РОДЕНТИЦИДНОЕ СРЕДСТВО

Изобретение относится к родентицидным средствам для приготовления приманок при борьбе с синантропными грызунами.

Известны родентицидные средства на основе производных индан-1,3-диона: этилфенацин-паста и этилфенацин-паста-2 ["Научные и методические материалы по родентицидным и инсектицидным средствам". ЗАО НКФ "РЭТ", М., 1997, с. 2-6; 46-50; "Методические указания по применению этилфенацин-пасты для борьбы с грызунами" Утверждены Зам. нач. ГЭУ МЗ СССР 21.01.90. N 15-6/4], представляющие собой однородную желеобразную массу оранжевого цвета, содержащую в качестве активного начала антикоагулянт индандионового ряда - этилфенацин в массовой концентрации 0,27%, а также клеевую основу, воду и краситель.

Однако недостатком данных препаратов является их недостаточно высокая биоцидная активность, а также изменение их биоцидных свойств в процессе хранения (при пониженных температурах паста расслаивается, что способствует высаливанию этилфенацина на стенки и дно тары). Препараты чувствительны к изменениям pH водного раствора, в интервале pH 7,0-9,0 происходит деполяризация соединения, являющегося активным началом препарата.

Известен родентицидный препарат "Гельцин", в состав которого входит в качестве родентицида этилфенацин (производное индандионового ряда) -0,1-0,3 мас. %, наполнители: Na-карбоксиметилцеллюлоза - 3,0-4,0%, глицерин - 40,0-50,0%, этанол - 6,0-7,0% и вода - остальное (Патент РФ N 2077200, A 01 N 25/00, 1997).

При использовании данного состава было установлено, что эффективность его биологического воздействия не является стабильной, т.к. из-за нестабильности содержания активно действующего вещества в исходном техническом продукте не всегда достигалась родентицидная эффективность, предполагаемая по норме закладки технического этилфенацина в родентицидное средство. Таким образом, фактически не всегда имела место корреляция между содержанием активного начала в препарате и проявляемой им биоцидной активностью.

Задачей настоящего изобретения явилось создание родентицидного средства, обладающего более высокой биологической эффективностью в отношении грызунов и стабильностью биологических свойств, не зависящей от специфики исходного технического биоцида и условий хранения и применения.

Предлагается родентицидное средство, содержащее в качестве родентицида производные индан-1,3-диона, инертные наполнители, аттрактант, консервант и воду, причем в качестве родентицида оно содержит в эффективном количестве смесь производных индан-1,3-диона, полученную путем (1) взаимодействия цианистого бензила с этилацетатом в среде этилата натрия при температуре 45^oC, осушки полученного фенилацетона и хлорированием его сульфурилхлоридом в среде безводного бензола при 35-40^oC с последующим (2) взаимодействием при 40-50^oC полученного 1-хлор-фенилацетона со смесью алкилбензолов, а именно бензола: толуола: этилбензола: изопропилбензола, взятых в соотношении, мас. %: 1 : 1,2 : 1,4 : 1,6 и (3) конденсации смеси полученных кетонов при 90-95^oC с диметилфталатом, продукты регенерации жидких органических отходов со стадии (3).

Указанные жидкие органические отходы со стадии (3) предварительно могут быть очищены перекристаллизацией из смеси спирт-ацетон 1:1.

В качестве наполнителей и добавок предлагаемое средство обычно содержит метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, мел, каолин, тальк, крахмал, а также этиловый спирт, глицерин, масла растительные и технические, могут использоваться также различные их сочетания.

В качестве аттрактанта средство может содержать мононатриевую соль глутаминовой кислоты, в качестве консерванта салициловую кислоту или ее производные.

Предлагаемое средство может содержать также краситель.

Таким образом, для повышения эффективности и стабильности родентицидных свойств предлагаемого средства оно содержит в отличие от известных препаратов не технический этилфенацин, а смесь производных индан-1,3-диона, способ синтеза которой обуславливает новые преимущества активного начала. При этом указанная смесь производных индан-1,3-диона получается в едином технологическом цикле, состав ее зависит от реакционных условий синтеза. В связи с неидентифицированностью смеси по качественному и количественному составу приводится способ ее получения, в основе которого лежит известный метод (авторское свидетельство СССР N 1037441, A 01 N 35/06, 1987).

На первой стадии взаимодействием цианистого бензила с этилацетатом в среде этилата натрия получают фенилацетон как промежуточный продукт, практически без примесей - бензальдегида, ацетофенона и воды, присутствующих в товарном фенилацетоне и способствующих образованию побочных продуктов и продуктов осмоления на стадии хлорирования в известном способе. Реакция хлорирования хлористым сульфурилом обычно ведется при температуре 60-65^oC. Поскольку реакция хлорирования идет с большой скоростью и тепловым эффектом, поэтому возможно снижение температуры при получении 1-хлор-1-фенилацетона до 35-40^oC. Таким образом, использование цианистого бензила позволяет избежать получения побочных продуктов и продуктов осмоления в реакции хлорирования хлористым сульфурилом.

На второй стадии используются более реакционноспособные алкилбензолы, которые вступают в реакцию с 1-хлор-1-фенилацетоном (бензол: толуол: этилбензол: изопропилбензол, взятые в соотношении 1: 1,2: 1,4: 1,6 по массе), при 40-50^oC, (обычно реакцию проводят при 60-65^oC). При такой температуре достигается полнота реакции образования хлоркетонов. Повышение температуры реакции изменяет соотношение индандионов и их долю в конечном продукте вследствие полиалкилирования, изомеризации и полимеризации.

Вследствие использования смеси более реакционноспособных алкилбензолов в конечном продукте получают больший выход целевых компонентов - производных индан-1,3-диона и большую стабильность их состава.

Использование в качестве растворителей бензола и его алкильных гомологов с широкой вариацией электронодонорных и электроноакцепторных свойств вносит существенный вклад в течение процесса, в том числе образование соединений с повышенными тератогенными, эмбриотоксичными и канцерогенными свойствами и продуктов осмоления.

Процесс конденсации диметилфталата с кетоном в присутствии алкоголята натрия при температуре выше 90^oC приводит к гидролитической нестабильности непрореагировавшего 1-хлор-1-фенилацетона, вследствие этого - к конкурирующему маршруту реакции взаимодействия с алкоголятом и повышенному образованию кислых продуктов: производных фталевой, бензойной и салициловой кислот.

В результате на выходе третьей стадии образуется технический продукт и органические отходы (по ГОСТ 12.1.002-11 класса токсичности) в соотношении 1:25.

Поскольку отходы содержат производные индан-1,3-диона, по новой технологической схеме проводится их регенерация (отпарка). В результате получают возвратный толуол, который снова возвращают в цикл, и перекристаллизацией получают концентрат с содержанием 7-10% производных индан-1,3-диона, по своей биологической активности уступающий основному продукту (ЛД₅₀ 2,8-4 мг/кг и 12-18 мг/кг соответственно). Клинические проявления и картина интоксикации аналогичны у обоих продуктов.

Описываемый процесс синтеза производных индан-1,3-диона является экологически более безопасным, выгодным с точки зрения технологии, т. к. проводится регенерация жидких органических отходов 3-ей стадии технологического процесса, снижается температура. Кроме того, технологический процесс включает очистку родентицидной композиции и концентрата из спиртово-ацетонового раствора.

Этим достигается:
- суммирование биологической активности композиции в целом за счет синергетических и сенсибилизирующих свойств присутствующих в ней производных бензойной и фталевой кислот;
- увеличение латентного периода за счет наличия в композиции нескольких соединений индан-1,3-диона с различной длиной алкильного радикала;
- выход конечного продукта до 75-80% за счет исключения побочных реакций в процессе получения композиции на основе производных индан-1,3-диона;
- максимальное использование процессов хлорирования фенилацетона; алкилирование 1-хлор-1-фенилацетона не выдвигает жестких требований к качеству и типу растворителей и позволяет получать композицию со стабильной биологической активностью;
- регенерация органических отходов 3-ей стадии и их очистка позволяет осуществить практически безотходный способ производства родентицидной композиции на основе производных индан-1,3-диона, что в полной мере отвечает требованиям комитета Госсанэпиднадзора РФ по экологическим нормативам.

Пример 1. Получение родентицидной субстанции
Первая стадия по существующему способу получения производных индан-1,3-диона включает реакцию получения 1-хлор-1-фенилацетона.

К 44,2 г (0,5 моль) этилата натрия прибавляют 64 мл (0,65 моль) этилацетата и 58 мл (0,5 моль) цианистого бензила. Реакцию проводят при 45^oC. Полученный продукт осушают сернокислым магнием, выход фенилацетона составляет 51-58 мас.%.

Хлорирование ведется в среде безводного бензола: к 1 части безводного бензола добавляют 1 часть полученного фенилацетона и 1 часть хлористого сульфурила так, чтобы температура реакции была 35-40^oC.

Вторая стадия по существующему способу получения производных индан-1,3-диона включает реакцию получения кетонов.

К полученному на 1-й стадии 1-хлор-1-фенилацетону добавляют реагент на основе гомологов бензола (например, бензол, толуол, этилбензол, изопропилбензол) и треххлористый алюминий в соотношении 1 : 3 : 1,2 так, чтобы температура реакции была 40-50^oC. Такие условия обеспечивают максимальный выход продукта на второй стадии.

В таблице 1 представлены данные по влиянию состава реагента на количество соответствующих кетонов. Состав кетонов определяли газохроматографическим методом и методом хромасс-спектрометрии.

Как показывают данные таблицы 1, для четырехкомпонентной смеси происходит наибольшее образование числа кетонов, которые в последующем будут оказывать существенное влияние на выход композиции производных индан-1,3-дионового ряда.

На третьей стадии полученную смесь кетонов обрабатывали диметилфталатом по существующему способу получения производных индан-1,3-диона при температуре 90-95^oC.

В результате на выходе третьей стадии получается продукт и жидкие органические отходы, которые подвергают регенерации путем перегонки при температуре кипения растворителей до полного прекращения погона. Отогнанные растворители возвращаются в технологический процесс, а остающийся концентрат декантируют.

Продукт или концентрат подвергают очистке путем перекристаллизации от низкомолекулярных и высокомолекулярных органических соединений, обладающих повышенными тератогенными, эмбриотоксичными и канцерогенными свойствами, а также от продуктов осмоления типа биндонов.

Перекристаллизация проводится в следующей последовательности:
- продукт или концентрат растворяют в смеси спирт: ацетон (1 : 1);
- полученный раствор выливают на охлажденную дистиллированную воду (3-5^oC) в соотношении 1:10;
- полученную эмульсию раскисляют концентрированной соляной кислотой до pH 4-5.

Отделяют выпавшее красно-бурое масло, которое представляет собой технический продукт и является родентицидной композицией - субстанцией для приготовления родентицидных средств.

После добавления в основной продукт перекристаллизованного концентрата получают конечный продукт с выходом 72-78%, содержащий, мас.%:
производные индан-1,3-дионов - 45 - 53
производные фталевой кислоты - 8 - 10
производные салициловой кислоты - 1,5 - 2
непрореагировавшие кетоны - 8 - 10
биндоны - 6 - 8
остатки растворителей и прочие примеси - остальное
Токсичность полученной родентицидной субстанции оценивали по критериям, изложенным в "Перечне нормативных показателей безопасности и эффективности дезинфекционных, дезинсекционных и дератизационных средств, подлежащих контролю при проведении обязательной сертификации" N 01-12/75-97 п. 1.11. "Дератизационные химические средства", в соответствии с методиками, изложенными в "Методах испытаний дезинфекционных средств для оценки их безопасности и эффективности", М., 1998, ч.1 и "Методическими рекомендациями по оценке эффективности, токсичности и опасности родентицидов", М., N 01-19/127-17 от 20.12.95.

Оценка токсичности технического продукта включала определение ЛД₅₀ при введении в желудок, нанесении на кожу дозы 2500 мг/кг, оценку по степени летучести, кумулятивного и кожно-резорбтивного эффектов.

В эксперименте использовались половозрелые мыши и крысы.

Для определения ЛД₅₀ в желудок крыс вводили продукт в дозах 1,25 и 2,5 мг/кг. От дозы 1,5 мг/кг гибели животных не наблюдалось. При вводе 2,5 мг/кг погибало 32 % животных. ЛД₅₀, рассчитанная методом пробит анализа, составила 2,5 ± 0,5 мг/кг. Для белых мышей ЛД₅₀ при введении в желудок составила 250 мг/кг.

Продукт не представляет в остром опыте ингаляционной опасности в виде паров, так как имеет низкую упругость пара и летучесть, не приводит к гибели животных. Установлена величина порога острого действия 0,1 мг/кг при введении в желудок крыс по показателям свертываемости крови.

При нанесении на кожу мышей дозы 2500 мг/кг гибели не установлено, но повторный контакт с кожей крыс дозы 50 мг/кг приводил к проявлениям кожной резорбции. Причем местно-раздражающего действия не наблюдалось. Кумулятивный эффект, определяемый методом Лима, сохранялся выраженным и К_кум. = 0,72 < 1.

Таким образом, было установлено, что технический продукт относится к I классу чрезвычайно опасных веществ по классификации токсичности и опасности родентицидов.

Средство обладает выраженной избирательностью действия на целевые виды. Наиболее устойчивы к нему куры и свиньи (ЛД₅₀ - более 250 мг/кг).

2. Примеры получения родентицидного средства
Предлагаемое родентицидное средство из компонентов, взятых в эффективном количестве, готовится в следующей последовательности:
- родентицидную композицию в примере 1 и салициловую кислоту растворяют в этиловом спирте;
- мононатриевую соль глутаминовой кислоты растворяют в воде с добавлением красителя;
- готовят 2-3% водный раствор метилцеллюлозы при постоянном перемешивании до получения однородной массы. Затем, не прекращая перемешивания клеевой основы, добавляют водный раствор мононатриевой соли глутаминовой кислоты и спиртовой раствор родентицидной композиции и салициловой кислоты. Полученную смесь тщательно перемешивают в течение 6-24 ч в зависимости от массы.

Соотношение компонентов в предлагаемом родентицидном средстве следующее, мас.%:
родентицидная субстанция - 0,1 -0,2
глутаминовая кислота - 1,5 - 2,0
салициловая кислота - 0,8 - 1,0
метилцеллюлоза - 2 - 3
этанол - 5 - 10
краситель - 0,04 - 0,06
вода - остальное
Полученное родентицидное средство и средство "Этилфенацин-паста-2" сравнивали по устойчивости к низким температурам. Проверку проводили по ускоренной методике: путем замораживания в криостате при температуре -15^oC с последующим нагреванием в термостате до +25^oC. За критерий устойчивости средства принимали сохранение однородности состава. Установлено, что "Этилфенацин-паста-2" расслаивается на два слоя без образования мисцелл после второго-третьего циклов воздействия температур: нижний - клеевой, верхний - водный. Кроме нарушения однородности состава средства наблюдалось высаливание действующего вещества на стенки и дно тары.

Предлагаемое средство после воздействия четырех-пяти циклов температур не расслаивалось, высаливания действующего вещества не происходило, наблюдалось лишь незначительное комкование.

Пример 2.1. Получение родентицидного средства
0,22 ч. технического продукта, полученного в примере 1, содержащего 45% производных индан-1,3-дионов, и 0,8 ч. салициловой кислоты растворяли в 10 ч. этанола; 1,5 ч. мононатриевой соли глутаминовой кислоты и 0,04 ч. красителя - эозина растворяли в 10 ч. дистиллированной воды. К 77,44 ч предварительно приготовленной водно-клеевой основы - 3% метилцеллюлозы прибавляли полученные растворы в последовательности, изложенной в примере 2. После перемешивания получается гелеобразный препарат с установленным содержанием биоцида 0,1%.

Пример 2.2. Получение родентицидного средства
0,38 ч. технического продукта в примере 1, содержащего 53% производных индан-1,3-дионов, и 0,8 ч. салициловой кислоты растворяли в 10 ч. этанола; 2 ч. мононатриевой соли глутаминовой кислоты и 0,06 ч. красителя - эозина растворяли в 10 ч. дистиллированной воды. К 76,76 ч. предварительно приготовленной водно-клеевой основы - 3% метилцеллюлозы прибавляли полученные растворы в последовательности, изложенной в примере 2. После перемешивания получается гелеобразный препарат с установленным содержанием биоцида 0,2%.

Предлагаемые родентицидные композиции в примере 2.1, 2.2 являются концентрированным родентицидным средством и применяются для приготовления отравленных пищевых приманок. Далее приводятся примеры использования предлагаемого родентицидного средства.

3. Примеры использования предлагаемого родентицидного средства
Пример 3.1. 6 ч. родентицидного средства, приготовленного в примере 2.1, добавляют к 94 ч. пищевой основы в виде овсяной крупы и тщательно перемешивают до равномерного распределения. После перемешивания получается отравленная пищевая приманка с конечным содержанием действующего вещества 0,006 мас. %.

Приманку применяют для борьбы с крысами.

Пример 3.2. 7,5 ч. родентицидного средства, приготовленного в примере 2.2, добавляют к 92,5 ч. пищевой основы в виде овсяной крупы и тщательно перемешивают до равномерного распределения. После перемешивания получается отравленная пищевая приманка с конечным содержанием действующего вещества 0,015 мас.%.

Приманку применяют для борьбы с крысами и мышами.

Далее приводятся примеры оценивания эффективности приготовленных приманок.

4. Оценивание эффективности применения родентицидного средства
Эффективность родентицидного средства оценивали по критериям, изложенным в "Перечне нормативных показателей безопасности и эффективности дезинфекционных, дезинсекционных и дератизационных средств, подлежащих контролю при проведении обязательной сертификации" N 01-12/75-97, п.4.1.

Определение эффективности средства проводили на диких формах серых крыс и домовых мышей по методике, изложенной в "Методических рекомендациях по оценке эффективности, токсичности и опасности родентицидов", М., от 20.12.95, N 01-19/127-17.

Испытания проводили в условиях одиночного содержания в клетках взрослых зверьков: серых крыс и домовых мышей - потомков диких особей в 3-4 поколении, при возможности выбора альтернативного корма. Вес зверьков определяли в начале и конце опыта. В течение 3-6 дней зверькам предлагали контрольный корм (овсяную крупу) в двух одинаковых кормушках, ежедневно меняя их местами и регистрируя количество съеденного корма. Далее корм в одной из кормушек заменяли на испытываемую отравленную приманку и продолжали опыт. Максимальное время скармливания отравленной приманки составляет две недели. Воду давали неограниченно.

Гибели подопытных зверьков предшествовали признаки, характерные для отравления антикоагулянтами: обильные наружные кровотечения, геморрагии и кровоизлияния в полости тела при вскрытии. Часто гибели предшествовала потеря аппетита, выражавшаяся в снижении массы тела.

Результаты испытаний приведены в таблицах 2-4.

4.1. Результаты лабораторных испытаний родентицидного средства в примере 3.1. При скармливании приманки, приготовленной из родентицидного средства в примере 3.1 с содержанием действующего вещества 0,006%, крысы охотно поедали ее, лишь один зверек проявлял настороженность в течение 2 суток. Гибель начиналась с 4-суток и достигала 100% к 14-м суткам. Наибольшее количество животных погибало на 7-е сутки. Средние значения основных показателей приведены в таблице 2. Как видно из таблицы 2, поедаемость приманки была высокой и достигала 37,9% суточного рациона, среднее значение эффективного срока скармливания приманки составило 7 суток.

Полученные результаты показывают, что использование родентицидного средства в примере 3.1 для приготовления приманки с концентрацией 0,006% эффективно для борьбы с крысами.

В отношении мышей рассмотренная концентрация действующего вещества в приманке не эффективна, так как гибель зверьков при скармливании приманки не более 30-40%.

4.1. Результаты лабораторных испытаний родентицидного средства в примере 3.2. При скармливании приманки, приготовленной из родентицидного средства в примере 3.2 с содержанием действующего вещества 0,015%, была отмечена меньшая привлекательность для крыс. У 3 зверьков проявилась настороженность к приманке, выразившаяся в незначительной ее поедаемости в течение первых 2-4 суток. У одного зверька - проявления неофобии в течение 1 суток. Тем не менее гибель крыс достигала 100% и наступала в типичные сроки: на 7-10 сутки, в среднем - на 8-е сутки.

Для мышей приманка, приготовленная из родентицидного средства в примере 3.2 с содержанием действующего вещества 0,015%, оказалась привлекательной. Все мыши с начала и в процессе эксперимента поедали ее хорошо. Как видно из таблицы 3, в среднем приманка составляла 34,5% суточного рациона. Гибель зверьков наступала на 4-18 сутки, наибольшее количество мышей погибало на 8-9 сутки.

Проведенные эксперименты показали, что предлагаемое родентицидное средство по п. 2 в эффективной концентрации пригодно для борьбы с серыми крысами и домовыми мышами.

Литература
1. Способ приготовления биоцидного гелеобразного препарата, биоцидный гелеобразный препарат, родентицидный гелеобразный препарат "Гельцин", родентицидный гелеобразный препарат "Гельдан", инсектицидный гелеобразный препарат "Инсектогель-А", - Патент РФ N 2077200, A 01 N 25/00, 1997), опуб.1997. Бюл. N 11.

2. 2-/α-ФЕНИЛ-α (n-ЭТИЛ)-ФЕНИЛ-АЦЕТИЛ/ИНДАНДИОН-1,3, проявляющий ратицидную активность. - Авторское свидетельство СССР N 1037441, A 01 N 35/06, 1987), опуб. 1987. Бюл. N 24.

3. Этилфенацин-паста и этилфенацин-паста-2. "Научные и методические материалы по родентицидным и инсектицидным средствам". ЗАО НКФ "РЭТ", М., 1997, с. 2-6: 46-50.

4. "Перечень нормативных показателей безопасности и эффективности дезинфекционных, дезинсекционных и дератизационных средств, подлежащих контролю при проведении обязательной сертификации" N 01-12/75-97, п.4.1.

5. "Методические рекомендации по оценке эффективности, токсичности и опасности родентицидов", М., N 01-19/127-17, 1995.0