таких соединений.

Термин "сольват" относится к агрегату молекулы с одной или более молекулами растворителя.

"Фармацевтически приемлемое пролекарство" представляет собой соединение, которое может быть превращено в физиологических условиях или посредством сольволиза в указанное соединение или в фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

"Фармацевтически активный метаболит" представляет собой фармакологически активный продукт, полученный в результате метаболизма в организме определенного соединения или его соли. Метаболиты соединения могут быть идентифицированы с использованием общепринятых методик, известных из уровня техники, и их активности могут быть определены с использованием тестов, таких как тесты, описанные здесь.

Пролекарства и активные метаболиты соединения могут быть идентифицированы с использованием общепринятых методик, известных из уровня техники. Различные формы пролекарств известны из уровня техники. Примеры производных таких пролекарств описаны, например, в a) Design of Prodrugs, edited by H.Bundgaard, (Elsevier, 1985) и Methods in Enzymology, Vol.42, p.309-396, edited by K.Widder, et al. (Academic Press, 1985); б) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H.Bundgaard p.113-191 (1991); в) H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); г) H.Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988), и д) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm, Bull., 32: 692 (1984), каждый из которых включен здесь посредством ссылки.

"Фармацевтически приемлемая соль" представляет собой соль, которая сохраняет биологическую эффективность свободных кислот и оснований указанного соединения и которая не является биологически или в другом отношении нежелательной. Соединение по изобретению может обладать достаточно кислотными, достаточно основными или и теми и другими функциональными группами и соответственно взаимодействовать с любым из ряда неорганических или органических оснований и неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя соли, полученные взаимодействием соединений по настоящему изобретению с минеральной или органической кислотой или неорганическим основанием, при этом такие соли включают в себя сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себакаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликолаты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и манделаты.

Если соединение по изобретению представляет собой основание, то желательная фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, доступным из уровня техники, например обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидильная (pyranosidyl) кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или тому подобное.

Если соединение по изобретению представляет собой кислоту, то желательная фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, например обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксидом щелочного металла или гидроксидом щелочноземельного металла, или тому подобного. Иллюстративные примеры подходящих солей включают в себя, но не ограничиваются ими, органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.

Соединения по изобретению могут быть получены с использованием реакционных путей и схем синтезов, описанных ниже, с помощью методик, имеющихся в уровне техники, с использованием исходных веществ, которые легко доступны.

Кроме соединений общей Формулы I, это изобретение дополнительно включает в себя соединения общей Формулы II

где А, В, Х и Ar1 являются такими, как определено выше.

На Фиг.1-6 представлены примеры синтеза конкретных соединений, имеющих общую Формулу II. В одном общем способе синтеза пиразольные соединения Формулы II получают следующим образом. 2-Хлор-4-метил-5-нитропиридин в подходящем безводном растворителе обрабатывают арил- или гетероарилфенолом или тиофенолом и основанием, таким как NaH. Через соответствующий период времени реакционную смесь распределяют между органическим растворителем и водой и из органического слоя выделяют 2-O-арил- или 8-арилзамещенное-4-метил-5-нитропиридиновое промежуточное соединение. Заместитель NO2 затем восстанавливают, например, путем обработки порошком железа в уксусной кислоте при нагревании в течение периода времени с последующей обработкой подходящим основанием, таким как NaOH. Полученное анилиновое промежуточное соединение выделяют путем экстракции реакционной смеси органическим растворителем. Затем промежуточное анилиновое соединение объединяют с тетрафторборатом аммония с последующим добавлением основания, такого как КОАс, и катализатора фазового переноса (например, 18-краун-6) и получают бициклическое пиразольное соединение Формулы II, где А представляет собой водород. Для получения 1-N-замещенных пиразольных соединений Формулы II, где А является отличным от водорода, пиразольное соединение подвергают взаимодействию с подходящим основанием и соединением формулы RX, где Х представляет собой галоген и R представляет собой алкил, аллил, алкенил, алкинил, аллил, циклоалкил, гетероциклоалкил, бензил или СН2-гетероарил, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы III

где А, В, X, Е и Ar1 являются такими, как определено выше.

На Фиг.7-8 представлены примеры синтеза конкретных соединений, имеющих общую Формулу III. В одном общем способе синтеза соединения Формулы III получают следующим образом. Арилтиофенол или арилфенол добавляют к сильному основанию в безводном растворителе, а затем подвергают взаимодействию с 5-хлор-3-метил-2-нитропиридином, получая 6-S-арил- или 6-O-арилзамещенное 2-метил-З-нитропиридиновое промежуточное соединение. NO2-заместитель восстанавливают, например, путем обработки порошком железа в уксусной кислоте при нагревании в течение периода времени с последующей обработкой подходящим основанием, таким как NaOH. Полученное анилиновое промежуточное соединение выделяют путем экстракции реакционной смеси органическим растворителем. Промежуточное анилиновое соединение затем обрабатывают тетрафторборатом аммония с последующим добавлением основания, такого как КОАс, и катализатора фазового переноса (например, 18-краун-6) и получают бициклическое азаиндазольное соединение Формулы III, где А представляет собой водород. Для получения 1-N-замещенных азаиндазольных соединений Формулы III, где А является иным, чем водород, азаиндазольное соединение подвергают взаимодействию с подходящим основанием и соединением формулы RX, где Х представляет собой галоген, и R представляет собой алкил, аллил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, бензил или СН2-гетероарил, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы IV

где А, В, X, Е и Ar1 являются такими, как определено выше, при условии, что когда В представляет собой Н и А представляет собой CH=CH-R8, где R8 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, тогда Х-Ar1 представляет собой заместитель, где Ar1 является отличным от замещенного или незамещенного арила, гетероарила, NH-алкил, NH-циклоалкил, NH-гетероциклоалкил, NH-арил, NH-гетероарил, NH-алкокси или NH-диалкиламид, когда Х представляет собой О, S, С=O, S=O, С=СН2, CO2, NH или

N(C1-C8-алкил).

На Фиг.9-13 представлены примеры синтеза конкретных соединений, имеющих общую Формулу IV. В одном общем способе синтеза соединения Формулы IV получают следующим образом. 6-Нитроиндол обрабатывают основанием и йодом и полученный 3-йод-6-нитроиндол обрабатывают основанием и агентом с защитной группой для амино, таким как триметилсилилэтоксиметилхлорид (SEM-Cl). Обработка защищенного 6-нитроиндольного соединения транс-2-фенилвинилбороновой кислотой и подходящим катализатором, таким как Pd(PPh3)4, дает 1-N-фенилвинил-6-нитроиндольное промежуточное соединение. Восстановление 6-NO2 заместителя восстанавливающим агентом, таким как гидразин, и подходящим катализатором (например, палладием на угле) дает l-N-замещенное 6-аминоиндольное производное. Обработка этого производного нитритом натрия с последующим добавлением йодида натрия и йода дает 1-N-замещенное-3-фенилвинил-6-йодиндазольное производное. Обработка этого производного окисляющим(и) агентом(ами), таким как тетроксид осмия и периодат натрия, дает 1-N-защищенное 3-карбальдегид-6-йодиндазольное производное. Это производное затем может быть использовано в некоторых способах синтеза с получением различных индазольных соединений по этому изобретению, таких, как описано в Примерах.

В альтернативном способе синтеза 6-OAr-замещенные соединения Формулы IV получают следующим образом. Обработка 2-фтор-4-гидроксиацетофенона подходящим реагентом с защитной группой для фенола с последующим добавлением гидразина при нагревании для индукции циклизации дает индазольное соединение. Индазольное соединение защищают в положении 1-N подходящим реагентом с защитной группой для амино. Удаление защитной группы для фенола и обработка арилбороновой кислотой с последующим удалением защитной группы для амино дает 6-OAr-замещенное соединение Формулы IV.

В альтернативном способе синтеза 6-SAr-замещенные соединения Формулы IV получают следующим образом. 4-Фтортиофенол обрабатывают сильным основанием, таким как трет-бутоксид калия, и к полученному феноксиду добавляют 2,4-дифторпропиофенон. Добавление гидразина к полученному промежуточному соединению с последующим нагреванием для индукции циклизации дает 6-SAr-замещенное соединение Формулы IV.

В альтернативном способе синтеза 5-OAr- и 5-SAr-замещенные соединения Формулы IV получают следующим образом. Этерификация 5-фтор-2-нитробензойной кислоты с последующей обработкой полученного сложного эфира смесью либо ArOH, либо ArSH и сильного основания дает 5-XAr-замещенный метиловый эфир 2-нитробензойной кислоты, где Х представляет собой О или S. Омыление этого сложного эфира с последующим добавлением гидроксида аммония дает 2-нитробензамидное промежуточное соединение. 2-Нитробензамид превращают в 2-нитробензонитрильное промежуточное соединение путем обработки оксалилхлоридом. Восстановление нитрозаместителя с последующим добавлением нитрита натрия дает 3-амино-5-XAr-замещенное индазольное соединение Формулы IV, где Х представляет собой О или S.

В альтернативном способе синтеза 6-OAr-замещенные соединения Формулы IV получают следующим образом. 2-Фтор-4-гидроксибензонитрил объединяют с арилбороновой кислотой, ацетатом меди и основанием, получая 2-фтор-4-арилоксибензонитрильное промежуточное соединение.

Перемешанный раствор этого промежуточного соединения с гидразином нагревают с обратным холодильником, получая 3-амино-6-арилоксииндазольное соединение. Это соединение может быть использовано в качестве исходного вещества для синтеза 3-амидиндазольных производных с использованием стандартной химии синтеза амидов, известной специалистам в данной области техники.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы V

где А, X, Е и Ar являются такими, как определено выше.

На Фиг.24-26 представлены примеры синтеза конкретных соединений, имеющих общую Формулу V. В одном общем способе синтеза соединения Формулы V получают следующим образом. 4-Фтор-2-гидроксибензойную кислоту подвергают этерификации и 2-гидроксигруппу защищают подходящей защитной группой для спирта. Замещение фторогруппы группой O-Ar или S-Ar осуществляют путем обработки основанием и ArOH или ArSH, где Ar представляет собой арил или гетероарил, как определено выше. Удаление защитной группы для спирта и омыление сложного эфира с последующей обработкой карбонилдиимидазолом для осуществления циклизации дает 6-OAr- или 6-SAr-3-гидроксибензизоксазольное соединение. 3-Гидроксибензизоксальное соединение превращают в 3-хлорбензизоксазольное производное путем обработки POCl3 и основанием. Этот продукт затем может быть использован для получения 3-O-Ar- или 3-NH-Ar-замещенных бензизоксазольных соединений по этому изобретению. Например, 6-замещенное-3-хлорбензизоксазольное соединение может быть добавлено к смеси ArOH и сильного основания (например, NaH) с получением 6-замещенного-3-О-Ar-бензизоксального производного. В альтернативном способе синтеза 6-замещенное-3-хлорбензизоксазольное соединение может быть добавлено к смеси ArNH2 и сильного основания с получением 6-замещенного-3-NHAr-бензизоксазольного производного.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общих Формул VI и VII

где А, В, Е и Ar1 являются такими, как определено выше.

На Фиг.14-15 представлены примеры синтеза конкретных соединений, имеющих общую Формулу VI, а на Фиг.18, 19 и 23 представлены примеры синтеза конкретных соединений, имеющих общую Формулу VII. В одном общем способе синтеза соединения Формул VI и VII получают следующим образом. 5-Йод-1Н-индазол получают путем обработки 5-амино-1Н-индазола раствором NaNO2 в воде с последующим добавлением KI. После выделения продукта путем экстракции реакционной смеси органическим растворителем, этот продукт может быть затем использован в различных способах синтеза для получения индазольных соединений по этому изобретению. В одном из способов 1-аминогруппу 5-йод-1 Н-индазола защищают подходящей защитной группой для амино и защищенный 5-йодиндазол обрабатывают основанием, порошком меди и арилфенолом или арилтиофенолом, получая 5-O-арилзамещенный индазол (Формула VI) или 5-3-арилзамещенный индазол (Формула VII). Удаление защитной группы для амино дает соединение по этому изобретению, имеющее Формулу VI или VII.

В альтернативном способе 5-йод-1 Н-индазол обрабатывают основанием и RX или Ar1СН2Х, где R представляет собой алкил или аллил и Ar1 представляет собой арильную или гетероарильную группу, как определено выше, и Х представляет собой галоген или другую подходящую уходящую группу. 1-N-Замещенный 5-йодиндазол затем обрабатывают основанием, порошком меди и арилтиофенолом или арилфенолом, получая 5-O-арилзамещенное индазольное (Формула VI) или 5-S-арил-1-N-замещенное индазольное (Формула VII) соединение по этому изобретению.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы VIII

где А, В, Е и Ar1 являются такими, как определено выше.

На Фиг.22 представлен пример синтеза конкретного соединения, имеющего общую Формулу VIII. В одном общем способе синтеза соединения Формулы VIII получают окислением соединения Формулы VII окисляющим агентом, который будет окислять арилсульфид до соответствующего арилсульфинильного производного.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы IX

где А, В, Е и Ar1 являются такими, как определено выше.

На Фиг.21 представлен пример синтеза конкретного соединения, имеющего общую Формулу IX. В одном общем способе синтеза соединения Формулы IX получают путем окисления соединения Формулы VII окисляющим агентом, который будет окислять арилсульфид до соответствующего арилсульфонильного производного.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы X

где А, В, Е и Ar1 являются такими, как определено выше.

На Фиг.31 представлен пример синтеза конкретного соединения, имеющего общую Формулу X. В одном общем способе синтеза соединения Формулы Х получают следующим образом. К смеси тетрафторбората аммония и уксусной кислоты добавляют 4-бром-2-метиланилин. Спустя некоторое время к этой смеси добавляют нитрит натрия, а затем основание, такое как ацетат калия, и катализатор фазового переноса, такой как 18-краун-6, получая 5-броминдазол. Броминдазол обрабатывают RBr в присутствии основания, получая 1-N-замещенное 5-броминдазольное производное, где R представляет собой А, как определено выше для Формулы X, за исключением водорода. Обработка 1-N-замещенного производного с помощью Ar1СНО в присутствии сильного основания, такого как бутиллитий, где Ar1 является таким, как определено выше, дает спиртовое соединение Формулы X.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы XI

где А, В, Е и Ar1 являются такими, как определено выше.

На Фиг.32 представлен пример синтеза конкретного соединения, имеющего общую Формулу XI. В одном общем способе синтеза соединения Формулы XI получают следующим образом. К смеси тетрафторбората аммония и уксусной кислоты добавляют 4-бром-2-метиланилин. Спустя некоторое время к этой смеси добавляют нитрит натрия, а затем основание, такое как ацетат калия, и катализатор фазового переноса, такой как 18-краун-6, получая 5-броминдазол. Броминдазол обрабатывают RBr в присутствии основания, получая 1-N-замещенное 5-броминдазольное промежуточное соединение, где R представляет собой А, как определено выше для Формулы XI, за исключением водорода. Обработка 1-N-замещенного промежуточного соединения с помощью Ar1СНО в присутствии сильного основания, такого как бутиллитий, где Ar1 является таким, как определено выше, с последующей обработкой подходящим окисляющим агентом дает 1-N-замещенное соединение Формулы XI. Альтернативный способ синтеза соединения Формулы XI показан на Фиг.33.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы XII

где А, В, Е, R1 и Ar1 являются такими, как определено выше.

На Фиг.27 представлен пример синтеза конкретного соединения, имеющего общую Формулу XII. В одном общем способе синтеза соединения Формулы XII получают следующим образом. К смеси тетрафторбората аммония и уксусной кислоты добавляют 4-бром-2-метиланилин. Спустя некоторое время к этой смеси добавляют нитрит натрия, а затем основание, такое как ацетат калия, и катализатор фазового переноса, такой как 18-краун-6, получая 5-броминдазол. Броминдазол обрабатывают RBr в присутствии основания, получая 1-N-замещенное 5-броминдазольное производное, где R представляет собой алкил, аллил, ArCH2 или гетероарил-СН2, как определено выше. Обработка 1-N-замещенного производного с помощью Ar1СНО в присутствии сильного основания, такого как бутиллитий, где Ar1 является таким, как определено выше, с последующей обработкой подходящим окисляющим агентом дает 1-N-замещенное 5-C=OR-производное. Добавление NH2OR1 к этому производному в пиридине, где R6 является таким, как определено выше, дает оксим Формулы XII. Альтернативный способ синтеза соединений Формулы XII показан на Фиг.28.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы XIII

где А, В, Е и Ar1 являются такими, как определено выше.

На Фиг.34 представлен пример синтеза конкретного соединения, имеющего общую Формулу XIII. В одном общем способе синтеза соединения Формулы XIII получают следующим образом. К смеси тетрафторбората аммония и уксусной кислоты добавляют 4-бром-2-метиланилин. Спустя некоторое время к смеси добавляют нитрит натрия, а затем основание, такое как ацетат калия, и катализатор фазового переноса, такой как 18-краун-6, получая 5-броминдазол. Броминдазол обрабатывают RBr в присутствии основания, получая 1-N-замещенное 5-броминдазольное промежуточное соединение, где R представляет собой А, как определено выше для Формулы XIII, за исключением водорода. Обработка 1-N-замещенного промежуточного соединения сильным основанием, таким как трет-бутиллитий, с последующим добавлением триметилбората дает индазольное промежуточное соединение 5-бороновой кислоты. Добавление медного(II) катализатора с последующим добавлением замещенного или незамещенного анилина дает соединение Формулы XIII.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы XIV

где А, В, X, Ar1, R2 и R3 являются такими, как определено выше.

На Фиг.30А-30С представлен пример синтеза конкретного соединения, имеющего общую Формулу XIV. В одном общем способе синтеза соединения Формулы XIV получают следующим образом. 1-Фтор-3-метилбензол подвергают реакции присоединения с образованием 2-фтор-4-метилбензойной кислоты, а затем нитрованию с получением 2-фтор-4-метил-5-нитробензойной кислоты. Кислотную группу этерифицируют, а затем фторогруппу замещают ArO- после обработки ArOH и сильным основанием. Восстановление нитрогруппы с последующим диазотированием и циклизацией дает 5-OAr-6-СО2Ме индазольное производное, которое затем обрабатывают RBr в присутствии основания, получая 1-N замещенное производное. Гидролиз сложноэфирной группы с последующим амидированием дает 6-амид индазольное производное, имеющее Формулу XIV.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы XV

где А, В, X и Ar1 являются такими, как определено выше, и R12 и R13 независимо представляют собой алкил, аллил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил может быть замещенным или незамещенным.

На Фиг.34 представлен пример синтеза конкретного соединения, имеющего общую Формулу XV. В одном общем способе синтеза соединения Формулы XV получают следующим образом. 5-OAr-6-СО2Ме индазольное производное получают, как описано выше для синтеза соединений Формулы XIV, а затем обрабатывают RBr в присутствии основания, получая 1-N замещенное производное. Гидролиз сложноэфирной группы с последующей обработкой карбонилдиимидазолом и аминокислотой дает 6-замещенное индазольное производное, имеющее Формулу XV.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы XVI

где А, В, X, R2, R3 и Ar1 являются такими, как определено выше.

В одном общем способе синтеза соединения Формулы XVI получают следующим образом. 5-OAr-6-СО2Ме индазольное производное получают, как описано выше для синтеза Формулы XIV, а затем восстанавливают, например, обработкой ВН3 в ТГФ. Очистка дает соединение Формулы XVI.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы XVII

где Y представляет собой CR1, О, S или NR2;

W представляет собой CR3, N, NR4, S или О при условии, что W представляет собой NR4, S или О, когда Y представляет собой CR1, и W представляет собой CR3 или N, когда Y представляет собой NR2;

R3 представляет собой Н, NH2, F, Cl, метил или замещенный метил;

R4 представляет собой Н или метил или замещенный метил;

R1 и R2 независимо представляют собой H, ОН, защитную группу для амино, Zn-NRaRb, Zn-NRa(C=O)Rb, Zn-SO2Ra, Zn-SORa, Zn-SRa, Zn-ORa, Zn-(C=O)Ra, Zn-(C=O)ORa, Zn-O-(С=O)Ra, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Zn-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, или Zn-Ar1, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил и Zn-Ar1 может быть замещенным или незамещенным;

Ar1 представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещенным или незамещенным;

R3 и R13 независимо представляют собой Н, ОН, защитную группу для амино, защитную группу для спирта, защитную группу для кислоты, защитную группу для серы, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Zn-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, или Zn-Ar1, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил и Zn-Ar1 может быть замещенным или незамещенным,

или Ra и Rb вместе с атомами, к которым они оба присоединены, образуют насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее один или более гетероатомов в указанном кольце, где указанный гетероцикл может быть замещенным или незамещенным и где указанный гетероцикл может быть конденсирован с ароматическим кольцом;

Z представляет собой алкилен, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, или алкенилен или алкинилен, каждый из которых имеет от 2 до 4 атомов углерода, где указанный алкилен, алкенилен или алкинилен может быть замещенным или незамещенным;

n означает 0 или 1;

U представляет собой CRc или N;

V представляет собой CRc или N;

Rc представляет собой Н, F, Cl, метил или замещенный метил;

Х представляет собой О, S, SO, SO2, NR5, C=O, CH2, CH2Zn-OH или С=NORd;

R5 представляет собой Н, метил или замещенный метил;

Rd представляет собой Н, РО3Н2, SO3Н2, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Zn-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, или Zn-Ar1, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил и Zn-Ar1 может быть замещенным или незамещенным;

G, Н, J и Т независимо представляют собой N или CRz при условии, что когда любые из указанных G, Н, J и Т представляют собой N, тогда общее количество G, Н, J или Т, которые представляют собой N, не превышает 2;

Rz представляет собой Н, F, Cl, Br, CF3, OR6, SR6, низший (С14)алкил, CN или

NR6R7;

R6 и R7 независимо представляют собой Н, CF3, низший (С14)алкил или

низший (С14)гетероалкил;

Q представляет собой -NR8ONH-, -NHCO-, -NR8SO2NH-, -NHSO2-, -CONR11-;

R8 представляет собой Н или низший (С14)алкил;

R11 представляет собой Н или низший (С14)алкил;

Rx представляет собой -(CR9R10)m-, -O(CR9R10)m-, NH(CR9R10)m- или -S(CR9R10)m- при условии, что Q представляет собой -CONR11-, когда Rx представляет собой

O(CR9R10)m-, -NH(CR9R10)m- или -S(CR9R10)m-;

R9 и R10 независимо представляют собой Н, или низший алкил, или R9 и R10 вместе с атомами, к которым они оба присоединены, образуют циклоалкильное кольцо, которое может быть насыщенным или частично ненасыщенным;

m означает 1-3;

Ry представляет собой Н, РО3Н, защитную группу для амино, защитную группу для кислорода, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Zn-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, или Zn-Ar2, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-Ar2 и Zn-гетероциклоалкил может быть замещенным или незамещенным;

Ar2 представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещенным или незамещенным, где указанное замещение может осуществляться 1-3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, CF3, CN, алкила, аллила, алкенила, алкинила, гетероалкила, гетероаллила, гетероалкенила, гетероалкинила,

-OR12, -SR12, -SO2R12, -SO2NR13R12, NR13SO2R12, Zn-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Zn-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, или Zn-Ar1, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил и Zn-Ar1 может быть замещенным или незамещенным;

R12 и R13 независимо представляют собой Н, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, Zn-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Zn-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, или Zn-Ar1, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил и Zn-Ar1 может быть замещенным или незамещенным;

где когда Ar2 замещен -SO2NR13R12, тогда R12 и R13 могут образовывать циклоалкильное кольцо или гетероциклоалкильное кольцо, которое может быть замещенным или незамещенным, где указанное замещение может осуществляться заместителями, выбранными из алкила, аллила, алкенила, алкинила, гетероалкила, гетероаллила, гетероалкенила, гетероалкинила, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, -COR12, -SO2R12, Zn-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, или Zn-Ar1, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил и Zn-Ar1 может быть замещенным или незамещенным;

где когда Q представляет собой -CONR11-, тогда Ry вместе с R11 дополнительно представляют собой циклоалкильное кольцо или гетероциклоалкильное кольцо, которое может быть замещенным или незамещенным группами, выбранными из алкила, аллила, алкенила, алкинила, гетероалкила, гетероаллила, гетероалкенила, гетероалкинила, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Zn-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Zn-Ar1, -COR14 или -SO2R14, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил, Zn-Ar1, -COR14 и -SO2R14 может быть замещенным или незамещенным, и

R14 представляет собой алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, Zn-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Zn-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, или Zn-Ar1, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкил, Zn-гетероциклоалкил и Zn-Ar1 может быть замещенным или незамещенным.

На Фиг.38-50 представлены примеры синтеза конкретных соединений, имеющих общую Формулу XVII.

Терапевтически эффективные количества соединений по изобретению могут быть использованы для лечения заболеваний, опосредованных модулированием или регулированием протеинкиназ. "Эффективное количество" предназначено для обозначения количества соединения, которое при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным для осуществления лечения заболевания, опосредованного активностью одной или более чем одной протеинкиназы, такой как р38 альфа, и ассоциированных р38-опосредованных событий, таких как продукция цитокинов. Так, например, терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из Формул I-XVII, или его соли, активного метаболита или пролекарства, представляет собой количество, достаточное для модулирования, регулирования или ингибирования активности одной или более чем одной протеинкиназы таким образом, что болезненное состояние, которое опосредуется этой активностью, устраняется или облегчается.

Количество данного агента, которое будет соответствовать такому количеству, будет варьировать в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение, болезненное состояние и его тяжесть, особенностей (например, веса) млекопитающего, нуждающегося в лечении, но тем не менее может быть стандартно определено специалистом в данной области техники. "Лечение" предназначено для обозначения по меньшей мере смягчения болезненного состояния у млекопитающего, такого как человек, которое находится под влиянием, по меньшей мере частично, активности одной или более чем одной протеинкиназы, такой как р38, и включает в себя, но не ограничивается этим, профилактику возникновения болезненного состояния у млекопитающего, особенно когда обнаружено, что это млекопитающее предрасположено к тому, чтобы иметь это болезненное состояние, но которое у него все же не выявлено; модулирование и/или ингибирование болезненного состояния; и/или облегчение болезненного состояния.

Для применения соединения Формулы I-XVII , или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства, расщепляемого in vivo, для терапевтического лечения (включая профилактическое лечение) млекопитающих, в том числе человека, его обычно приготавливают в виде фармацевтической композиции в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Согласно этому аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение Формулы I-XVII , или его фармацевтически приемлемую соль, или его пролекарство, расщепляемое in vivo, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемыми разбавителем или носителем.

Композиции по изобретению могут находиться в форме, подходящей для перорального применения (например, в виде таблеток, лепешек, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, дисперсных порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей или водных или масляных растворов, или суспензий), для введения путем ингаляции (например, в виде мелко измельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения путем инсуффляции (например, в виде мелко измельченного порошка) или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного или внутримышечного дозирования или в виде суппозитория для ректального дозирования). Например, композиции, предназначенные для перорального применения, могут содержать, например, один или более чем один краситель, подсластитель, корригент и/или консервант.

Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты для приготовления таблеток включают в себя, например, инертные разбавители, такие как лактоза, карбонат натрия, фосфат кальция или карбонат кальция, гранулирующие и разрыхляющие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие агенты, такие как крахмал; смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк; консерванты, такие как этил- или пропил-п-гидроксибензоат, и антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота. Препараты в форме таблеток могут быть непокрытыми или покрытыми либо для модификации их дезинтеграции и последующей абсорбции активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте, либо для улучшения их стабильности и/или внешнего вида, в любом случае с использованием традиционных покрывающих агентов и методик, хорошо известных из уровня техники.

Композиции для перорального применения могут находиться в форме твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в форме мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или маслом, таким как арахисовое мало, вазелиновое масло или оливковое масло.

Водные суспензии обычно содержат активный ингредиент в виде тонкого порошка вместе с одним или более чем одним суспендирующим агентом, таким как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и гуммиарабик; диспергирующим или увлажняющим агентом, таким как лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами (например, полиоксиэтиленстеарат), или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксикетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, происходящими из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбит моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, происходящими из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтиленсорбит моноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или более чем один консервант (такой как этил- или пропил-п-гидроксибензоат), антиоксидант (такой как аскорбиновая кислота), краситель, корригент и/или подсластитель (такой как сахароза, сахарин или аспартам).

Масляные суспензии могут быть приготовлены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле (таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло) или в минеральном масле (таком как вазелиновое масло). Масляные суспензии могут также содержать загуститель, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для обеспечения приятного вкуса перорального препарата могут быть добавлены подсластители, такие как указаны выше, и корригенты. Эти композиции могут быть сохранены путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Дисперсные порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, обычно содержат активный ингредиент вместе с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или более чем одним консервантом. Примерами подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов являются такие, которые уже упомянуты выше. Также могут присутствовать дополнительные эксципиенты, такие как подсластители, корригенты или красители.

Фармацевтические композиции по изобретению также могут находиться в форме эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, такое как, например, вазелиновое масло, или смесь любых этих масел. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой, например, природные смолы, такие как гуммиарабик или трагакантовая камедь, природные фосфатиды, такие как соя культурная, лецитин, сложные эфиры или неполные сложные эфиры, происходящие из жирных кислот и ангидридов гексита (например, сорбит моноолеат), и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, такие как полиоксиэтиленсорбит моноолеат. Также эмульсии могут содержать подсластители, корригенты и консерванты.

Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подсластителями, такими как глицерин, пропиленгликоль, сорбит, аспартам или сахароза, и также могут содержать успокаительное средство, консервант, корригент и/или краситель.

Фармацевтические композиции также могут находиться в форме стерильной инъекцируемой водной или масляной суспензии, которая может быть приготовлена в соответствии с известными методиками с использованием одного или более чем одного подходящего диспергирующего или увлажняющего агента и суспендирующего агента, которые упомянуты выше. Стерильный препарат для инъекции также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекции в нетоксичном, приемлемом для парентерального применения разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле.

Суппозиторные препараты могут быть приготовлены путем смешивания активного ингредиента с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но становится жидкостью при ректальной температуре, и который, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарства. Подходящие эксципиенты включают в себя, например, какао-масло и полиэтиленгликоли.

Местные препараты, такие как кремы, мази, гели и водные или масляные растворы или суспензии, обычно могут быть получены путем приготовления активного ингредиента с традиционным, приемлемым для местного применения растворителем или разбавителем с использованием традиционных методик, хорошо известных в данной области техники.

Композиции для введения путем инсуффляции могут находиться в форме мелко измельченного порошка, содержащего частицы со средним диаметром, например, 30 мкм или много меньше, при этом сам порошок включает либо только активный ингредиент, либо активный ингредиент, разбавленный одним или более чем одним физиологически приемлемым носителем, таким как лактоза. Порошок для инсуффляции удобно хранить в капсуле, содержащей, например, от 1 до 50 мг активного ингредиента, для применения с турбоингаляторным устройством, таким, которое применяется для инсуффляции известного агента кромогликата натрия.

Композиции для введения путем ингаляции могут находиться в форме традиционного аэрозоля под давлением, приспособленного для высвобождения активного ингредиента, либо в форме аэрозоля, содержащего тонко измельченные твердые вещества или жидкие капли. Могут быть использованы традиционные аэрозольные пропелленты, такие как летучие фторированные углеводороды или углеводороды, и аэрозольное устройство удобно приспособлено для высвобождения дозированного количества активного ингредиента.

Для дополнительной информации о фармацевтических препаратах см. главу 25.2 в Comprehensive Medicinal Chemistry, Volume 5, Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board, Pergamon Press 1990, которая специально включена здесь посредством ссылки.

Количество соединения по этому изобретению, которое объединяют с одним или более чем одним эксципиентом для получения унифицированной лекарственной формы, обязательно будет варьировать в зависимости от организма "хозяина", которого лечат, и конкретного пути введения. Например, препарат, предназначенный для перорального введения человеку, будет содержать, например, от 0,5 мг до 2 г активного ингредиента с подходящим и удобным количеством эксципиентов, которое может варьировать от примерно 5 до примерно 98 мас.% общей композиции. Дозированные лекарственные формы обычно будут содержать от примерно 1 мг до примерно 50 мг активного ингредиента. Для дополнительной информации о путях введения и дозовых режимах см. главу 25.3 в Comprehensive Medicinal Chemistry, Volume 5, Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board, Pergamon Press 1990, которая специально включена здесь посредством ссылки.

Размер дозы соединения Формулы I-XVII для терапевтических или профилактических целей будет естественно варьировать в зависимости от природы и тяжести состояний, возраста и пола животного или пациента и пути введения, в соответствии с правилами, хорошо известным в медицине.

В одном аспекте этого изобретения соединения по этому изобретению или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства могут быть приготовлены в форме фармацевтических композициях для введения животным или человеку для лечения или профилактики состояния, опосредованного р38. Термин "состояние, опосредованное р38", используемый здесь, означает любое заболевание или другое опасное состояние, в которых р38, как известно, играет роль. Он включает в себя состояния, которые, как известно, вызваны сверхпродукцией IL-1, TNF, IL-6 или IL-8. Такие состояния включают в себя, без ограничения, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, деструктивные костные нарушения, пролиферативные нарушения, инфекционные заболевания, вирусное заболевание и нейродегенеративные заболевания.

Воспалительные заболевания, которые можно лечить или предотвращать, включают в себя, но не ограничиваются ими, острый панкреатит, хронический панкреатит, астму, аллергии и респираторный дистресс-синдром взрослых.

Аутоиммунные заболевания, которые можно лечить или предотвращать, включают в себя, но не ограничиваются ими, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, склеродерму, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, аутоиммунный гастрит, инсулинзависимый сахарный диабет (тип I), аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную нейтропению, тромбоцитопению, атопический дерматит, хронический активный гепатит, астенический бульбарный паралич, рассеянный склероз, воспалительную болезнь кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, псориаз или болезнь "трансплантат против хозяина".

Деструктивные костные нарушения, которые можно лечить или предотвращать, включают в себя, но не ограничиваются ими, остеопороз, остеоартрит и костные нарушения, связанные с множественной миеломой.

Пролиферативные заболевания, которые можно лечить или предотвращать, включают в себя, но не ограничиваются ими, острую миелоидную лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию, метастатическую меланому, саркому Калоши и множественную миелому.

Инфекционные заболевания, которые можно лечить или предотвращать, включают в себя, но не ограничиваются ими, сепсис, септический шок и шигеллез.

Вирусные заболевания, которые можно лечить или предотвращать, включают в себя, но не ограничиваются ими, острый инфекционный гепатит (включая гепатит А, гепатит В и гепатит С), ВИЧ-инфекцию и ЦМВ (цитомегаловирусный) ретинит.

Дегенеративные состояния или заболевания, которые можно лечить или предотвращать соединениями по этому изобретению, включают в себя, но не ограничиваются ими, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральную ишемию и другие нейродегенеративные заболевания.

"Состояния, опосредованные р38" также включают в себя ишемию/реперфузию при ударе, сердечные приступы, ишемию миокарда, гипоксию органов, сосудистую гиперплазию, гипертрофию сердца и тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов.

Кроме того, ингибиторы р38 по этому изобретению также способны ингибировать экспрессию индуцибельных провоспалительных белков, таких как простагландин-эндопероксид-синтаза-2 (PGHS-2), также известная как циклооксигеназа-2 (СОХ-2). Поэтому другие "состояния, опосредованные р38", представляют собой отек, аналгезию, лихорадку и боль, такую как нервно-мышечная боль, головная боль, раковая боль, зубная боль и артритная боль.

Состояния и болезни, которые можно лечить или предотвращать ингибиторами р38 по этому изобретению, также могут быть удобно сгруппированы в соответствии с цитокином (например, IL-1, TNF, IL-6, IL-8), который, как предполагают, отвечает за это заболевание.

Так, болезнь или состояние, опосредованная(ое) IL-1, включает в себя ревматоидный артрит, остеоартрит, удар, эндотоксемию и/или токсический шок, воспалительную реакцию, вызванную эндотоксином, воспалительную болезнь кишечника, туберкулез, атеросклероз, мышечную дистрофию, кахексию, псориатический артрит, синдром Рейтера, подагру, травматический артрит, артрит, вызванный вирусом краснухи, острый синовит, диабет, заболевание панкреатических β-клеток и болезнь Альцгеймера.

Болезнь или состояние, опосредованная(ое) TNF, включает в себя ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит и другие артритные состояния, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, токсический шок, респираторный дистресс-синдром взрослых, церебральную малярию, хроническое обструктивное заболевание легких, силикоз, легочный саркоидоз, резорбцию кости, реперфузионное повреждение, реакцию "трансплантат против хозяина", отторжения аллотрансплантата, лихорадку и миалгии вследствие инфекции, кахексию, вторичную по отношению к инфекции, СПИД, СПИД-ассоциированный комплекс или злокачественность, келоидное образование, образование рубцовой ткани, болезнь Крона, язвенный колит или гипертермию. Болезни, опосредованные TNF, также включают в себя вирусные инфекции, такие как ВИЧ, ЦМВ, грипп и герпес, и вирусные инфекции в ветеринарии, такие как лентивирусные инфекции, включая, но не ограничиваясь ими, вирус конской инфекционной анемии, вирус артрита коз, вирус висна или вирус маэди (maedi), или ретровирусные инфекции, включая вирус иммунодефицита кошек, вирус иммунодефицита коров или вирус иммунодефицита собак.

Болезнь или состояние, опосредованная(ое) IL-8, включает в себя заболевания, характеризующиеся массивной инфильтрацией нейтрофилов, такие как псориаз, воспалительная болезнь кишечника, астма, реперфузионное повреждение сердца и почек, респираторный дистресс-синдром взрослых, тромбоз и гломерулонефрит.

Кроме того, соединения по этому изобретению могут быть использованы местно для лечения или профилактики состояний, вызванных или обостренных IL-1 или TNF. Такие состояния включают в себя воспаленные суставы, экзему, псориаз, воспалительные состояния кожи, такие как солнечный ожог, воспалительные состояния глаз, такие как конъюктивит, гипертермия, боль и другие состояния, связанные с воспалением.

Соединения по этому изобретению можно применять в комбинации с другими лекарствами и терапиями, используемыми для лечения болезненных состояний, для которых было бы полезно ингибирование цитокинов, в частности IL-1, TNF, 1L-6 или IL-8.

Например, благодаря своей способности ингибировать цитокины соединения Формулы I-XVII имеют большое значение при лечении некоторых воспалительных и невоспалительных заболеваний, которые в настоящее время лечат нестероидным противовоспалительным лекарством (NSAID), ингибирующим циклооксигеназу, таким как индометацин кеторолак, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, сулиндак, толметин и пироксикам. Совместное введение соединения Формулы I-XVII с NSAID может привести к снижению количества последнего агента, необходимого для достижения терапевтического эффекта, и соответственно к уменьшению вероятности неблагоприятных побочных эффектов от введения NSAID, таких как желудочно-кишечные эффекты. Таким образом, согласно еще одному признаку изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы I-XVII, или его фармацевтически приемлемую соль, или его сложный эфир, расщепляемый in vivo, в сочетании или в смеси с нестероидным противовоспалительным агентом, ингибирующим циклооксигеназу, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

Соединения Формулы I-XVII также могут быть использованы в лечении состояний, таких как ревматоидный артрит, в комбинации с противоартритными агентами, такими как золото, метотрексат, стероиды и пенициллинамин, и таких состояний, как остеоартрит, в комбинации со стероидами.

Соединения по настоящему изобретению также можно вводить при деградационных заболеваниях, например остеоартрите, с хондрозащитными, противодеградационными и/или репаративными агентами, такими как диацерин (Diacerhein), препаратами гиалуроновой кислоты, такими как Гиалан, Румалон, Артепарон, и глюкозаминовыми солями, такими как Антрил.

Соединения Формулы I-XVII также можно применять при лечении астмы в комбинации с противоастматическими агентами, такими как бронходилататоры и антагонисты лейкотриенов.

Несмотря на то, что соединения Формулы I-XVII главным образом имеют большое значение в качестве терапевтических агентов для применения у теплокровных животных (включая человека), они также полезны всякий раз, когда требуется ингибировать эффекты цитокинов. Таким образом, они полезны в качестве фармакологических стандартов для применения при разработке новых биологических тестов и в поиске новых фармакологических агентов.

Активность соединений по этому изобретению может быть проанализирована в отношении ингибирования р38 in vitro, in vivo или в клеточной линии. Исследования in vitro включают в себя исследования, которые определяют ингибирование или киназную активность, или АТФазную активность активированной р38. Альтернативные исследования in vitro количественно определяют способность ингибитора связываться с р38 и могут быть измерены либо путем радиоактивного мечения ингибитора перед связыванием, выделением комплекса ингибитор/р38 и определением количества, связанного с радиоизотопом, либо путем проведения конкурентного эксперимента, в котором новые ингибиторы инкубируют с р38, связанной с известными радиолигандами. Эти и другие исследования полезны в анализах in vitro и в клеточных культурах и хорошо известны специалистам в данной области техники.

Анализы ингибиторного эффекта соединений по этому изобретению на клеточных культурах могут быть использованы для определения количеств TNF-α, IL-1, IL-6 или IL-8, продуцируемых в цельной крови или ее клеточных фракциях, в клетках, обработанных ингибитором, по сравнению с клетками, обработанными отрицательными контрольными веществами. Уровень этих цитокинов может быть определен путем использования имеющихся в продаже ELISA или, как описано в разделе Биологические Примеры, приведенном ниже.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

Биологические активности соединений по изобретению были продемонстрированы следующими анализами in vitro.

Биохимический анализ р38

Активность р38 анализировали при комнатной температуре в 100 мкл реакционной смеси, содержащей 5 нМ активированного фермента р38а и 1 мкМ ATF-2 (слитого белка активизирующего фактора транскрипции 2) в качестве субстрата в 25 мМ HEPES (рН 7,4), 100 мкМ ванадата, 1 мМ DTT, 10 мМ MgCl2 и 10 мкМ [□-33P]-АТФ (примерно 0,1 мкКи Р33/реакцию). Реакцию прерывали через 30-40 минут добавлением 25%-ной ТХУ, оставляли стоять в течение 5 минут и затем переносили непосредственно на GF-B мембранный фильтрационный планшет. Фильтр дважды промывали в течение 30 секунд 0,5%-ной фосфорной кислотой с использованием Tomtec Mach III Automated Harvester. После промывки вакуум поддерживали в течение 30 секунд для того, чтобы высушить фильтр. В каждую лунку фильтрационного планшета добавляли примерно 30 мкл сцинцилляционной жидкости и затем снимали показания в жидкостном сцинцилляционном счетчике (Packard TopCount HTS).

Анализ РВМС

Способность соединений по этому изобретению ингибировать продукцию TNF-α оценивали, используя мононуклеарные клетки периферической крови человека (РВМС), которые синтезируют и секретируют TNF-α при стимуляции липополисахаридом.

Растворы исследуемого соединения готовили, делая 5-кратные серийные разведения в ДМСО, которые затем разводили до 5-кратных маточных растворов путем разведения MEM, 2%-ной инактивированной нагреванием фетальной телячьей сывороткой (FBS), 20 мМ HEPES, 2 мМ L-глутамина и 1% пенициллин/стрептомицина.

РВМС выделяли из человеческой крови, как описано ниже. Образцы цельной крови собирали от волонтеров в Vacutainer™ CPT (Becton Dickinson). Содержимое пробирок, перемешивали и центрифугировали при комнатной температуре (18-25°С) в горизонтальном роторе в течение минимум 15 минут при 1500-1800 RCF (относительная центробежная сила). Для каждого донора слои лейкоцитов объединяли в отдельную пробирку и дважды промывали фосфатно-солевым буфером (PBS). Клеточный осадок ресуспендировали в MEM, 2%-ной инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотке (FBS), 20 мМ HEPES, 2 мМ L-глутамина и 1% пенициллин/стрептомицина.

Общее количество клеток определяли с использованием гемоцитометра и концентрацию клеточной суспензии доводили до 2×106 клеток/мл.

В каждую лунку 96-луночного планшета для клеточных культур добавляли 0,1 мл клеточной суспензии. Добавляли 30 мкл раствора исследуемого соединения и клетки инкубировали при 37°С в СО2-инкубаторе (5% CO2) в течение 1 часа. Затем в каждую лунку добавляли 20 мкл 7,5 нг/мл липополисахарида (ЛПС из Е.coli К-235) и клетки возвращали в инкубатор с 5% СО2 при 37°С на 16-20 часов. Клетки центрифугировали в течение 15 минут при 1100 RCF. Примерно 0,12 мл супернатанта переносили в чистый 96-луночный полипропиленовый планшет. Образцы анализировали либо сразу, либо хранили их при -80°С до тех пор, пока их не использовали для анализа. Уровни TNF-α определяли в каждом образце с использованием иммуноферментного анализа (ELISA) TNF-α человека, как описано ниже.

Уровни TNF-α определяли, используя следующую методику. Планшеты, покрытые антителами к TNF-α, приготавливали путем добавления в лунки 96-луночного планшета Immunol 4 (Immulon 4 ELISA Flat Bottom Plate; Dynex, номер по каталогу 011-010-3855) 150 мкл 2 мкг/мл очищенных мышиных моноклональных анти-TNF-α IgG в карбонат-бикарбонатном буфере (ВирН™ Carbonate-Bicarbonate Buffer Pack) и инкубировали в течение ночи при 2-8°С. Покрывающий раствор удаляли и добавляли 200 мкл "блокирующего буфера" (20 мМ HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl, 2% БСА), планшеты хранили при 2-8°С до до использования. Десятиточечную стандартную кривую для рекомбинантного человеческого TNF-α получали путем серийных разведении (1:2) в "разбавителе для образцов" (20 мМ HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl, 2 мМ MgCl2, 1% БСА) с максимальной концентрацией 6000 пг/мл.

Блокирующий раствор удаляли из планшетов для иммуноферментного анализа TNF-α путем 5-кратной промывки по 300 мкл "буфера для промывки" (20 мМ HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl, 2 мМ MgCl2, 0,02% Tween-20). Во все лунки добавляли 50 мкл "разбавителя для образцов", а затем во все лунки добавляли или 50 мкл стандартного раствора TNF-α, или супернатант исследуемого соединения. Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа при перемешивании (300 об/мин). Планшет промывали 5 раз по 300 мкл "буфера для промывки". В каждую лунку добавляли 100 мкл 0,2 мкг/мл биотинилированного козлиного анти-TNF-α человека в "разбавителе антител" (20 мМ HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl, 2 мМ MgCl2, 1% БСА, 0,02% Tween-20) и планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа при перемешивании (300 об/мин). Планшет промывали 5 раз по 300 мкл "буфера для промывки" на лунку. В каждую лунку добавляли по 100 мкл 0,02 мкг/мл стрептавидин-щелочной фосфатазы в "разбавителе для антител", и планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа при перемешивании (300 об/мин). Планшет промывали 5 раз по 300 мкл "буфера для промывки" на лунку. В каждую лунку добавляли по 200 мкл 1 мг/мл pNPP (п-нитрофенилфосфата) в диэтаноламиновом буфере с 0,5 мМ MgCl2 и планшет инкубировали в течение 30-45 минут при комнатной температуре и перемешивании (300 об/мин). Ход реакции контролировали путем определения оптической плотности (OD): когда верхняя стандартная величина достигала значения OD между 2,0 и 3,0, в каждую лунку добавляли по 50 мкл 2 н. NaOH. Оптическую плотность в каждой лунке определяли в течение 30 минут, используя микротитрационный планшет-ридер, установленный на 405 нм. Данные анализировали в XL fit с использованием 4-параметрической аппроксимации кривой.

В описанных выше исследованиях использовали следующие реагенты: фосфатно-солевой буфер Дульбекко без кальция или магния (Gibco, № по каталогу 14190); Минимальная поддерживающая среда Игла (MEM; Gibco, № по каталогу 11090); пенициллин-стрептомицин (Gibco, № по каталогу 15140); L-глутамин, 200 мМ (Gibco, № по каталогу 25030); HEPES, 1 М (Gibco, № по каталогу 15630); фетальная телячья сыворотка (FBS; HyClone, № по каталогу SH30070.03); липополисахариды из Escherichia coli K-235 (ЛПС; Sigma, № по каталогу L2018); анти-TNF-α, очищенные мышиные моноклональные IgG (R&D Systems, № по каталогу МАВ210); упаковка ВирН™ карбонат-бикарбонатного буфера (Pierce, № по каталогу 28382); HEPES (FW 238.3; Sigma, № по каталогу Н3575); NaCl (Sigma, № по каталогу S7653); бычий сывороточный альбумин (БСА; Jackson ImmunoReseach, № по каталогу 001-000-162); полиоксиэтилен 20 сорбитан монолаурат (Sigma, № по каталогу Р2287); гексагидрат хлорида магния (Sigma, № по каталогу М2670); рекомбинантный TNF-α человека (R&D Systems, № по каталогу 210ТА010); биотинилированные, аффинно очищенные, козлиные IgG против TNF-α (R&D Systems, № по каталогу BAF210); стрептавидин-щелочная фосфатаза (Jackson ImmunoResearch, № по каталогу 016-050-084); диэтаноламиновый субстратный буфер (Pierce, № по каталогу 34064); п-нитрофенилфосфат (Sigma, № по каталогу N2765).

В Таблице 3 показаны результаты ингибирования р38 и ингибирования ЛПС-индуцированной секреции TNF-α из мононуклеарных клеток периферической крови человека (РВМС). "Активное" соединение определено, как соединение, имеющее IC50 ниже 500 нМ.

ТАБЛИЦА 3
Соединение Ингибирование р38 IC50 (нМ) РВМС IC50 (нМ)
7f-1 Активное активное
7f-2 Активное активное
7f-3 Активное активное
7f-4 Активное не анализировали
7f-7 Активное не анализировали
7f-9 Активное не анализировали
7f-12 Активное не анализировали
7f-13 Активное не анализировали
7f-14 Активное не анализировали
7f-15 Активное не анализировали
7f-17 Активное не анализировали
11g-1 Активное не анализировали
11g-10 Активное активное
11g-14 Активное не анализировали
4f-1 Активное активное
4f-2 Активное активное
4f-7 Активное не анализировали
4f-8 Активное не анализировали
4f-9 Активное активное
4f-10 Активное не анализировали
5f-1 Активное активное
5f-2 Активное активное
5f-7 Активное активное
5f-8 Активное не анализировали
5f-9 Активное активное
5f-10 Активное активное
5f-11 Активное не анализировали
5f-12 Активное не анализировали
2h-1 Активное активное
2h-2 Активное активное
2h-10 Активное активное
1j-2 Активное не анализировали
1j-4 Активное не анализировали
2h-1 Активное активное
28t Активное -
9q-2 Активное -
7t-1 Активное -
6n Активное -
16p Активное -

Исследование мышей

Мышиная модель ЛПС-индуцированной продукции TNF-α

TNF-α индуцировали в мышах-самцах породы DBA-2J (из Jackson Laboratories) инъекцией 2 мг/кг липополисахарида (Sigma, St. Louis) в хвостовую вену. Через девяносто минут мышей, анестезированных изофлураном, обескровливали сердечной пункцией. Затем образцы крови оставляли свертываться в течение двух часов при 4°С и центрифугировали. Сыворотку отделяли в пробирки типа "эппендорф" для последующего анализа TNF-α. Анализ TNF-α проводили, используя набор для ELISA (Quantikine, MN), в соответствии с инструкциями, прилагаемыми к набору.

Соединение AR-00112190 получали с 10% ДМСО и 90% 20%-ного 2-гидроксил-п-циклодекстрина (HPCD). Соединение AR-00112190 является производным соединения 14д (см. Фиг.3), где А представляет собой изобутил. Затем соединение последовательно разбавляли растворителем (10% ДМСО, 90% 20%-ного HPCD) для получения концентраций, необходимых для меньших дозовых уровней. Соединение переходило в раствор с добавлением ДМСО, а затем "выходило" из раствора при добавлении 20%-ного HPCD. Поэтому соединения дозировали в виде суспензий. За 30 минут до инъекции ЛПС соединение AR-00112190 (10, 30 и 100 мг/кг) перорально вводили семи группам мышей-самцов породы DBA-2J (семь животных в группе).

Обработка соединением AR-00112190 (10, 30 и 100 мг/кг) также значительно уменьшала уровни TNF-α. AR-00112190 показало аналогичное ингибирование (42%), наблюдаемое в дозе 100 мг/кг (Таблица 4).

Результаты этого анализа продемонстрировали существенные положительные эффекты при 10, 30 и 100 мг/кг AR-00112190 (29%, 44% и 42%).

ТАБЛИЦА 4
Группа Обработка Животное Уровень TNF, пг/мл Среднее значение SE % ингибирования
I ЛПС + растворитель 1 3290 3825 390 0
2 3545
3 3212
4 5604
5 4978
6 2947
7 3196
II ЛПС + AR-00112190, 10 мг/кг 1 3373 2706 206 29
2 2047
3 2782
4 2080
5 2365
6 3298
7 2967
III ЛПС + AR-00112190, 30 мг/кг 1 2815 2126 292 44
2 1826
3
4 1464
5 3135
6 1393
7 2124
IV ЛПС + AR-00112190, 100 мг/кг 1 2074 2216 224 42
2 1783
3 1832
4 2333
5 3257
6 1553
7 1683

ПРЕПАРАТИВНЫЕ ПРИМЕРЫ

Следующие примеры включены для иллюстрации изобретения. Однако следует понимать, что эти примеры не ограничивают изобретение и предназначены только для того, чтобы предложить способ практического осуществления изобретения. Специалисты в данной области техники поймут, что описанные химические реакции могут быть легко адаптированы для получения целого ряда других ингибиторов р38 по изобретению, и альтернативные способы получения соединений по этому изобретению рассматриваются, как находящиеся в рамках изобретения. Например, синтез соединений по изобретению, для которых не приведены примеры, может быть успешно осуществлен посредством модификаций, очевидных для специалистов в данной области техники, например при помощи соответствующих защитных мешающих групп или путем использования других подходящих реагентов, известных в данной области техники и отличающихся от тех, которые описаны, и/или путем осуществления стандартных изменений реакционных условий. Альтернативно другие реакции, раскрытые здесь или известные из уровня техники, будут признаны применимыми для получения других соединений по изобретению.

ПРИМЕРЫ

В примерах, описанных ниже, если не указано иначе, все температуры определены в градусах Цельсия. Реагенты были приобретены у таких коммерческих поставщиков, как Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI или Maybridge, и, если не указано иначе, были использованы без дополнительной очистки. Тетрагидрофуран (ТГФ), N,N-диметилформамид (ДМФА), дихлорметан (ДХМ), толуол, диоксан и 1,2-дифторэтан были приобретены у фирмы Aldrich в надежно запечатанных бутылках и использованы в том виде, как они были получены.

Изложенные ниже реакции обычно проводили при положительном давлении азота или аргона или с использованием осушительного патрона (если не указано иначе) в безводных растворителях; реакционные колбы обычно были снабжены резиновыми мембранами для введения субстратов и реагентов через шприц. Стеклянную посуду сушили в сушильном шкафу и/или нагреванием.

Колоночную хроматографию выполняли на системе Biotage (производитель: Dyax Corporation), имеющей колонку с силикагелем, или на картридже с силикагелем SepPak (Waters).

Спектры 1Н-ЯМР регистрировали на приборе Bruker, работающем при 300 МГц, или на приборе Varian, работающем при 400 МГц. Спектры 1Н-ЯМР получали из

CDCl3 растворов (в млн-1) с использованием хлороформа в качестве эталона (7,25 млн-1). Другие растворители для ЯМР использовали в случае необходимости. Когда сообщается о мультиплетности пика, то используются следующие сокращения: s (синглет), d (дублет), t (триплет), m (мультиплет), br (уширенный), dd (дублет дублетов), dt (дублет триплетов). В тех случаях, когда приведены константы взаимодействия, они представлены в герцах (Гц).

Пример 1

Получение 5-(4-фторфенилсульфанил)-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридина (7а)

На Фиг.1 показана реакционная схема синтеза соединений 7а, имеющих общую Формулу II. В этом примере описан синтез соединения 7а, где R представляет собой 4-метоксибензил и X представляет собой серу.

Стадия А: 1,285 г 2-хлор-4-метил-5-нитропиридина (соединения 1а) и 1,023 г 4-фторбензолтиола растворяли в 15 мл безводного ТГФ в атмосфере сухого азота. К этому раствору медленно добавляли 207 мг гидрида натрия (95% в масле). Затем реакционную смесь распределяли между EtOAc и 0,1 н. водным NaOH (для удаления любого количества непрореагировавшего тиола), а затем органический слой промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали на колонке Biotage, элюируя градиентом: от 1:1 гексан/СН2Cl2 до 100% CH2Cl2 и получая 1,90 г соединения 2а.

Стадия В: Примерно 1,90 г соединения 2а и 1,88 г порошка железа добавляли к 20 мл уксусной кислоты в атмосфере сухого азота. Затем реакционную смесь нагревали до 90°С в течение примерно 45 минут с получением промежуточного продукта 3а. Примерно 1,90 г промежуточного продукта 3а и 1,160 г NaOH растворяли в 20 мл метанола в атмосфере сухого азота в течение примерно 3,5 часов, затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и затем распределяли между CH2Cl2 и водой. Затем слой CH2Cl2 промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая соединение 4а.

Стадия С: 1,54 г соединения 4а (без дополнительной очистки) и 896 мг тетрафторбората аммония переносили в 10 мл раствора ацетона и воды (1:1). Затем реакционную смесь помещали на ледяную баню (0°С), к которой добавляли 600 мкл концентрированной HCl, а затем 514 мг нитрита натрия. Затем реакционную смесь перемешивали в течение примерно 45 минут, после чего формировался осадок промежуточного соединения 5а. Осадок собирали, сушили на воздухе и затем дополнительно сушили путем азеотропной перегонки из этанола и толуола, получая примерно 800 мг соединения 5а. Примерно 800 мг соединения 5а (без дополнительной очистки), 312 мг ацетата калия и 190 мг 18-краун-6 растворяли/суспендировали в 5 мл хлороформа в атмосфере сухого азота. Затем реакционную смесь распределяли между CH2Cl2 и водой. Слой CH2Cl2 промывали водой и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали на колонке Biotage, получая 388 мг соединения 6а.

Стадия D: 173,3 мг соединения 6а, 195 мг карбоната калия, 110 мкл 4-метоксибензилхлорида и 10,5 мг йодида натрия растворяли/суспендировали в 1 мл безводного ДМФА в атмосфере сухого азота. Реакционную смесь нагревали до 85°С в течение примерно 1,5 часов и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь распределяли между CH2Cl2 и водой, слой CH2Cl2 промывали водой и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали на колонке Biotage, получая примерно 100 мг соединения 7а.

Пример 2

Получение 1-аллил-5-(4-фторфенокси)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина (14а)

На Фиг.2 показана реакционная схема синтеза соединения 14а, имеющего общую Формулу II.

Стадия А: В круглодонной колбе 4-фторфенол (соединение 8а; 1,3 мл, 2,0 ммоль) разбавляли 25 мл безводного ТГФ и реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, пока медленно добавляли трет-бутоксид калия (12,0 мл, 12,0 ммоль). Затем добавляли 2-хлор-4-метил-5-нитропиридин (соединение 1а; 2,23 г, 12,5 ммоль), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли CH2Cl2. Органический слой промывали 1 н. раствором NaOH и рассолом, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали до темного остатка, который очищали на колонке с диоксидом кремния Biotage 40 М, элюируя смесью CH2Cl2/гексаны (50:50) и получая 2,84 г соединения 10а в виде белого твердого вещества.

Стадия В: В круглодонной колбе соединение 10а (2,6 г, 11 ммоль) разбавляли 40 мл EtOH, а затем добавляли Pd(OH)2 (230 мг, 2 ммоль) с последующим добавлением формиата аммония (3,3 г, 53 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С до тех пор, пока исходное вещество 10а не израсходуется, что определяли посредством ВЭЖХ. Реакционную смесь фильтровали через бумагу из стекловолокна и фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли CH2Cl2, органический слой промывали насыщенным NaHCOз и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая 1,92 г соединения 11а в виде белого твердого вещества.

Стадия С: Соединение 11а превращали в соединение 13а согласно способу, описанному в стадии С Примера 1. Соединение 11а и тетрафторборат аммония переносили в раствор ацетона и воды (1:1). Затем реакционную смесь помещали на ледяную баню (0°С), добавляли концентрированную HCl, затем нитрит натрия, и формировался осадок. Осадок собирали, сушили на воздухе и затем дополнительно сушили путем азеотропной перегонки из этанола и толуола, получая промежуточное соединение 12а. Соединение 12а, ацетат калия и 18-краун-6 растворяли/суспендировали в хлороформе в атмосфере сухого азота. Затем реакционную смесь распределяли между CH2Cl2 и водой. Слой CH2Cl2 промывали водой и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали на колонке Biotage, получая соединение 13а.

Стадия D: В круглодонной колбе соединение 13а разбавляли 4 мл ДМФА, затем добавляли 22 мг NaH, и начиналось выделение пузырьков. После стабилизации добавляли 0,8 мл аллилбромида и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой и затем концентрировали. Остаток разбавляли CH2Cl2, органический слой промывали насыщенным бикарбонатом натрия и рассолом, концентрировали до пленки и сушили. Полученный остаток очищали на колонке Biotage 12 М с диоксидом кремния, элюируя смесью 4% EtOAc:CH2Cl2 и получая соединение 14а.

Пример 3

Получение 3-[5-(4-фторфенилокси)пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил]пропан-1,2-диола (15а)

На Фиг.3 показана реакционная схема синтеза соединения 15а, имеющего общую Формулу II. В круглодонной колбе 79 мг (0,3 ммоль) соединения 14а, полученного согласно Примеру 2, разбавляли 2 мл безводного CH2Cl2. В атмосфере азота добавляли триметиламин-N-оксид (27 мг, 0,35 ммоль). После того, как все твердые вещества растворялись, добавляли OsO4 (11 мг, 0,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Затем реакционную смесь распределяли между CH2Cl2 и водой. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали до пленки. Пленку очищали на колонке Biotage 12 М с диоксидом кремния, элюируя EtOAc и получая 82 мг соединения 15а.

Пример 4

Получение [5-(4-фторфенилокси)пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил]ацетальдегида (16а)

На Фиг.4 показана реакционная схема синтеза соединения 16а. 0,3 М раствор NaIO4 (2 мл) объединяли с 1 г силикагеля с получением суспензии. Суспензию разбавляли 3 мл СН2Cl2 и добавляли 82 мг (0,3 ммоль) соединения 15а, полученного согласно Примеру 3, в суспензию с 1 мл CH2Cl2, и эту суспензию перемешивали в течение 2 часов. Через 3 часа реакционную смесь фильтровали и наполнитель промывали CH2Cl2. Фильтрат концентрировали, получая 35 мг соединения 16а в виде коричневой пленки.

Пример 5

Получение 5-(4-фторфенилокси)-1-оксазол-5-илметил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина (17а)

На Фиг.5 показана реакционная схема синтеза соединения 17а, имеющего общую Формулу II. В круглодонной колбе соединение 16а (32 мг, 0,11 ммоль), полученное согласно Примеру 4, объединяли с МеОН (2 мл) и К2СО3 (32 мг, 0,2 ммоль), затем добавляли тозилметилизоцианид (25 мг, 0,13 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации. Затем реакционную смесь концентрировали, остаток разбавляли CH2Cl2. СН2Cl2 промывали водой и 1 н. HCl, отделяли и концентрировали. Полученный остаток очищали на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью 80% EtOAc/CH2Cl2 и получая соединение 17а.

Пример 6

Получение 1-аллил-5-(4-фторфенилсульфанил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина (18а)

На Фиг.6 показана реакционная схема синтеза соединения 18а, имеющего общую Формулу II. В круглодонной колбе с входным отверстием для азота соединение 6а, полученное согласно Примеру 1, разбавляли 4 мл ДМФА, затем добавляли 22 мг NaH, и начиналось выделение пузырьков. После стабилизации добавляли аллилбромид (0,8 мл) и реакцию перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой и затем концентрировали. Остаток переносили в CH2Cl2 и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, затем сушили до оранжевой пленки. Пленку очищали на колонке Biotage 12 М с диоксидом кремния, элюируя смесью 4% EtOAc/СН2Cl2 и получая соединение 18а.

Пример 7

Получение 1-N-замещенных 7-азаиндазолов (7b)

На Фиг.7 показана реакционная схема синтеза соединения 7b, имеющего общую Формулу III.

Стадия А: В круглодонной колбе 4-фторбензолтиол разбавляли безводным ТГФ. Реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане и затем к реакционной смеси медленно добавляли 1,0 М трет-бутоксид калия в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут, затем добавляли 5-хлор-3-метил-2-нитропиридин (соединение 1b), реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут и затем нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали, остаток разбавляли СН2Cl2. CH2Cl2 промывали 1 н. раствором NaOH и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали до желтого масла. Полученный остаток очищали на колонке Biotage 40 М, элюируя смесью гексан/СН2Cl2 (50:50) и получая соединение 3b.

Стадия В: Соединение 3b восстанавливали порошком железа и уксусной кислотой, как описано в Примере 1, стадия В, получая соединение 4b.

Стадия С: Соединение 4b затем обрабатывали тетрафторборатом аммония с последующей обработкой концентрированной HCl и нитритом натрия, как описано в Примере 1, стадия С, получая промежуточное соединение 5b. Без дополнительной очистки соединение 5b объединяли с ацетатом калия и 18-краун-6, как описано в Примере 1, стадия С, получая соединение 6b.

Стадия D: Каждое из соединений 7b-1, 7b-2 и 7b-3 получали из соединения 6b, как показано на Фиг.7. Для получения соединения 7b-1 соединение 6b обрабатывали NaH и аллилбромидом, как описано в Примере 6.

Пример 8

Получение 3-[5-(4-фторфенилсульфанил)пиразоло[4,3-b]пиридин-1-ил]пропиламина (8b)

На Фиг.8 показана реакционная схема синтеза соединения 8b, имеющего общую Формулу III. В круглодонной колбе соединение 7b-3, полученное согласно Примеру 7, разбавляли CH2Cl2 и трифторуксусной кислотой. Реакционную смесь перемешивали до тех пор, пока исходное вещество не израсходуется, что определяли методом ТСХ, и затем концентрировали, полученный остаток разбавляли СН2Cl2. СН2Cl2 промывали 1 н. NaOH и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали на колонке Biotage 12 М с диоксидом кремния, элюируя смесью 10% MeOH/CH2Cl2/NH4OH и получая соединение 8b.

Пример 9

Получение 6-(4-фторфенилсульфанил)-3-(4-метоксибензил)-1Н-индазола (10с)

На Фиг.9 показана реакционная схема синтеза соединения 10с, имеющего общую Формулу IV.

Стадия А: В круглодонной колбе 6-нитроиндол (соединение 1с; 15,5 г, 95 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (400 мл). Добавляли NaOH (3,8 г, 95 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут.Затем к реакционной смеси добавляли 266 мл 2 н. NaOH с последующим добавлением кристаллов йода (две порции, 54,4 г для общего добавления 214 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили 10%-ной лимонной кислотой и разбавляли EtOAc. Органический слой промывали 10%-ным NaHSO3, NaHCO3 и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая 27,5 мг соединения 2с в виде оранжевого твердого вещества.

Стадия В: Соединение 2с (5,18 г) растворяли в 50 мл безводного ТГФ в атмосфере сухого азота. К этому раствору добавляли 18,8 мл 1,0 М раствора трет-бутоксида калия в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 15 минут, после чего добавляли 3,20 мл хлортриметилсилана. Затем реакционную смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным NaHCO3. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали на колонке Biotage, получая 3,85 г соединения 3с в виде желтого твердого вещества.

Стадия С: Соединение 3с (3,85 г), 7,66 г транс-2-фенилвинилбороновой кислоты, 531 мг Pd(PPh3)4 и 14,20 мл 2,0 М Na2CO3 растворяли/суспендировали в 50 мл диоксана в атмосфере сухого азота. Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи, затем охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток распределяли между CH2Cl2 и водой. Слой CH2Cl2 сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали на колонке Biotage, получая соединение 4с.

Стадия D: Соединение 4с (573 мг) и 103 мг 10% Pd/C растворяли/суспендировали в 10 мл раствора EtOH/ТГФ (3:1) в атмосфере сухого азота. К этому раствору добавляли 500 мкл гидразина и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь фильтровали через целит, целит промывали EtOH и CH2Cl2, фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученный остаток распределяли между CH2Cl2 и водой. Слой CH2Cl2 промывали водой и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая соединение 5с.

Стадия Е: Соединение 5с (2,51 г) растворяли в растворе 30 мл уксусной кислоты и 6 мл воды в атмосфере сухого азота. К этой реакционной смеси добавляли 3,2 мл концентрированной HCl. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С и добавляли 535 мг нитрита натрия. Затем реакционную смесь перемешивали в течение примерно 30 минут, после чего к реакционной смеси добавляли 4,0 мл водного раствора 1,23 мг йодида натрия и 885 мг йода. Примерно через 4 часа реакционную смесь гасили водным насыщенным NaHCO3 (медленное добавление) и затем распределяли между

CH2Cl2 и водой. Слой CH2Cl2 сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали на колонке Biotage, получая 1,90 г соединения 6с.

Стадия F: Соединение 6с (1,90 г) и 509 мг дигидрата триметиламин-N-оксида растворяли в 30 мл CH2Cl2 в атмосфере сухого азота. К этой реакционной смеси добавляли 51 мг тетроксида осмия. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Добавляли периодат натрия (1,71 г), растворенный примерно в 30 мл воды, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Слой EtOAc промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали на колонке Biotage, получая 889 мг соединения 7с.

Стадия G: Соединение 7с (460 мг) добавляли к 10 мл безводного ТГФ в атмосфере сухого азота. Смесь охлаждали до -78°С и затем добавляли 2,80 мл 4-метоксифенилмагнийбромида в ТГФ (0,5 М). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры, гасили водой и распределяли между EtOAc и насыщенным водным NaHCO3. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали на колонке Biotage, получая 320 мг промежуточного продукта. Промежуточный продукт (151 мг) растворяли в 1 мл CH2Cl2 и 60 мкл триэтилсилана в атмосфере сухого азота. К этой реакционной смеси добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток распределяли между CH2Cl2 и водным насыщенным NaHCO3. Слой CH2Cl2 сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали на колонке Biotage, элюируя градиентом: от 10:1 гексан/СН2Cl2 до 100% CH2Cl2, и получая 76,6 мг соединения 8с.

Стадия Н: Соединение 8с (151 мг), 80 мкл 4-фторфенилтиола, 12,0 мг порошка меди и 300 мкл 5,0 М водного NaOH добавляли к 1 мл безводного ДМФА в запаянной пробирке и затем нагревали до 90°С в течение 16 часов. Реакционную смесь распределяли между CH2Cl2 и 1,0 М водным NaOH. Слой СН2Cl2 промывали 1,0 М водным NaOH, 3,0 н. водным NH4OH и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке Biotage, получая 76,6 мг соединения 9с.

Стадия I: Соединение 9с (76,6 мг) и 100 мкл этилендиамина растворяли в 1,6 мл 1,0 М раствора фторида тетрабутиламмония в ТГФ в атмосфере сухого азота. Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение примерно 12 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между CH2Cl2 и водой. Слой СН2Cl2 промывали 10%-ной водной лимонной кислотой и насыщенным водным NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке Biotage, элюируя градиентом: от 5:1 гексан/СН2Cl2 до 100% СН2Cl2, получая 25 мг соединения 10с.

Пример 10

Получение [6-(4-фторфенилсульфанил)-1Н-индазол-3-ил]метанола (14с)

На Фиг.10 показана реакционная схема синтеза соединения 14с, имеющего общую Формулу IV.

Стадия А: Соединение 7с (520 мг), полученное согласно Примеру 9, растворяли в 5 мл метанола в атмосфере сухого азота. К этому раствору добавляли 98,3 мг борогидрида натрия. Примерно через 30 минут реакционную смесь концентрировали под вакуумом и затем распределяли между СН2Cl2 и водой. Слой CH2Cl2 сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали на колонке Biotage, получая соединение 12с.

Стадия В: Соединение 12с (151 мг), метанол, 100 мкл 4-фторфенилтиола, 6,0 мг порошка меди и 250 мкл 5,0 М водного NaOH добавляли к 1 мл безводного ДМФА в запаянной пробирке и затем нагревали до 90°С в течение примерно 30 часов, после чего реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между CH2Cl2 и 1,0 М водным NaOH. Слой CH2Cl2 промывали 1,0 М водным NaOH, 3,0 н. водным NH4OH и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали на колонке Biotage, элюируя смесью СН2Cl2/EtOAc (5:1) и получая 67,9 мг соединения 13с.

Стадия С: Соединение 13с (67,9 мг) и 100 мкл этилендиамина растворяли в 1,5 мл фторида тетрабутиламмония в ТГФ (1,0 М) в атмосфере сухого азота. Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение примерно 12 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и распределяли между CH2Cl2 и водой. Слой

CH2Cl2 промывали 10%-ной водной лимонной кислотой и насыщенным водным NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали на колонке Biotage, получая 18 мг соединения 14с.

Пример 11

Получение 6-(4-фторфенилсульфанил)-3-метоксиметил-1Н-индазола (17с)

На Фиг.11 показана реакционная схема получения соединения 17с, имеющего общую Формулу IV.

Стадия А: Соединение 12с (186 мг), полученное согласно Примеру 10, стадия А, растворяли в 5 мл безводного ТГФ в атмосфере сухого азота. К этому раствору добавляли 36,8 мг гидрида натрия (60% в масле), реакционную смесь перемешивали в течение примерно 15 минут и затем к реакционной смеси добавляли 60 мкл метилйодида. Примерно через 1 час реакционную смесь гасили водой и распределяли между СН2Cl2 и водным насыщенным NaHCO3. Слой CH2Cl2 сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали на колонке Biotage, элюируя смесью СН2Cl2/EtOAc (100:1) и получая 76,1 мг соединения 15с.

Стадия В: Соединение 15 с подвергали взаимодействию с 4-фтортиофенолом, порошком меди и водным NaOH в ДМФАтем же способом, который описан в стадии В Примера 10, получая соединение 16с с выходом 22%.

Стадия С: Соединение 16с подвергали взаимодействию с фторидом тетрабутиламмония и этилендиамином в ТГФ тем же способом, который описан в стадии С Примера 10, получая соединение 17с с выходом 53%.

Пример 12

Получение 6-(4-фторфенокси)-3-метил-1Н-индазола (18с-2)

На Фиг.12 показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 18с и общую Формулу IV. В этом примере описан синтез соединения 18с-2, где Ar представляет собой 4-фторфенил.

Стадия А: 2-Фтор-4-гидроксиацетофенон (соединение 19с; 1,42 г) и 1,40 г карбоната калия растворяли/суспендировали в 30 мл безводного ДМФА в атмосфере сухого азота. К этой реакционной смеси добавляли 1,20 мл бензилбромида. Примерно через 90 минут реакционную смесь нагревали до 65°С в течение примерно 45 минут и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, остаток распределяли между СН2Cl2 и водой. Слой CH2Cl2 промывали водой и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая соединение 20с.

Стадия В: Соединение 20с (1,87 г) добавляли к 20 мл этиленгликоля в атмосфере сухого азота. К этой реакционной смеси добавляли 250 мкл безводного гидразина. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и затем нагревали до 160°С в течение примерно 7 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой. Выпавшую в осадок соль собирали и сушили на воздухе, а затем дополнительно сушили путем азеотропной перегонки из этанола и толуола. Выпавшую в осадок соль разбавляли безводным ацетонитрилом и затем добавляли 500 мг диметиламинопиридина и 311 мг ди-трет-бутилдикарбоната (Вос-ангидрида). После растворения всех твердых веществ реакционную смесь концентрировали под вакуумом и полученный остаток очищали на колонке Biotage, получая 710 мг соединения 21с.

Стадия С: Соединение 21с (710 мг), 662 мг формиата аммония и 223 мг катализатора Перлмана (Pearlman, Pd(OH)2/C) растворяли/суспендировали в 20 мл этанола в атмосфере сухого азота. Реакцию нагревали до 85°С в течение примерно 30 минут и затем фильтровали через целит. Целит промывали EtOH и объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом. Полученный остаток распределяли между CH2Cl2 и насыщенным водным NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая соединение 22с.

Стадия D: Соединение 22с (103 мг), 174 мг 4-фторфенилбороновой кислоты, 75 мг ацетата меди (II) и 300 мкл триэтиламина растворяли/суспендировали в 2 мл безводного СН2Cl2, и к этому раствору добавляли 4Å молекулярные сита. Реакционную смесь подвергали воздействию воздуха в течение примерно 5 часов и затем фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали на колонке Biotage, элюируя СН2Cl2 и получая 85 мг соединения 23с.

Стадия Е: Соединение 23с (85 мг) растворяли в 2 мл раствора СН2Cl2/ТФУ (1:1) в атмосфере сухого азота. Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 30 минут, после чего ее концентрировали под вакуумом. Полученный остаток распределяли между CH2Cl2 и водным насыщенным NaHCO3. Слой CH2Cl2 сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая 18с-2.

Для получения других соединений, имеющих общую структуру 18с, соединение 22с подвергали взаимодействию с фенилборатом или соответствующим образом замещенным фенилборатом, как описано в стадии D, а затем обрабатывали, как описано в стадии Е.

Пример 13

Получение 3-этил-6-(4-фторфенилсульфанил)-1Н-индазола (26с)

На Фиг.13 показана реакционная схема синтеза соединения 26с, имеющего общую Формулу IV.

Стадия А: 4-Фтортиофенол (соединение 24с; 900 мкл) растворяли в 40 мл безводного ТГФ в атмосфере сухого азота. К этому раствору добавляли 8,40 мл трет-бутоксида калия в ТГФ (1,0 М), а затем 10 мл безводного ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут, после чего добавляли 1,43 г 2,4-дифторпропиофенона и смесь оставляли реагировать в течение примерно 12 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь распределяли между Et2O и водой. Слой Et2O промывали насыщенным водным

NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая соединение 25с.

Стадия В: Соединение 25с (2,34 г) и 260 мкл безводного гидразина суспендировали/растворяли в этиленгликоле в атмосфере сухого азота. Затем реакционную смесь нагревали до примерно 70°С в течение примерно часа, а затем до примерно 160°С в течение примерно 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили примерно 100 мл воды, затем распределяли между CH2Cl2 и водой. Слой CH2Cl2 промывали водой и водным насыщенным NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали на колонке Biotage, получая 770 мг соединения 26с.

Пример 14

Получение 5-(4-фторфенокси)-1Н-индазол-3-иламина (34с)

На Фиг.14 показана реакционная схема синтеза соединения 34с, имеющего общую Формулу VI.

Стадия А: В круглодонной колбе к 5-фтор-2-нитробензойной кислоте (соединение 27с; 10,0 г, 54,0 ммоль) добавляли 50 мл МеОН и 200 мл толуола. Добавляли примерно 41 мл триметилсилилдиазометана (2,0 М) медленно, при перемешивании. После прекращения выделения пузырьков реакцию гасили 1 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 28с.

Стадия В: В круглодонной колбе 4-фторфенол (4,0 г, 35 ммоль) разбавляли 100 мл безводного ТГФ. Реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане и затем медленно добавляли 1,0 М трет-бутоксид калия в ТГФ (35 мл, 35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли соединение 28с (7,4 г, 37 ммоль) в 50 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение примерно 12 часов. Реакционную смесь концентрировали, остаток разбавляли CH2Cl2. CH2Cl2 промывали 1 н. NaOH и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до масла. Масло очищали на колонке Biotage 40 М, элюируя смесью гексан/СН2Cl2 (50:50) и получая соединение 29с в виде масла.

Стадия С: В круглодонной колбе соединение 29с (40 г, 13 ммоль) добавляли к 60 мл МеОН с последующим добавлением 6 н. NaOH (4,3 мл, 26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем концентрировали и полученный остаток разбавляли 50 мл воды. Добавляли примерно 5 мл 2 н. раствора HCl (рН равно 2,0), и из раствора осаждалось твердое вещество. Твердое вещество растворяли в CH2Cl2, органический слой промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали в толуоле, получая соединение 30с в виде белого твердого вещества.

Стадия D: В круглодонной колбе соединение 30с растворяли в 40 мл тионилхлорида и нагревали до 90°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали и затем концентрировали до желтоватого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в 20 мл ацетона и охлаждали до 0°С на ледяной бане, затем очень медленно добавляли 10 мл NH4OH. Реакционную смесь гасили водой и затем концентрировали. Полученный остаток экстрагировали CH2Cl2, СН2Cl2 сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая соединение 31с.

Стадия Е: В круглодонной колбе соединение 31с (3,4 г, 12,3 ммоль) растворяли в 100 мл дихлорэтана, затем добавляли оксалилхлорид (5,4 мл, 62 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 55°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, полученное масло перемешивали в воде (50 мл) и затем охлаждали до примерно 0°С на ледяной бане (по мере того, как медленно добавляли NH4OH для гашения избытка оксалилхлорида). Реакционную смесь экстрагировали CH2Cl2, органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая соединение 32с в виде темного масла.

Стадия F: В круглодонной колбе соединение 32с (2,21 г, 8,5 ммоль) разбавляли 100 мл EtOH и затем добавляли Pd(OH)2 (300 мг) с последующим добавлением формиата аммония (2,7 г, 43 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 18 часов, фильтровали через бумагу из стекловолокна для удаления Pd и бумагу промывали EtOH. Фильтрат концентрировали, полученный остаток переносили в CH2Cl2 и промывали насыщенным бикарбонатом натрия и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая соединение 33с в виде желтого твердого вещества.

Стадия G: Соединение 33с (280 мг, 1,3 ммоль) помещали в круглодонную колбу на баню с ледяной водой и добавляли 5 мл НОАс и 2,5 мл Н2О. Реакционную смесь поддерживали при температуре 0°С, добавляли HCl (0,35 мл, 6 ммоль) и через 5 минут добавляли NaNO2 (93 мг, 1,3 ммоль). Примерно через 1 час добавляли дигидрат хлорида олова (II) (554 мг, 2,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, концентрировали и остаток переносили в СН2Cl2. Органический слой промывали водой и рассолом, фильтровали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до пленки. Пленку растирали с CH2Cl2 и твердые вещества собирали. Эти твердые вещества затем нагревали в 1-бутаноле (120°С) в трубке под давлением в течение 12 часов для индукции циклизации, затем реакцию охлаждали и твердое вещество собирали фильтрацией с получением соединения 34с.

Пример 15

Получение N-[6-(4-фторфенокси)-1Н-индазол-3-ил]ацетамида (38с-1)

На Фиг.15 показана реакционная схема синтеза соединений 38с, имеющих общую Формулу IV. В этом примере описан синтез соединения 38с-1, где X представляет собой кислород.

Стадия А: 2-Фтор-4-гидроксибензонитрил (соединение 35с-1; 1,40 г), 2,86 г 4-фторфенилбороновой кислоты, 1,86 г ацетата меди (II) и 7,20 мл триэтиламина растворяли/суспендировали в 100 мл безводного CH2CI2, к этой реакционной смеси добавляли 4Å молекулярные сита. Реакционную смесь подвергали воздействию воздуха через осушительный патрон и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат промывали 10%-ным водным NaHSO4, 1 н. водным NaOH и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая 530 мг соединения 36с-1.

Стадия В: Соединение 36с-1 (208 мг) и 150 мкл безводного гидразина растворяли в 5 мл бутанола. Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в атмосфере сухого азота в течение 15 часов, затем охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали под вакуумом и растирали с этиловым эфиром. Полученное розовое твердое вещество (соединение 37с-1) собирали фильтрацией, промывали этиловым эфиром и затем сушили на воздухе.

Стадия С: Соединение 37с-1 (97 мг) и 40 мкл уксусного ангидрида суспендировали/растворяли в дихлорэтане в атмосфере сухого азота. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение примерно 1 часа, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 часов. Белый осадок (соединение 38с-1) собирали фильтрацией в вакууме и затем сушили на воздухе.

Пример 16

Получение 2-[6-(4-фторфенокси)-1H-индазол-3-ил]изоиндол-1,3-диона (39с)

На Фиг.16 показана реакционная схема синтеза соединения 39с, имеющего общую Формулу VI.

Соединение 37с-1 (660 мг) и 654 мг N-карбоэтоксифталимида суспендировали/растворяли в 15 мл дихлорэтана в атмосфере сухого азота при комнатной температуре в течение примерно 13 часов. Примерно через 20 минут реакционную смесь нагревали до 65°С в течение примерно 5,5 часов, после чего ее охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Белый осадок (соединение 39с) промывали дихлорэтаном и затем сушили на воздухе.

Пример 17

Получение 3-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-6-(4-фторфенокси)-1Н-индазола (40с)

На Фиг.17 показана реакционная схема синтеза соединения 40с, имеющего общую Формулу VI. Соединение 39с (25 мг), полученное согласно Примеру 16, суспендировали в 1 мл безводного ТГФ в атмосфере сухого азота. К этому раствору добавляли 1,0 мл 1,0 М раствора ВН3 в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 1 часа и затем нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осторожно добавляли 2,0 мл метанола. Смесь перемешивали в течение примерно 10 минут и затем концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали на колонке Biotage, получая 5 мг соединения 40с.

Пример 18

Получение 5-(4-фторфенилсульфанил)-1Н-индазола (4d)

На Фиг.18 показана реакционная схема синтеза соединения 4d, имеющего общую Формулу VII.

Стадия А: Смесь 6-йод-1Н-индазола (соединение 1d) в CH3CN (11 мл) обрабатывали триэтиламином и диметиламинопиридином. После охлаждения до 0°С добавляли по каплям раствор ди-трет-бутилдикарбоната (Вос-ангидрида) в CH3CN (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов реакционную смесь концентрировали в вакууме, полученный остаток распределяли между Н2О и эфиром. рН доводили 1 н. HCl до 2, органическую фазу отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая соединение 2d в виде масла.

Стадия В: Смесь соединения 2d в ДМФА (25 мл) обрабатывали 5 н. КОН, порошком Cu и ArSH. В этом примере ArSH представлял собой 4-фтортиофенол. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 48 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме, подкисляли 1 н. HCl и экстрагировали в CH2Cl2. Органический слой фильтровали через бумагу 1PS, концентрировали в вакууме, полученный остаток очищали на колонке Biotage, элюируя 100% CH2Cl2, 5% Et2O/CH2Cl2 и затем 10% Et2O/CH2Cl2, получая соединение 4d.

Пример 19

Получение 5-(4-фторфенилсульфанил)-1-изопропил-1Н-индазола (5d-1)

На Фиг.19 показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 5d и имеющих общую Формулу VII. В этом примере описан синтез соединения 5d-1, где R представляет собой изопропил.

Раствор соединения 4d, полученного согласно Примеру 18, в ТГФ (1 мл) обрабатывали порошкообразным КОН с последующим добавлением 18-краун-6 и RX. В этом примере RX представлял собой изопропилйодид. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере азота. Затем реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме и остаток разбавляли CH2Cl2. Органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3, фильтровали через бумагу 1PS и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке Biotage, элюируя смесью гексан/Et2O (4:1) и получая соединение 5d-1 в виде желтого масла.

Пример 20

Получение 5-йод-1-(4-метоксибензил)-1Н-индазола (8d-1)

На Фиг.20 показана реакционная схема синтеза соединений 8d. В этом примере описан синтез соединения 8d-1, где Ar1 представляет собой 4-метоксифенил.

Стадия А: Суспензию 5-аминоиндазола (соединения 6d) в 6 М растворе HCl (150 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали по каплям раствором NaNO2 в воде (15 мл). После перемешивания при 0°С в течение 30 минут реакционную смесь добавляли к холодному раствору KI в воде (105 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь гасили 10%-ным Na2S2O3 и экстрагировали Et2O. Двухфазную смесь фильтровали, нерастворимые твердые вещества промывали водой и сушили в вакууме в течение ночи. Органическую фазу отделяли и дополнительно промывали водным насыщенным NaHCO3, водой, фильтровали через бумагу 1PS, упаривали в вакууме до розового остатка.

Стадия В: Раствор соединения 1d в ДМФА обрабатывали К2СО3 с последующим добавлением замещенного или незамещенного бензилгалогенида при комнатной температуре в атмосфере азота. В этом примере бензилгалогенид представлял собой 4-метоксибензилхлорид. Смесь нагревали при 100°С в течение 48 часов атмосфере азота. Смесь обрабатывали 0,2 экв. NaI (123 мг) и нагревание продолжали в течение 18 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток переносили в CH2Cl2 и 1 н. HCl. Органический слой отделяли, промывали водным насыщенным NaHCOз и концентрировали с получением масла. Масло очищали на колонке Biotage, элюируя градиентом гексан/Et2О (от 3:1 до 3:2) и получая соединение 8d-1.

Пример 21

Получение 5-(4-фторбензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-индазола (10d-1)

На Фиг.21 показана реакционная схема синтеза соединений 10d, имеющих общую Формулу IX. В этом примере описан синтез соединения 10d-1, где Ar1 представляет собой 4-метоксифенил и Ar2 представляет собой 4-фторфенил.

Стадия А: Смесь соединения 8d, 5 н. КОН, порошка меди и Ar2SH в растворе воды и ДМФА нагревали с обратным холодильником в течение примерно 18 часов. В этом примере Ar2SH представлял собой 4-фтортиофенол. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли 1 н. HCl и экстрагировали CH2Cl2. Органический слой фильтровали через бумагу 1PS, концентрировали в вакууме, полученный остаток очищали на картридже с силикагелем SepPak, элюируя смесью гексан/Et2O (4:1) и получая соединение 9d.

Стадия В: Раствор соединения 9d в ацетоне (0,2 мл), содержащий MgSO4, обрабатывали раствором NaIO4 и KMnO4 в воде (0,2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем реакционную смесь обрабатывали водным бисульфитом натрия и экстрагировали СН2Cl2. Органический слой фильтровали через бумагу 1PS и концентрировали в вакууме, получая 2,1 мг соединения 10d в виде желтого масла.

Пример 22

Получение 5-(4-фторбензолсульфинил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-индазола

На Фиг.22 показана реакционная схема синтеза соединения 11d-1, имеющего общую Формулу VIII. Раствор соединения 9d-1, полученного согласно Примеру 21, в смеси вода/ацетонитрил (1:1) обрабатывали NaIO4 и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток распределяли между водой и CH2Cl2. Органический слой отделяли, фильтровали через бумагу 1PS, концентрировали в вакууме и очищали на картридже с силикагелем SepPak, элюируя градиентом гексан/Et2O (4:1, 2:1 и 1:1) и получая соединение 11d-1.

Пример 23

Получение 1-бензолсульфонил-5-(4-фторфенилсульфанил)-1Н-индазола (13d)

На Фиг.23 показана реакционная схема получения соединения 13d, имеющего общую Формулу VII.

Стадия А: Раствор 5-йодиндазола (соединения 1d) в пиридине обрабатывали бензолсульфонилхлоридом при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток переносили в CH2Cl2 и 1 н. HCl. Органический слой отделяли, фильтровали через фильтровальную бумагу 1PS и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке Biotage, элюируя смесью гексан/Et2O (5:1) и получая соединение 12d.

Стадия В: Смесь соединения 12d, 5 н. КОН, порошка меди и 4-фтортиофенола в растворе воды и ДМФА нагревали с обратным холодильником в течение примерно 18 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли 1 н. HCl и экстрагировали CH2Cl2. Органический слой фильтровали через бумагу 1PS, концентрировали в вакууме, полученный остаток очищали на картридже с силикагелем SepPak, элюируя смесью гексан/Et2O (4:1) и получая соединение 13d.

Пример 24

Получение 3-хлор-6-феноксибензо[d]изоксазола (8е-1)

На Фиг.24 показана реакционная схема синтеза соединений 8е, имеющих общую Формулу V. В этом примере описан синтез соединения 8е-1, где Ar2 представляет собой фенил.

Стадия А: Раствор 4-фтор-2-гидроксибензойной кислоты (соединение 1е) в МеОН медленно обрабатывали концентрированной H2SO4 и затем нагревали с обратным холодильником в течение 12 дней. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме до желтого масла и масло переносили в СН2Cl2. Органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3, рассолом и водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 12,7 г соединения 2е в виде масла янтарного цвета.

Стадия В: Раствор соединения 2е, К2СО3 и бензилхлорида в ДМФА (200 мл) нагревали при 95°С в течение 18 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме до желтого масла. Масло очищали на колонке Biotage, элюируя смесью гексан/EtOAc (7:2) и получая 19,4 г соединения 3е в виде прозрачного масла.

Стадия С: Раствор соединения 3е в ДМСО (2 мл) обрабатывали К2СО3 с последующим добавлением Ar2ОН при комнатной температуре в атмосфере азота. В этом примере Ar2ОН представлял собой фенол. Смесь нагревали при 90°С в течение 3 дней в атмосфере азота. Медленно добавляли воду (1 мл) и продукт экстрагировали EtOAc. Водный слой отделяли и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме до темного масла. Масло очищали на колонке Biotage, элюируя смесью гексан/Et2О (6:1) и получая соединение 4е-1 в виде прозрачного масла.

Стадия D: 1,0 М раствор соединения 4е-1 в МеОН (30 мл) продували азотом и обрабатывали 20% Pd(OH)2/C (15 мас.% равно 297 мг). Через реакционную смесь пропускали дополнительное количество азота и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали и промывали МеОН. Фильтрат упаривали в вакууме до прозрачного масла, которое очищали на колонке Biotage, элюируя смесью 5% Et2О/гексан и получая соединение 5е-1 в виде прозрачного масла.

Стадия Е: 3 М NaOH (9 мл) добавляли к раствору NH2OH·HCl в воде (14 мл) с последующим добавлением раствора соединения 5е-1 в диоксане (10 мл). Мутную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере азота. Полученную прозрачную смесь охлаждали на ледяной бане, подкисляли 2 М HCl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, фильтровали через бумагу 1PS и упаривали в вакууме, получая 235 мг бежевого твердого вещества. Это твердое вещество растирали в смеси гексан/EtOAc (4:1) и полученное белое твердое вещество (соединение 6е-1) собирали фильтрацией.

Стадия F: Раствор карбонилдиимидазола в ТГФ добавляли к раствору соединения 6е-1 в ТГФ, который нагревали с обратным холодильником и это нагревание продолжали в течение 18 часов. Затем смесь концентрировали в вакууме, разбавляли водой, подкисляли 1 н. HCl и экстрагировали CH2Cl2. Органический слой фильтровали через бумагу 1PS и упаривали в вакууме, получая соединение 7е-1 в виде бледно-желтого твердого вещества или пены.

Стадия G: Суспензию соединения 7е-1 в POCl3 обрабатывали триэтиламином при комнатной температуре и смесь нагревали при 110°С в течение 6 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в стакан, содержащий ледяную воду. Продукт экстрагировали CH2Cl2, фильтровали через бумагу 1PS и упаривали в вакууме, получая 10 мг соединения 8е-1 в виде масла янтарного цвета.

Пример 25

Получение 3,6-дифеноксибензо[d]изоксазола (9е-1)

На Фиг.25 показана реакционная схема синтеза соединений 9е, имеющих общую Формулу V. В этом примере описан синтез соединения 9е-1, где Ar1 представляет собой фенил и Ar2 представляет собой фенил. Раствор соединения 8е-1, полученного согласно Примеру 24, в ДМФА (1 мл) добавляли к смеси NaH и фенола (1 мл) в ДМФА. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 18 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток распределяли между 1 н. HCl и СН2Cl2. Органический слой отделяли и фильтровали через бумагу 1PS. Выпаривание растворителя давало коричневое масло, которое очищали на картридже с силикагелем Sep Pak, элюируя смесью гексан/Et2O (4:1) и получая соединение 9е-1 в виде прозрачного масла, которое затвердевало с образованием длинных белых игл.

Пример 26

Получение (4-метоксифенил)-(6-феноксибензо[d]изоксазол-3-ил)амина (10е-1)

На Фиг.26 показана реакционная схема синтеза соединений 10е, имеющих общую Формулу V. В этом примере описан синтез соединения 10е-1, где Ar1 представляет собой 4-метоксифенил и Ar2 представляет собой фенил. Раствор Ar1NH2 в ТГФ охлаждали до -78°С и обрабатывали н-бутиллитием в атмосфере азота. В этом примере Ar1NH2 представлял собой анилин. После перемешивания при -78°С в течение 20 минут добавляли раствор соединения 8е-1, полученного согласно Примеру 25, в ТГФ в атмосфере азота. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры, затем гасили водным насыщенным NH4Cl и экстрагировали NH4Cl. Органический слой промывали 1 н. HCl и водой, фильтровали через бумагу 1PS, концентрировали в вакууме и очищали на картридже Sep Pak, элюируя смесью гексан/Et2О (4:1) и получая соединение 10е-1 в виде желтого масла.

Пример 27

Получение оксима (2,4-дифторфенил)-(1-изобутил-1Н-индазол-5-ил)метанона (7f-1)

На Фиг.27 показана реакционная схема синтеза соединений 4f, имеющих общую формулу X, и соединений 7f, имеющих общую Формулу XII. В этом примере описан синтез соединения 7f-1, где R1 представляет собой изобутил, R2 представляет собой Н, и Ar представляет собой 2,4-дифторфенил.

Стадия А: Тетрафторборат аммония (20,97 г, 200 ммоль) растворяли в водном растворе уксусной кислоты (500 мл АсОН/250 мл воды) и охлаждали до 0°С. Последовательно добавляли 4-бром-2-метиланилин (соединение 1f, 18,61 г, 100 ммоль) и 42 мл концентрированной водной HCl (36% (мас./мас.), 12 н., 500 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 минут при 0°С и затем добавляли NaNO2 (7,59 г, 110 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 1 часа при 0°С и нагревали до комнатной температуры. После 16 часов при комнатной температуре смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом и сушили под высоким вакуумом. Твердое вещество суспендировали в 500 мл CHCl3 и добавляли КОАс (12,76 г, 130 ммоль) и 18-краун-6 (7,93 г, 30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь промывали водой, сушили над безводным MgSO4, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении, получая 30 г 5-бром-1Н-индазола (2f) в виде желто-коричневого твердого вещества. Неочищенное вещество использовали без дальнейшей очистки.

Стадия В: Неочищенное соединение 2f (100 ммоль) растворяли в 250 мл ДМФА. Добавляли К2СО3 (20,7 г, 150 ммоль) и 1-бром-2-метилпропан (16,3 мл, 150 ммоль). Смесь нагревали до 120°С в атмосфере азота в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (200 мл) и CH2Cl2 (200 мл) и интенсивно перемешивали в течение 30 минут. Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH2Cl2. Объединенные экстракты сушили над безводным MgSO4, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении, получая примерно 30 г неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии (эфир/гексаны: от 1:9 до 1:4), получая 12,87 г соединения 3f-1 в виде темно-красного масла с выходом 50,8% для стадий А и В. МС ИЭР (+), обнаружено: m/z 253 и 255 (М+1). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.93 (s, 1Н), 7.87 (m, 1Н), 7.43 (m, 1Н), 7.29 (m, 1Н), 7.29 (m, 1Н), 4.15 (m, 2Н), 2.33 (m, 1Н), 0.92 (m, 6Н).

Стадия С: Соединение 3f-1 (121,0 мг, 0,478 ммоль) растворяли в 2 мл эфира и охлаждали до -78°С. К этому раствору добавляли трет-BuLi (1,70 М в пентане, 0,59 мл, 1,004 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение часа при -78°С. Добавляли 2,6-дифторбензальдегид (58 мкл, 0,526 ммоль) при -78°С, охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Реакцию гасили 10 мл воды. Слои разделяли и водный слой несколько раз экстрагировали CH2Cl2. Объединенные экстракты сушили над безводным MgSO4, фильтровали через целит, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией, используя смесь эфир/гексаны (1:1) и получая соединение 4f-1 в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества (104,5 мг, выход 69,1%). МС ИЭР (+), обнаружено: m/z 317 (М+1). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.96 (s, 1Н), 7.73 (s, 1Н), 7.56 (m, 1Н), 7.40~7.35 (m, 2Н), 6.91 (m, 2Н), 6.78 (m, 1Н), 6.22 (m, 1Н), 4.15 (m, 2Н), 2.39~2.26 (m, 2Н, перекрывается с -ОН), 0.92 (m, 6Н).

Стадия D: Соединение 4f-1 (316,3 мг, 1,00 ммоль), триацетоксипериодинан (445,3 мг, 1,05 ммоль) и 10 мл CH2Cl2 перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили 10 мл насыщенного раствора К2СО3 и слои разделяли. Водный слой экстрагировали СН2Cl2, объединенные экстракты сушили над безводным MgSO4, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией, используя смесь эфир/гексаны (1:2) и получая 237,6 мг соединения 5f-1 в виде вязкого светло-коричневого масла (выход 75,6%). МС ИЭР (+), обнаружено: m/z 315 (М+1). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.16 (s, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 7.99 (m, 1Н), 7.60 (m, 1Н), 7.47 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 6.94 (m, 1Н), 4.21 (m, 2Н), 2.37 (m, 1Н), 0.95 (m, 6Н).

Стадия Е: Смесь соединения 5f-1 (96,7 мг, 0,308 ммоль), гидроксиламин-HCl (соединение 6f-1; 213,8 мг, 3,076 ммоль) и 5 мл пиридина перемешивали при комнатной температуре в течение 65 часов. Избыток пиридина удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в 20 мл CH2Cl2. Белое твердое вещество выпадало в осадок, смесь переносили в делительную воронку и промывали 1 н. HCl. Органический слой сушили над безводным MgSO4, фильтровали через целит, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией, используя смесь эфир/гексаны (1:2) и получая 66,5 мг соединения 7f-1 в виде бледно-желтого пенистого твердого вещества (выход 65,5%), которое представляло собой смесь изомеров (1:4). МС ИЭР (+), обнаружено: m/z 330 (М+1).

Пример 28

Получение О-этилоксима (2,4-дифторфенил)-1-изобутил-1Н-индазол-5-ил)метанона (7f-3)

В этом примере описан синтез соединения 7f-3, имеющего общую Формулу XII, как показано на Фиг.27, где R1 представляет собой изобутил, R2 представляет собой этил и Ar представляет собой 2,4-дифторфенил. Соединение 5f, где R1 представляет собой изобутил и Ar представляет собой 2,4-дифторфенил, получали в соответствии со стадиями A-D Примера 27. Смесь соединения 5f (43,3 мг, 0,138 ммоль), хлористоводородной соли О-этилгидроксиламина (53,8 мг, 0,551 ммоль) и 2 мл сухого пиридина перемешивали при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 90 часов при комнатной температуре. Избыток пиридина удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли 2 мл воды и 2 мл CH2Cl2. Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH2Cl2. Объединенные экстракты промывали 1 н. HCl (20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией, используя смесь эфир/гексаны (1:4) и получая 21,2 мг соединения 7f-3 в виде масла (выход 43,1%), которое представляло собой смесь изомеров (1:9).

Пример 29

Получение трет-бутилового эфира {2-[(2,4-дифторфенил)-(1-изобутил-1Н-индазол-5-ил)метиленаминоокси]этил}карбаминовой кислоты (7f-5)

В этом примере описан синтез соединения 7f-5, имеющего общую Формулу XII, как показано на Фиг.27, где R1 представляет собой изобутил, R2 представляет собой

CH2CH2NHBoc и Ar представляет собой 2,4-дифторфенил. Соединение 5f, где R1 представляет собой изобутил, и Ar представляет собой 2,4-дифторфенил, получали в соответствии со стадиями A-D Примера 27. Смесь соединения 5f (50 мг, 0,159 ммоль), трет-бутилового эфира (2-аминооксиэтил)карбаминовой кислоты, полученного, как описано в Примере 30 (112 мг, 0,636 ммоль), пиридина (1,5 мл) и капли 6 н. HCl-MeOH (смесь концентрированной HCl и МеОН (1:1 по объему)) перемешивали при комнатной температуре в течение 64 часов. Избыток пиридина удаляли при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией, используя смесь эфир/гексаны (1:2) и получая соединение 7f-5 с выходом 63,9%.

Пример 30

Получение трет-бутилового эфира (2-аминооксиэтил)карбаминовой кислоты

Реакционная схема синтеза трет-бутилового эфира (2-аминооксиэтил)карбаминовой кислоты показана на Фиг.29.

Стадия А: Смесь трет-бутилового эфира (2-бромэтил)карбаминовой кислоты (2,77 г, 12,39 ммоль), N-гидроксифталимида (2,02 г, 12,39 ммоль), ТЭА (5,18 мл, 37,16 ммоль) и 25 мл ДМФА перемешивали при комнатной температуре в течение 64 часов. Смесь разбавляли 100 мл воды. Белое твердое вещество выпадало в осадок и его собирали фильтрацией. Твердое вещество растворяли в СН2Cl2 (50 мл) и этот раствор промывали 1 н. HCl (20 мл), насыщенным NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и рассолом (20 мл). Раствор сушили над безводным MgSO4, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении, получая 0,842 г белого твердого вещества (выход 22%).

Стадия В: трет-Бутиловый эфир [2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илокси)этил]карбаминовой кислоты (0,842 г, 2,749 ммоль) растворяли в 20 мл CH2Cl2 и добавляли метилгидразин (150 мкл, 2,776 ммоль) при комнатной температуре. Как только добавляли метилгидразин, формировался белый осадок. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 0,496 г вязкого масла (выход 102%). Неочищенное вещество использовали без дальнейшей очистки.

Пример 31

Получение оксима (4-фторфенил)-(1-изобутил-1Н-индазол-5-ил)метанона (7f-2)

В этом примере описан синтез соединения 7f-2, имеющего общую Формулу XII, как показано на Фиг.27, где R1 представляет собой изобутил, R2 представляет собой Н и Ar представляет собой 4-фторфенил.

Стадии А и В: Соединение 3f получали, как описано в стадиях А и В Примера 27.

Стадия С: Соединение 3f-2 (616,3 мг, 2,436 ммоль) растворяли в 20 мл эфира и охлаждали до -78°С. К раствору по каплям добавляли трет-BuLi (1,70 М в пентане, 2,94 мл). После добавления трет-BuLi смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°С. По каплям добавляли 4-фторбензальдегид (290 мкл, 2,678 ммоль) при -78°С. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Реакцию гасили CH2Cl2, объединенные экстракты промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали через целит и концентрировали, получая 750 мг соединения 4f-2 в виде желто-коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали хроматографией, используя смесь эфир/гексаны (1:1) и получая 554 мг соединения 4f-2 в виде светло-коричневого твердого вещества (выход 76,3%).

Стадия D: Соединение 4f-2 (100,6 мг, 0,337 ммоль) растворяли в 10 мл CH2Cl2 и к раствору добавляли реагент Десс-Мартина (Dess Martin periodinane) (триацетоксипериодинан; 150,2 мг, 0,354 ммоль). После 25 минут при комнатной температуре смесь становилась мутной. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 минут при комнатной температуре и переносили в делительную воронку. Смесь разбавляли 30 мл CH2Cl2 и промывали насыщенным NaHCO3. Желтое нерастворимое твердое вещество, которое образовывалось между органическим и водным слоями, удаляли. Органический слой сушили над безводным MgSO4, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией, используя смесь эфир/гексаны (1:1) и получая соединение 5f-2 в виде масла с выходом 85,4%.

Стадия Е: Смесь соединения 5f-2 (41,6 мг, 0,140 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (20,0 мг, 0,281 ммоль) в 1 мл пиридина перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Через один день исследование методом ВЭЖХ показало примерно 50%-ную конверсию. Добавляли еще 5 эквивалентов NH2OH-HCl и реакцию перемешивали в течение 72 часов. Избыток пиридина удаляли при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией, используя смесь эфир/гексаны (1:2) и получая 31,4 мг соединения 7f-2 (выход 71,8%) в виде смеси изомеров (1:2). МС ИЭР (+), обнаружено: m/z 312 (М+1).

Пример 32

Получение О-этилоксима (4-фторфенил)-(1-изобутил-1Н-индазол-5-ил)метанона (7f-4)

В этом примере описан синтез соединения 7f-4, имеющего общую Формулу XII, как показано на Фиг.27, где R1 представляет собой изобутил, R2 представляет собой этил и Ar представляет собой 4-фторфенил.

Стадии A-D: Соединение 5f-2 получали, как описано в стадиях A-D Примера 31.

Стадия Е: Смесь соединения 5f-2 (51,2 мг, 0,173 ммоль), О-этилгидроксиламин-HCl (67,4 мг, 0,691 ммоль) и 2 мл сухого пиридина перемешивали при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 90 часов при комнатной температуре. Избыток пиридина удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли 2 мл воды и 2 мл CH2Cl2. Слои разделяли и водный слой экстрагировали СН2Cl2. Объединенные экстракты промывали 1 н. HCl (20 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией, используя смесь эфир/гексаны (1:4) и получая 47,1 мг соединения 7f-4 в виде масла (выход 80,3%), которое представляло собой смесь изомеров (1:2). МС ИЭР (+), обнаружено: m/z 340 (М+1).

Пример 33

Получение трет-бутилового эфира {2-[(4-фторфенил)-(1-изобутил-1H-индазол-5-ил)метиленаминоокси]этил}карбаминовой кислоты (7f-6)

В этом примере описан синтез соединения 7f-6, имеющего общую Формулу XII, как показано на Фиг.27, где R1 представляет собой изобутил, R2 представляет собой

CH2CH2NHBoc и Ar представляет собой 4-фторфенил.

Стадии A-D: Соединение 5f-2 получали, как описано в стадиях A-D Примера 31.

Стадия Е: Смесь соединения 5f-2, трет-бутилового эфира (2-аминооксиэтил)карбаминовой кислоты, полученного, как описано в Примере 30 (120 мг, 0,675 ммоль), пиридина (1,5 мл) и капли 6 н. HCl/MeOH (смесь концентрированной HCl и МеОН (1:1 по объему)) перемешивали при комнатной температуре в течение 39 часов. Избыток пиридина удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией, используя смесь эфир/гексаны (1:1) и получая 65,6 мг (выход 85,5%) соединения 7f-6 в виде бледно-желтого масла. 1Н-ЯМР - анализ показал, что соединение 7f-6 представляло собой смесь изомеров в соотношении 1:1,8.

Пример 34

Получение О-бензилоксима (2,4-дифторфенил)-(1-изобутил-1H-индазол-5-ил)метанона (7f-7)

Синтез соединения 7f-7, имеющего общую Формулу XII, показан на Фиг.27.

Стадия А: Соединение 5f получали, как описано в Примере 27.

Стадия В: Соединение 5f (76,9 мг, 0,244 ммоль) растворяли в 2 мл пиридина и добавляли гидрохлорид О-бензилгидроксиламина (0,195 г, 1,22 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в CH2Cl2, суспензию фильтровали через ватную пробку и очищали хроматографией, используя смесь эфир/гексаны (1:4) и получая 0,069 г соединения 7f-7 в виде смеси Е- и Z-изомеров (1:4, выход 67,2%). МС ИЭР (+), обнаружено: m/z 420 (М+Н).

Пример 35

Получение О-(2-аминоэтил)оксима (2,4-дифторфенил)-(1-изобутил-1Н-индазол-5-ил)метанона (7f-8)

Синтез соединения 7f-8, имеющего общую Формулу XII, показан на Фиг.27.

Стадия А: Соединение 7f-5 получали, как описано в Примере 29.

Стадия В: Соединение 7f-5 (32,3 мг, 0,0656 ммоль) растворяли в 2 мл смеси СН2Cl2:ТФУ (1:1) и эту смесь перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре. Всю смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили под высоким вакуумом в течение ночи. Остаток растворяли в 5 мл CH2Cl2 и промывали насыщенным К2СО3. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении, получая 18,6 мг соединения 7f-8 в виде масла (выход 76,1%). МС ИЭР (+), обнаружено: m/z 373 (М+Н).

Пример 36

Получение Q-метилоксима (4-фторфенил)-(1-изобутил-1Н-индазол-5-ил)метанона (7f-9)

Синтез соединения 7f-9, имеющего общую Формулу XII, показан на Фиг.27.

Стадия А: Соединение 5f-2 получали, как описано в Примере 31.

Стадия В: Соединение 5f-2 растворяли в трет-бутиловом эфире этил)карбаминовой кислоты (120 мг, 0,675 ммоль), пиридине (1,5 мл) и добавляли одну каплю в 2 мл пиридина и MeONH2-HCl. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в CH2Cl2, суспензию фильтровали через ватную пробку и очищали хроматографией, используя смесь эфир/гексаны (1:4) и получая 33,5 мг фракции 1, 1,0 мг фракции 2 и 17,7 мг смешанной фракции, составляющих в итоге 52,2 мг соединения 7f-9 (выход 58%). МС ИЭР (+), обнаружено: m/z 344 (М+Н).

Пример 37

Получение О-(2-аминоэтил)оксима (4-фторфенил)-(1-изобутил-1H-индазол-5-ил)метанона (7f-10)

Синтез соединения 7f-10, имеющего общую Формулу XII, показан на Фиг.27.

Стадия А: Соединение 7f-6 получали, как описано в Примере 33.

Стадия В: Соединение 7f-6 (50,5 мг, 0,107 ммоль) растворяли в 4 мл СН2Cl2, к раствору добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл). После 0,5 часа при комнатной температуре смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили под высоким вакуумом в течение ночи. Масло растворяли в 10 мл CH2Cl2 и промывали насыщенным раствором К2СО3. Органический слой сушили над безводным MgSO4, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении, получая 34,9 мг соединения 7f-10 в виде масла, содержащего смесь изомеров (1:2, выход 88,6%). МС ИЭР (+), обнаружено: m/z 355 (М+Н).

Пример 38

Получение О-метилоксима (2,4-дифторфенил)-(1-метил-1H-индазол-5-ил)метанона (7f-11)

Синтез соединения 7f-11, имеющего общую Формулу XII, показан на Фиг.28.

Стадия А: Соединение 9f-1 получали, как описано в Примере 74.

Стадия В: Соединение 9f-1 (622 мг, 2,409 ммоль), К2СО3 (499 мг, 1,50 экв.) и ДМФА (10 мл) помещали в пробирку Шленка (Schlenk). Добавляли йодметан (225 мкл, 1,50 экв.) и пробирку герметично закрывали. Пробирку нагревали до 100°С. После 23 часов при 100°С смесь охлаждали до комнатной температуры и вскрывали пробирку. Смесь переносили в круглодонную колбу и концентрировали при пониженном давлении. Остаток гасили водой и CH2Cl2, слои разделяли. Водный слой экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией, используя смесь эфир/гексаны (1:1) и получая 176 мг соединения 5f-13 в виде желтого твердого вещества (выход 26,9%). МС ИЭР (+), обнаружено: m/z 273 (М+Н).

Стадия С: Соединение 5f-13 (0,040 г, 0,147 ммоль) и хлористоводородную соль метоксиламина (0,123 г, 1,47 ммоль) помещали в реакционный сосуд на 5 мл и добавляли 1 мл пиридина. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 50°С. Через 18 часов избыток пиридина удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли воду. Водную смесь экстрагировали CH2Cl2. Объединенные экстракты промывали 1 н. HCl и насыщенным NaHCO3, сушили над MgSO4, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией, используя смесь эфир/гексаны (1:1) и получая 0,033 г соединения 7f-11 (выход 74,6%) в виде вязкого масла, содержащего смесь изомеров (1:9).

МС ИЭР (+), обнаружено: m/z 302 (М+Н).

Пример 39

Получение оксима (2,4-дифторфенил)-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-5-ил]метанона (7f-12)

Синтез соединения 7f-12, имеющего общую Формулу XII, показан на Фиг.28.

Стадия А: Соединение 5f-11 получали, как описано в Примере 74.

Стадия В: Соединение 5f-11, гидроксиламин-HCl (0,051 г, 0,735 ммоль) и 1 мл пиридина помещали в сосуд и эту смесь нагревали до 50°С. Через 14,5 часов пиридин удаляли при пониженном давлении, остаток разбавляли CH2Cl2 и водой. Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH2Cl2. Объединенные экстракты промывали 1 н. HCl и насыщенным NaHCO3, сушили над безводным MgSO4, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией, используя смесь эфир/гексаны (1:1) и получая 22,9 мг (выход 87,7%) соединения 7f-12 в виде белой пены, содержащей смесь изомеров (1:4).

МС ИЭР (+), обнаружено: m/z 356 (М+Н).

Пример 40

Получение О-метилоксима (2,4-дифторфенил)-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-5-ил]метанона (7f-13)

Синтез соединения 7f-13, имеющего общую Формулу XII, показан на Фиг.28.

Стадия А: Соединение 5f-11 получали, как описано в Примере 74.

Стадия В: Соединение 5f-11 (0,023 г, 0,067 ммоль), гидроксиламин-HCl (0,056 г, 0,676 ммоль) и 1 мл пиридина помещали в сосуд и эту смесь нагревали до 50°С. Через 14,5 часов пиридин удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли CH2Cl2 и водой. Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH2Cl2. Объединенные экстракты промывали 1 н. HCl и насыщенным NaHCO3, сушили над безводным MgSO4, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией, используя смесь эфир/гексаны (1:1) и получая 19,6 мг соединения 7f-13 (выход 78,5%) в виде белой пены, содержащей смесь изомеров (1:4). МС ИЭР (+), обнаружено: m/z 370 (М+Н).

Пример 41

Получение оксима (2,4-дифторфенил)-(1-метансульфонил-1Н-индазол-5-ил)метанона (7f-14)

Синтез соединения 7f-14, имеющего общую Формулу XII, показан на Фиг.28.

Стадия А: Соединение 9f-1 получали, как описано в Примере 74.

Стадия В: Соединение 9f-1 (258 мг, 1,00 ммоль) растворяли в 5 мл пиридина и добавляли метансульфонилхлорид (81 мкл, 1,05 ммоль). Через 15 часов избыток пиридина удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли воду. Водную смесь экстрагировали CH2Cl2. Объединенные экстракты промывали 1 н. HCl и насыщенным NaHCOз, сушили над MgSO4, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией, используя смесь эфир/гексаны (1:1) и получая 238,1 мг соединения 5f-14 в виде белого твердого вещества (общий выход 70,8%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.66 (q, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 3.36 (s, 3Н).

Стадия С: Соединение 5f-14 (0,060 г, 0,177 ммоль), гидроксиламин-HCl (0,123 г, 1,77 ммоль) и 1 мл пиридина помещали в сосуд и смесь нагревали до 50°С. Через 26 часов избыток пиридина удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли CH2Cl2 и водой. Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH2Cl2. Объединенные экстракты промывали 1 н. HCl и насыщенным NaHCO3, сушили над безводным MgSO4, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией, используя смесь эфир/гексаны (2:1). Соединение растворяли в смеси МеОН-СН2Cl2 и наносили на колонку, получая 37,4 мг соединения 7f-14 (выход 60,0%) в виде белого порошка, содержащего смесь изомеров (1:2). МС ИЭР (+), обнаружено: m/z 352 (М+Н).

Пример 42

Получение О-метилоксима (2,4-дифторфенил)-(1-метансульфонил-1Н-индазол-5-ил)метанона (7f-15)

Синтез соединения 7f-15, имеющего общую Формулу XII, показан на Фиг.28.

Стадия А: Соединение 5f-14 получали, как описано в Примере 41.

Стадия В: Соединение 5f-14 (0,060 г, 0,250 ммоль), метоксиламин-HCl (0,209 г, 2,50 ммоль) и 1 мл пиридина помещали в сосуд, и эту смесь нагревали до 50°С. Через 26,5 часов избыток пиридина удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли CH2Cl2 и водой. Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH2Cl2. Объединенные экстракты промывали 1 н. HCl и насыщенным NaHCO3, сушили над безводным MgSO4, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией, используя смесь эфир/гексаны (1:1) и получая 44,8 мг соединения 7f-15 в виде белого твердого вещества, содержащего смесь изомеров (1:4, выход 49%). МС ИЭР (+), обнаружено: m/z 366 (М+Н).

Пример 43

Получение О-метилоксима (2,4-дифторфенил)-(1Н-индазол-5-ил)метанона (7f-16)

Синтез соединения 7f-16, имеющего общую Формулу XII, показан на Фиг.28.

Стадия А: Соединение 9f-1 получали, как описано в Примере 74.

Стадия В: Соединение 9f-1 и хлористоводородную соль метоксиламина помещали в 5 мл реакционный сосуд и добавляли 1 мл пиридина. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 50°С. Через 18 часов избыток пиридина удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли воду (10 мл). Водную смесь экстрагировали CH2Cl2. Объединенные экстракты промывали 1 н. HCl (20 мл) и насыщенным NaHCO3 (20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией, используя смесь эфир/гексаны (1:1) и получая 33,0 мг соединения 7f-16 (выход 74,6%) в виде вязкого масла, содержащего смесь изомеров (1:4). МС ИЭР (+), обнаружено: m/z 288 (М+Н).

Пример 44

Получение оксима (1-аллил-1Н-индазол-5-ил)-(2,4-дифторфенил)метанона (7f-17)

Синтез соединения 7f-17, имеющего общую Формулу XII, показан на Фиг.28.

Стадия А: Соединение 9f-1 получали, как описано в Примере 74.

Стадия В: Соединение 9f-1 (0,516 г, 2,00 ммоль), К2СО3 (0,0415 г, 3,00 ммоль), ДМФА (10 мл) и аллилбромид (0,363, 3,00 ммоль) добавляли в пробирку Шленка. Пробирку герметично закрывали и нагревали до 100°С. Через 19 часов надосадочный раствор декантировали и соль промывали ДМФА (5 мл × 3). Объединенный надосадочный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в СН2Cl2 и промывали водой. Водный слой экстрагировали CH2Cl2. Объединенные экстракты сушили над безводным MgSO4, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией, используя смесь эфир/гексаны (1:1) и получая 142,1 мг соединения 5f-12 (выход 23,8%). МС ИЭР (+), обнаружено: m/z 299 (М+Н).

Стадия С: Соединение 5f-12 (0,027 г, 0,090 ммоль), гидроксиламин-HCl (0,063 г, 0,90 ммоль) и пиридин (1 мл) помещали в реакционный сосуд и эту смесь нагревали до 50°С. Через 21,5 часа реакционную смесь переносили в делительную воронку и добавляли воду (10 мл). Смесь экстрагировали CH2Cl2. Объединенные экстракты промывали 1 н. HCl (20 мл) и насыщенным NaHCO3, сушили над MgSO4, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией, используя смесь эфир/гексаны (1:1) и получая 23,1 мг (выход 81,6%) соединения 7f-17 в виде пенистого твердого вещества, содержащего смесь изомеров (1:3). МС ИЭР (+), обнаружено: m/z 356 (М+Н).

Пример 45

Получение О-метилоксима (1-аллил-1Н-индазол-5-ил)-2,4-дифторфенил)метанона (7f-18)

Синтез соединения 7f-18, имеющего общую Формулу XII, показан на Фиг.28.

Стадия А: Соединение 5f-12 получали, как описано в Примере 44.

Стадия В: Соединение 5f-12 (0,027 г, 0,090 ммоль), метоксиламин-HCl (0,063 г, 0,90 ммоль) и пиридин (1 мл) помещали в реакционный сосуд и эту смесь нагревали до 50°С. Через 21,5 часа реакционную смесь переносили в делительную воронку и добавляли воду (10 мл). Смесь экстрагировали CH2Cl2. Объединенные экстракты промывали 1 н. HCl и насыщенным NaHCO3, сушили над MgSO4, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией, используя смесь эфир/гексаны (1:1) и получая 24,7 мг соединения 7f-18 (выход 83,1%) в виде масла, содержащего смесь изомеров (1:3). МС ИЭР (+), обнаружено: m/z 328 (М+Н).

Примеры 46-61 описывают синтез амидного соединения по этому изобретению, имеющего общую Формулу XIII. На Фиг.30А-30С показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 11g.

Пример 46

Получение амида 5-(4-фторфенокси)-1-изобутил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты (11g-1)

Стадия А: 1-Фтор-3-метилбензол (соединение 1g; 18,7 г, 170 ммоль) помещали в трехгорлую колбу объемом 500 мл и охлаждали до -78°С. Затем медленно с помощью шприца добавляли раствор трет-бутоксида калия (11,0 г, 170 ммоль) в ТГФ. Через 10 минут к реакции медленно добавляли трет-BuLi (19,0 г, 170 ммоль) в пентане с помощью канюли в атмосфере азота. После перемешивания в течение 2,5 часов реакцию гасили большим количеством измельченного сухого льда, убирали баню с температурой -78°С и вручную перемешивали металлическим шпателем до тех пор, пока темно-коричневое вещество не превратится в очень светлую желтую суспензию. После 20 минут ручного перемешивания добавляли примерно 500 мл воды и эту реакционную смесь перемешивали. Затем реакционную смесь промывали Et2O и затем подкисляли 6 н. HCl до рН менее 3 и экстрагировали Et2O. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 10 мг соединения 2g (выход 45%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.90 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 2.39 (s, 3Н).

Стадия В: Соединение 2g (8,0 г, 52 ммоль) добавляли в 500 мл колбу и охлаждали до температуры солевой бани со льдом. Добавляли H2SO4 (150 мл) и смесь перемешивали. Затем в реакционную смесь в течение 10 минут прикапывали смесь свежеприготовленных H2SO4 (6,11 г, 62,3 ммоль) и HNO3 (5,2 г, 83 ммоль). После 3 часов при 0°С реакция завершалась, и смесь добавляли к 1500 мл смеси лед/ледяная вода и перемешивали в течение 1 часа. Реакцию фильтровали, промывали несколько раз холодной водой и сушили под высоким вакуумом, получая 8 г соединения 3g (выход 80%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.74 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 2.69 (s, 3Н).

Стадия С: Соединение 3g (8 г, 40,0 ммоль) растворяли в МеОН и медленно добавляли H2SO4 (20,0 г, 201 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли льдом и водой, обрабатывали ультразвуком, фильтровали, промывали несколько раз холодной водой и сушили под высоким вакуумом в течение 2 дней. Неочищенное вещество (соединение 4g) использовали непосредственно на следующей стадии. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.66 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.95 (s, 3Н), 2.68 (s, 3Н).

Стадия D: Соединение 4g (5,4 г, 41 ммоль) добавляли к ТГФ и охлаждали до 0°С. Добавляли 4-фторфенол (5,1 г, 45 ммоль). Затем порциями добавляли NaH (60% в масле, 1,8 г, 45 ммоль). Через 1 час реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение более 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и гасили большим избытком 0,5 н. Na2CO3 до рН 7.0. Реакционную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 30 минут, фильтровали и дополнительно промывали буфером и Н2О. Реакционную смесь сушили под высоким вакуумом в течение 1 часа, затем добавляли к ТГФ и MgSO4 для сушки, фильтровали и упаривали с получением примерно 8 г соединения 5g (выход 75%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.66 (d, 1H), 7.01 (d, 1Н), 3.95 (s, 3Н), 2.68 (s, 3Н).

Стадия Е: Соединение 5g (10,0 г, 33,0 ммоль) и цинк (11,0 г, 164 ммоль) добавляли к метанолу и перемешивали. Медленно добавляли уксусную кислоту (4,0 г, 66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, обрабатывали ультразвуком и пропускали через целит.Раствор концентрировали с получением примерно 14 г соединения 6g и побочных продуктов цинка. На следующей стадии использовали неочищенное вещество.

Стадия F: Соединение 6g (9,0 г, 33,0 ммоль), тетрафторборат аммония (6,0 г, 65 ммоль) и HCl (17,0 г, 163 ммоль) добавляли к 200 мл АсОН/Н2О (2:1) и обрабатывали ультразвуком. Вещество соскабливали со стенок круглодонной колбы и добавляли NaNO2 (2,7 г, 3 ммоль). Реакцию обрабатывали ультразвуком в течение 10 минут, вращая темно-коричневую смесь, пока не образовывался новый осадок (соль продукта). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали в быстром ваку