ГИДРОХЛОРИД 1-ФЕНИЛ-1-ЦИКЛОПЕНТИЛ-4-ПИПЕРИДИНО-2-БУТИН-1-ОЛА (ПЕНТИФИН), ОБЛАДАЮЩИЙ М4 ХОЛИНОБЛОКИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к области медицины, в частности к холиноблокатору пентифину (гидрохлорид 1-фенил-1-циклопентил-4-пиперидино-2-бутин-1-ола, I) проявляющему выраженную избирательность в отношении мускариновых рецепторов, принадлежащих к подтипу М₄.

Нарушение функции холинергического отдела нервной системы лежит в основе возникновения многих патологических состояний или сопутствует им, к ним можно отнести отравления антихолинэстеразными ядами, болезнь Альцгеймера, паркинсонизм, некоторые нарушения сердечного ритма, язвенную болезнь и другие. В связи с этим холинергические лиганды, в частности мускариновые антагонисты, находят широкое применение в качестве лекарственных средств. Объектом действия указанных веществ в организме являются М-холинорецепторы, популяция которых гетерогенна и состоит из пяти генетически обусловленных подтипов (Kubo Т. et al Cloning, sequencing and expression of complementary DNA encoding the muscarinic acetylcholine receptor. Nature, 1986a, Vol. 323, 6087, p. 411-416). Подтипы мускариновых рецепторов отличаются своим химическим строением, локализацией, функциональным назначением, связью с различными системами вторичных посредников и другими свойствами (Зеймаль Э.В., Шелковников С. А. Мускариновые холинорецепторы. - Л.: Наука, 1989, с.288). Различия в строении отдельных подтипов М-холинорецепторов являются предпосылкой для создания мускариновых лигандов, обладающих избирательными свойствами, что в ряде случаев может способствовать устранению побочных (нежелательных) эффектов лекарственных средств. В настоящее время разработаны мускариновые антагонисты, проявляющие избирательность к M₁- M₂- и М₃-холинорецепторам, которые, с одной стороны, дают возможность изучать роль отдельных подтипов в патогенезе тех или иных заболеваний, а с другой стороны, находит применение в качестве лекарственных средств (Зеймаль Э. В., Шелковников С. А. Мускариновые холинорецепторы. - Л.: Наука, 1989, с. 288). Однако рецепторы, принадлежащие к подтипу М₄ и M₅, изучены гораздо слабее, что в известной степени вязано с отсутствием в арсенале фармакологии соответствующих избирательных лигандов.

Известно, что среди антагонистов ацетилхолина, обладающим наибольшей избирательностью к М₄-рецепторам, является препарат гимбацин. Однако он обнаруживает лишь в 10 раз более высокое сродство к М₄-, чем к M₄-рецепторам, и одинаковое сродство к рецепторам, принадлежащим к подтипам М₂ и М₄ (McKinnley M. et al. Pharmacological profiles for rat cortical M₁ and M₂ muscarinic receptors using selective antagonists, comparison with N1E-115 muscarinic receptors, J. Pharmacol Exp. Ther., 1991, Vol 257, 3. p. 1121-1129). Известен также змеиный токсин, являющегося селективным необратимым антагонистом ацетилхолина в отношении М₄-рецепторов, который может быть использован в аналитических целях в экспериментах in vitro (Adem A. et al Dietribution of M₄ muscarinic cholinergic receptors in the rat brain detected by a selective mamba toxin (MT-3), Life Sci, 1995, Vol. 6, 11/12, Abstr. 23, p 1013).

Задача настоящего изобретения состоит в применении пентифина, обладающего известным холинолитическим действием (Долго-Сабуров В. Б. и др. Ru 2184542, приоритет от 14.06.1998), в качестве избирательного М4-холиноблокатора. Сущность изобретения иллюстрируется данными таблицы.

Опыты проводили на белых крысах массой от 180 до 200 г. Холиноблокирующую активность препаратов оценивали по антагонизму с действием холинопозитивных веществ и выражали с помощью показателя ЕД₅₀ - дозы, вызывающей эффект у 50% испытуемых животных. Избирательные М-холиноблокирующие свойства изучали в тестах по предупреждению пилокарпинового тремора, ареколинового тремора, пилокарпировой саливации и специфических движений нижней челюсти (СДЧ) на фоне введения пилокарпина. Указанные тесты согласно литературным данным отражают функцию соответственно M₁-, М₂-, М₃- и М₄-холинорецепторов (Khrabrova A. V. und and. Antiparkinsonic activities of cholinoreceptor's substsnces in dependence on their selectivities to M-cholinireceptor's subtypes, J. Neurochem, 1998, Vol. 71, suppl. 1, s 21; Mayorga A.J. et al. Salamone Effects of striatal injections of 8-bromo-cyclic-AMP on pilocarpine-induced tremulous jaw movements in rats. Brain Research, 1999, Vol. 829, p. 180-184). С целью стандартизации уровня блокады холинорецепторов дозы холинопозитивных веществ для каждого теста подбирались в предварительных экспериментах таким образом, чтобы ЕД₅₀ атропина во всех тестах примерно равнялась 1 мг/кг. В результате доза пилокарпина (тремор), ареколина (тремор), пилокарпина (саливация) и пилокарпина (СДЧ) составляли соответственно 75, 17, 35 и 4 мг/кг, в/бр. Исследуемые холиноблокаторы вводили подкожно группам из 2-х крыс в 4-5 возрастающих (по логарифмической шкале) дозах за 30 минут до введения холинопозитивных веществ. Наблюдение за животными осуществляли в течение 10 минут. Результаты эксперимента учитывали в альтернативной форме (есть эффект - нет эффекта). Полученные данные использовались для расчета ЕД₅₀ холиноблокаторов, который осуществляли методом пробит-анализа с использованием таблиц, предложенных Прозоровским и соавт. (Прозоровский В.Б. и др. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки. Фармакол. и токсикол., 1978, 4, с.56-58). Показателем избирательности являлось отношение величин ЕД₅₀, установленных в тестах, характеризующих различные подтипы мускариновых рецепторов. Для сравнения определены профили фармакологической избирательности ряда известных холиноблокаторов, имеющих применение в клинической практике.

Как следует из данных, представленных в таблице, в условиях целостного организма пентифин по выраженности М-холиноблокирующего действия существенно не отличается от препаратов из других химических групп. Отличительной особенностью его является высокая избирательность в отношении М₄-холинорецепторов.