Результат интеллектуальной деятельности: Способ подготовки малого круга кровообращения реципиентов перед выполнением трансплантации сердца

Изобретение относится к медицине, в частности, к трансплантологии, кардиохирургии и кардиореаниматологии, может быть использовано для расширения возможностей выполнения трансплантации сердца и профилактики развития тяжелой послетрансплантационной правожелудочковой сердечной недостаточности у пациентов с исходно высоким сосудистым сопротивлением малого круга кровообращения.

Одним из важнейших факторов, определяющих успех трансплантации сердца (ТС) является состояние малого круга кровообращения реципиентов. Высокое легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) служит главной причиной развития острой правожелудочковой сердечной недостаточности (ОПЖСН) наиболее частого и опасного осложнения раннего послеоперационного периода трансплантации сердца. Тяжелые формы ПЖСН, требующие применения специальных методов лечения (вспомогательной поддержки кровообращения) возникают после 6% выполненных ТС и обусловливают до 19% ранней послеоперационной летальности [Hosenpud J., Bennett L., Keck В., et al. // J Heart Lung Transplant. - 2000. - Vol. 19. - P. 909-31.; Klima U., Ringes-Lichtenberg ., Warnecke G., et al. // Transpl Int. - 2005. - Vol. 18. - P. 326-32.]. По этой причине пациенты с высоким ЛСС не включаются в лист ожидания ТС, что ограничивает лечение консервативными методами с ухудшением долгосрочного прогноза. Указанные обстоятельства объясняют сохраняющуюся актуальность проблемы подготовки малого круга реципиентов на дотрансплантационном этапе, что предполагает решение двух задач. Первая заключается в точной оценке состояния малого круга с выявлением пациентов, имеющих высокое необратимое ЛСС. Вторая задача предполагает предоперационную коррекцию высокого сопротивления малого круга.

Для решения первой задачи всем кандидатам на ТС перед включением в лист ожидания выполняется катетеризация легочной артерии, при которой определяется ЛСС. В случае, если ЛСС превышает 3,5 Ед Вуда, необходимо убедиться в обратимости высокого сопротивления сосудов легких. Для этого проводят тест на обратимость, при котором вводят вазодилататор малого круга и повторно измеряют ЛСС [Mehra М., Kobashigawa J., Starling R. et al / Listing criteria for heart transplantation: International society for heart and lung transplantation guidelines for the care of cardiac transplant candidates - 2006. J Heart Lung Transplant 2006; 25: 1024-1042. Национальные клинические рекомендации: Трансплантация сердца и механическая поддержка кровообращения, http://transpl.ru/files/rto/transpl_serdca.pdf].

Если после назначения вазодилататора высокое ЛСС значимо не снижается, в соответствии с международными и национальными клиническими рекомендациями, риск развития ОПЖСН расценивается как крайне высокий, и пациенту отказывают в трансплантации сердца.

Вторая задача предполагает поиск методов снижения уже сформировавшегося высокого необратимого ЛСС у кандидатов на ТС. Фармакологическая коррекция высокого сопротивления сосудов легких у пациентов с легочной гипертензией проводится вазодилататорами малого круга кровообращения. Однако у кандидатов на ТС легочная гипертензия, в соответствии с современной классификацией, относится ко второму типу (пациенты с поражением левого желудочка), при котором международные клинические руководства не рекомендуют использование этой группы препаратов из-за риска декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ХСН) [ N., Humbert М., Vachiery J. et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2016; 37: 67-119.]. Таким образом, фармакологические возможности подготовки малого круга кровообращения значительно затруднены ограничениями в использовании специфических препаратов, снижающих ЛСС. Предлагаемый альтернативный способ подготовки малого круга кровообращения реципиента предполагает механическое протезирование функции левого желудочка (или бивентрикулярное протезирование) на период ожидания операции ТС, путем имплантации устройств вспомогательного кровообращения (УВК).

Однако имплантация УВК кандидатам на ТС с целью снижения давления в малом круге кровообращения и постепенной редукции сосудистого сопротивления легких сдерживается высокой стоимостью и инвазивностью методики.

В настоящее время такой подход описан лишь в небольших выборках клинических наблюдений [Mikus Е., Stepanenko A., Krabatsch Т. et al. Reversibility of fixed pulmonary hypertension in left ventricular assist device support recipients. Eur J Cardiothorac Surg 2011; 40: 971-7.; Kutty R.S., Parameshwar J., Lewis C, et al. Use of centrifugal left ventricular assist device as a bridge to candidacy in severe heart failure with secondary pulmonary hypertension. Eur J Cardiothorac Surg 2013; 43: 1237-42.].

Таким образом, при традиционных подходах к предоперационной коррекции высокого легочного сопротивления значительной части пациентов с тяжелыми формами ХСН отказывают в выполнении ТС ввиду ограниченных возможностей улучшения состояния сосудистого русла легких перед операцией. Внедрение новых способов подготовки малого круга позволило бы снизить риск развития послеоперационной ОПЖСН, в относительно безопасных условиях выполнить трансплантацию сердца и, таким образом, значительно улучшить долгосрочный прогноз для этих пациентов.

Все кандидаты на трансплантацию сердца имеют конечную (терминальную) стадию ХСН. В соответствии с современными представлениями, эти больные получают комбинированную терапию диуретиками, бета-блокаторами, ингибиторами АПФ [Ponikowski Р, Voors АА, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016 Jul 14; 37(27): 2129-200.].

Однако по мере прогрессирования основного заболевания тяжесть ХСН возрастает, увеличивается частота и продолжительность периодов декомпенсации, которые требуют применения препаратов, увеличивающих сократительную способность миокарда. Сегодня для этой цели используются стимуляторы адренорецепторов сердца (адреналин, дофамин, добутамин) и сенситизаторы кальция (левосимендан).

Применение левосимендана у пациентов с терминальной ХСН направлено на уменьшение выраженности левожелудочковой недостаточности. Препарат увеличивает сродство тропонина С к кальцию и продлевает период взаимодействия актина с миозином, тем самым повышая контрактильность миокарда и увеличивая сердечный выброс [Sorsa Т, Pollesello Р, Rosevear PR, et al. (2004) Stereoselective binding of levosimendan to cardiac troponin С causes Ca2+-sensitization. Eur J Pharmacol. 486(1): 1-8.; Robertson IM, Baryshnikova OK, Li MX and Sykes BD (2008) Defining the binding site of levosimendan and its analogues in a regulatory cardiac troponin C-troponin I complex. Biochemistry. 47(28): 7485-95.; Haikala H, Levijoki J and Linden IB (1995) Troponin C-mediated calcium sensitization by levosimendan accelerates the proportional development of isometric tension. J Mol Cell Cardiol. 27(10): 2155-65.; Haikala H, Kaheinen P, Levijoki J and Linden IB (1997) The role of cAMP- and cGMP-dependent protein kinases in the cardiac actions of the new calcium sensitizer, levosimendan. Cardiovasc Res. 34 (3): 536-46.]. Кроме того, этот препарат, за счет активации АТФ-зависимых калиевых каналов, способен уменьшать сопротивление малого круга, снижать давление в легочной артерии [Yokoshiki Н, Katsube Y, Sunagawa М and Sperelakis N (1997) Levosimendan, a novel Ca2+ sensitizer, activates the glibenclamide-sensitive K+ channel in rat arterial myocytes. Eur J Pharmacol. 333 (2-3): 249-59.; Alvarez J., Taboada M., Rodriguez J. et al. Hemodynamic effects of levosimendan following cardiac surgery. Rev Esp Anestesiol Reanim 2005 Aug-Sep; 52(7): 389-94.].

Заявляемое изобретение решает задачу разработки способа подготовки малого круга кровообращения реципиентов перед выполнением трансплантации сердца.

Технический результат, достигаемый изобретением, заключается в повышении эффективности подготовки малого круга кровообращения за счет уменьшения легочного сосудистого сопротивления и снижения риска развития тяжелой ОПЖСН в послеоперационном периоде, что, в свою очередь, позволяет снизить число отказов в трансплантации сердца пациентам с тяжелой ХСН.

Техническая задача решается за счет того, что в способе подготовки малого круга кровообращения реципиента перед выполнением трансплантации сердца, проводят предварительное измерение показателей гемодинамики и расчет легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) после катетеризации легочной артерии с использованием метода препульмональной термодилюции и при показателе ЛСС, превышающим 3,5 ед. Вуда, проводят тест на обратимость высокого сопротивления сосудов легких путем ингаляции вазодилататора малого круга кровообращения - илопроста с последующим повторным измерением показателей гемодинамики и расчетом ЛСС, и в случае, если ингаляция илопроста не приводит к снижению показателя ЛСС или приводит к маловыраженному снижению этого показателя, реципиенту проводят внутривенную инфузию левосимендана в дозе 12,5 мг со скоростью введения 0,05-0,2 мкг/кг/мин в течение 24-40 часов при непрерывном инвазивном мониторинге кровообращения и поддерживании уровня среднего артериального давления не ниже 65 мм рт. ст., через 72 часа после окончания инфузии левосимендана проводят очередной расчет ЛСС после ингаляции илопроста и по полученному показателю судят об обратимости повышенного ЛСС после инфузии левосимендана и возможности проведения трансплантации сердца с занесением реципиента в «лист ожидания».

При использовании в заявленном способе левосимендана, было обнаружено выраженное снижение ЛСС у кандидатов на ТС, причем даже у тех пациентов, для которых уменьшение ЛСС не достигалось при ингаляции илопроста во время выполнения теста на обратимость легочного сосудистого сопротивления. Кроме того, было установлено, что у кандидатов на ТС воздействие левосимендана на малый круг кровообращения имеет стойкий характер, препарат на длительный срок снижает ЛСС, тем самым уменьшая риск развития тяжелой ОПЖСН в послеоперационном периоде. Выявленные особенности влияния левосимендана на малый круг кандидатов на ТС были подтверждены на основе современных методов исследования состояния сосудистого русла легких - прямой манометрии в легочной артерии и измерения легочного кровотока методом препульмональной термодилюции. Таким образом, применение левосимендана стало основой заявленного способа подготовки малого круга кровообращения реципиента перед выполнением трансплантации сердца. Этот способ позволяет эффективно и на продолжительный срок снизить ЛСС и, тем самым, уменьшить число пациентов, которым отказывают в ТС, а также снизить риск развития ОПЖСН и повысить безопасность пациентов.

Новым в предлагаемом способе является метод фармакологической коррекции состояния сосудистого русла малого круга у реципиентов с высоким ЛСС путем устойчивого снижения ЛСС за счет прямого вазодилататорного действия препарата и компенсации проявлений ХСН. В качестве фармакологического агента с этой целью предлагается использовать инфузию левосимендана.

Впервые предложен максимально безопасный способ подготовки к ТС малого круга реципиентов с высоким ЛСС. Используемая для этой цели рядом авторов имплантация устройств вспомогательного кровообращения значительно более инвазивна, таит риск геморрагических и тромбоэмболических осложнений. Другой альтернативный вариант подготовки сосудистого русла легких к ТС, основанный на длительном применении вазодилататоров малого круга, опасен ввиду возможности развития декомпенсации хронической левожелудочковой недостаточности и поэтому не рекомендован международными клиническими руководствами.

Заявляемое изобретение является новым, так как идентичной совокупности признаков в проанализированной литературе не обнаружено. Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, позволяющие получить новый технический результат.

Предлагаемое техническое решение может быть применимым в медицине, в частности в трансплантологии и кардиохирургии, из-за простоты методики и его эффективности.

Исходя из вышеизложенного, следует считать данное техническое решение соответствующим условиям патентоспособности: "новизна", "изобретательский уровень", "промышленная применимость".

Способ осуществляют следующим образом:

У пациентов, рассматриваемых в качестве кандидатов на ТС выполняют катетеризацию легочной артерии (ЛА) катетером Сван-Ганца с измерением среднего давления в ЛА (ДЛАср), давления заклинивания ЛА (ДЗЛА) и определением сердечного выброса (СВ) метода препульмональной термодилюции.

Используя полученные показатели, рассчитывают ЛСС, как отношение транспульмонального градиента (ТПГ) к СВ:

ЛСС (Ед Вуда)=ТПГ/СВ, где

ТПГ (мм рт. ст.)=ДЛАср - ДЗЛА

В случаях, когда ЛСС превышает 3,5 Ед Вуда, в соответствии с клиническими рекомендациями [Национальные клинические рекомендации: Трансплантация сердца и механическая поддержка кровообращения. http://transpl.ru/files/rto/transpl_serdca.pdf] проводят тест на обратимость высокого сопротивления сосудов легких путем ингаляции вазодилататора малого круга кровообращения - илопроста, после чего повторно измеряют показатели гемодинмики с расчетом ЛСС. Если ингаляция илопроста не привела к снижению ЛСС, или привела к маловыраженному снижению этого показателя, проводят внутривенную инфузию левосимендана в дозе 12,5 мг. со скоростью введения 0,05-0,2 мкг/кг/мин в течение 24-40 часов, при непрерывном инвазивном мониторинге кровообращения и поддерживании уровня среднего артериального давления не ниже 65 мм рт. ст. Через 72 часа после окончания инфузии левосимендана проводят повторную катетеризацию легочной артерии и расчет ЛСС после ингаляции илопроста. По полученному показателю ЛСС судят об обратимости повышенного сопротивления малого круга кровообращения после выполненной инфузии левосимендана и возможности проведения трансплантации сердца.

Оценка ЛСС после трансплантации сердца выполняется с помощью катетера Сван-Ганца по выше описанной методике.

Способ подготовки малого круга кровообращения был использован одиннадцать раз у девяти пациентов с декомпенсацией ХСН и высоким ЛСС, не позволявшем выполнить трансплантацию сердца. Анализ этих случаев показывает, что инфузия левосимендана дала возможность на длительный период снизить ЛСС, что расценивается как подготовка малого круга кровообращения для более безопасного выполнения трансплантации сердца. Так, медиана значения ЛСС, до инфузии левосимендана составляла 5,48 (4,12; 6,83) Ед Вуда. Применение способа подготовки малого круга привело к снижению этого показателя до 2,33 (2,2; 2,45) Ед Вуда. Пяти пациентам была выполнена ортотопическая трансплантация сердца. Неосложненное послеоперационное течение и невысокие показатели легочного сосудистого сопротивления после операции подтверждают эффективность подготовки малого круга кровообращения к трансплантации сердца.

Клинический пример №1.

Пациент П., 53 года, 85 кг.

Диагноз:

Основной: ИБС. Атеросклеротический и постинфарктный кардиосклероз (ОИМ нижней, боковой стенок ЛЖ в 2002, 2005, 2007, 2013 гг.). ГБ 3 ст, Риск 4. РТСА со стентированием огибающей артерии 09.07.2013 г. 09.07.2014 г. КАГ, манометрия, ангиография БЦА. 17.07., 18.11., 01.12.2014 г. катетеризация правых камер сердца. Имплантация ИКД 22.12.2014.

Осложнения: ХСН IIA/III ф.к. Относит. МН 2-3 степени. ТН 2 ст. ЛГ 2 ст. Пароксизмальная форма ФП. ЖЭ I градации (Ryan). Транзиторная АВ-блокада I ст.

Сопутствующий: Дислипидемия. Ожирение 1 степени. Атеросклероз брахиоцефальных артерий (90% стеноз правой позвоночной артерии). Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ремиссия. Хронический гастрит, ремиссия.

Дебют ИБС с острого ИМ в 2002 году. Повторные ИМ - в 2005., в 2007, 2010, 2013 гг. С 2013 клиника ХСН III ф.к. несмотря на выполненную операцию в 2013: РТСА со стентированием OA.

В связи с распространенностью рубцового изменения стенок ЛЖ и ПЖ, отсутствием субстрата для реваскуляризации миокарда определено, что хирургическая коррекция клапанной патологии не показана.

За время стационарного и амбулаторного лечения в 2014 г. клиника ХСН на уровне III ф.к.

Обследован по протоколу для ТС. 17.07.2014 выполнена катетеризация ЛА с термодилюционным измерением СВ, расчетом ЛСС, тестом на обратимость легочной гипертензии. ЛСС после ингаляции илопроста составило 4,12 Ед Вуда. Высокое значение ЛСС свидетельствовало о значимом риске развития ОПЖСН после ТС.

В ноябре 2014 у пациента появились признаки декомпенсации ХСН. Для компенсации проявлений ХСН проведена терапия левосименданом в дозе 12,5 мг за 24 часа со скоростю введения 0,1-0,2 мкг/кг/мин. Через 72 часа после инфузии левосимендана проведено термодилюционное измерение гемодинамики с оценкой состояния малого круга кровообращения с помощью катетера Сван-Ганца по стандартной методике: ЛСС после ингаляции илопроста составило 3,3 Ед Вуда, что указывало на достигнутую эффективную подготовку малого круга и снижение риска развития ПЖСН в послеоперационном периоде ТС.

Проявления ХСН были компенсированы, повторного введения левосимендана до момента трансплантации сердца не требовалось.

23.05.15 выполнена ортотопическая трансплантация сердца. Послеоперационный период протекал без выраженных проявлений ОПЖСН. Длительность инотропной поддержки составила 72 ч, длительность лечения в условиях отделения анестезиологии-реанимации составила 8 суток.

Показатели состояния малого круга кровообращения на этапах лечения пациента:

Дальнейшее послеоперационное течение также без значимых осложнений, что позволило выписать пациента с отсутствием клинических проявлений сердечной недостаточности.

Клинический пример №2

Пациент Ч., 41 год, 72 кг.

Диагноз:

Основной: Постмиокардитический кардиосклероз. ИБС. ПИКС. (Q ИМ от 12.09.2014). Имплантация ИКД (Sorin Paradim VR) от 06.11.2015 г. Катетеризация правых камер сердца от 07.05.2015., 16.12.15, 19.04.2016, 13.07.2016, 15.07.2016, 18.07.2016 г. Коронарография 26.01.15.

Осложнения: Желудочковая экстрасистолия 3 градации по Ryan. МЭС (-). ХСН 2Б CT./IV ф.к. Сердечная астма.

Сопутствующий: Хронический пиелонефрит, латеното-рецидивирующее течение. Гипергомоцистеинемия. Хр. гастрит, ремиссия.

Согласно клинико-анамнестическим данным вероятен постмиокардитический генез ДКМП в сочетании с ИБС. С 2015 г рассматривался как потенциальный кандидат для ТС в связи с клиникой конечной (терминальной) стадии ХСН с частыми эпизодами декомпенсации.

Обследован по протоколу подготовки к ТС. 16.12.2015 выполнена катетеризация ЛА с термодилюционным измерением СВ, расчетом ЛСС, тестом на обратимость легочной гипертензии. ЛСС после ингаляции илопроста составило 7,23 Ед Вуда. Высокое значение ЛСС свидетельствовало о значимом риске развития ОПЖСН после ТС.

12. 07.16, в связи с клинической необходимостью компенсации проявлений ХСН выполнялась инфузия левосимендана в дозе 12,5 мг за 30 часов со скоростью введения 0,1-0,2 мкг/кг/мин. Через 72 часа проведено термодилюционное измерение гемодинамики с оценкой состояния малого круга кровообращения с помощью катетера Сван-Ганца по стандартной методике: после ингаляции илопроста ЛСС составило 4,9 Ед Вуда.

Очередной эпизод декомпенсации ХСН 13.11.2016 потребовал повторного введения левосимендана в дозе 12,5 мг за 28 часов со скоростью введения 0,1-0,2 мкг/кг/мин, произведенная оценка гемодинамических показателей, выполненная через 72 часа после инфузии левосимендана, выявила более низкие значения сосудистого легочного сопротивления - после ингаляции илопроста ЛСС составило 4,2 Ед Вуда.

21.02.17 выполнена ортотопическая трансплантация сердца. Послеоперационный период протекал без выраженных проявлений ОПЖСН. Длительность инотропной поддержки составила 96 ч, длительность лечения в условиях отделения анестезиологии-реанимации составила 13 суток.

Показатели состояния малого круга кровообращения на этапах лечения пациента:

Дальнейшее послеоперационное течение также без значимых осложнений,. что позволило выписать пациента с отсутствием клинических проявлений ХСН.

Клинический пример №3

Пациент М., 57 лет, 58 кг.

Диагноз:

Основной: ИБС. Атеросклероз коронарных артерий. ПИКС (ИМ 2009, 2015 г.). КАГ и РТСА со стентированием ПМЖА, OA от 04.2015 г.

Осложнения: ХСН II б ст, IV ф.к. Сердечная астма. Асцит. Кахексия. МН 2 ст. ТН 2 ст. ЛГ 2 ст. Персистирующая форма ФП.

Сопутствующие.: ЦВБ. ОНМК по ишемическому типу от 09.2016 г. СД тип 2, субкомпенсация. АИТ. Субклинический гипотиреоз. Варикозная болезнь вен нижних конечностей.

Пациент с конечной (терминальной) стадией ХСН, длительной потребностью в терапии инотропными препаратами, регулярными декомпенсациями ХСН.

Обследован по протоколу подготовки к ТС. 12.02.2017 выполнена катетеризация ЛА с термодилюционным измерением СВ, расчетом ЛСС, тестом на обратимость легочной гипертензии. ЛСС после ингаляции илопроста теса составило 8 Ед Вуда. Высокое значение ЛСС свидетельствовали о значимом риске развития ОПЖСН после ТС.

В связи с клинической необходимостью компенсации проявлений ХСН выполнялась инфузия левосимендана в дозе 12,5 мг за 40 часов со скоростью введения 0,1-0,2 мкг/кг/мин. Через 72 часа после инфузии левосимендана проведено термодилюционное измерение гемодинамики с оценкой состояния малого круга кровообращения с помощью катетера Сван-Ганца по стандартной методике: ЛСС после ингаляции илопроста составило 1,86 Ед Вуда.

Потребность в длительной инотропной поддержке сохранялась, за период ожидания операции ТС проводилось повторное введение левосимендана по причине дестабилизации течения ХСН.

20.04.17 выполнена ортотопическая трансплантация сердца. Послеоперационный период протекал без проявлений правожелудочковой недостаточности. Длительность инотропной поддержки составила 144 ч, длительность лечения в условиях отделения анестезиологии-реанимации составила 9 суток.

Показатели состояния малого круга кровообращения на этапах лечения пациента:

Дальнейшее послеоперационное течение сопровождалось различными инфекционными осложнениями, что потребовало длительного стационарного лечения. Проявления СН компенсированы на уровне ХСН 1 ф.к.

Заявленный способ, апробированный при лечении 9 пациентов с декомпенсированной терминальной ХСН и высоким, исходно необратимым сосудистым сопротивлением легких, продемонстрировал возможность подготовки малого круга кровообращения, что позволило включить этих больных в лист ожидания трансплантации сердца. Кроме того, достигнутое при применении заявленного способа значительное и стойкое снижение сосудистого сопротивления легких, предупредило развитие выраженной ОПЖСН после трансплантации сердца и положительно повлияло на исход лечения.

Таким образом, заявленный способ обеспечивает достижение поставленной задачи и получение технического результата, а именно повышение эффективности подготовки малого круга кровообращения за счет уменьшения легочного сосудистого сопротивления и снижения риска развития тяжелой ОПЖСН в послеоперационном периоде, что, в свою очередь, позволяет снизить число отказов в трансплантации сердца пациентам с тяжелой ХСН. Кроме того, заявленный способ не вносит дополнительной инвазивности в лечение пациента, что делает его клинически безопасным.

Заявитель просит рассмотреть представленные материалы заявки «Способ подготовки малого круга кровообращения реципиента перед выполнением трансплантации сердца» на предмет выдачи патента РФ на изобретение.