Результат интеллектуальной деятельности: Способ производства трихлорида лютеция-177 и технологическая линия для его реализации

Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины.

Известен Способ получения радионуклида лютеция-177 (см. патент РФ № 2594020, кл. МПК G21G1/00, G21G4/08, опубл. 10.08.2016г), включающий изготовление мишени, содержащей лютеций природного изотопного состава или обогащенный по изотопу ¹⁷⁶Lu, облучение мишени нейтронами, с последующим выделением целевого радионуклида ¹⁷⁷Lu, полученного в результате реакции ¹⁷⁶Lu(n, γ)→¹⁷⁷Lu . При этом мишень представляет собой композиционный материал, состоящий из наночастиц лютеция или его соединений, окруженных буфером в виде твердого вещества, растворимого в воде или других растворителях, при этом d-характерный размер наночастиц выбирают из условия λ/d>>1, где λ - длина пробега в веществе наночастицы атомов отдачи ¹⁷⁷Lu. После облучения мишени наночастицы и буфер разделяют, буфер направляют на радиохимическую переработку для выделения радионуклида ¹⁷⁷Lu, а наночастицы возвращают в активную зону реактора в составе новой мишени.

Недостатком известного способа получения радионуклида лютеция -177 является то, что в способ включена технически сложная стадия получения наночастиц лютеция или его соединений, окруженных буфером в виде твердого вещества, растворимого в воде или других растворителях, а также технически сложная стадия разделения наночастиц и буфера Последняя приводит к существенному увеличению времени выполнения технологического процесса переработки, что для конечного продукта ¹⁷⁷Lu с периодом полураспада T_1/2=6,71 суток является критичным. Кроме того, конечным продуктом в результате реализации изобретения является радионуклида ¹⁷⁷Lu₂.

Сущность предлагаемого способа производства трихлорида лютеция-177 заключается в том, что изготовление мишени осуществляют путем растворения стартового материала оксида лютеция-176 в азотной кислоте при температуре 90°С, контроля полученного материала - нитрата лютеция, дозирования полученного материала в емкость, выполненную в виде кварцевой ампулы, выпаривания материала из ампулы до сухого состояния при температуре 110°С, запайки кварцевой ампулы в вакууме путем нагрева конца ампулы, контроля герметичности кварцевой ампулы, после чего ампулу помещают в мишень, выполненную в виде алюминиевой капсулы, которую герметизируют крышкой, привариваемой к капсуле дуговой сваркой в среде защитных газов, контролируют герметичность, затем готовую капсулу подвергают облучению в реакторе в течение 10 эффективных суток, после облучения алюминиевую капсулу дезактивируют азотной кислотой концентрацией 6 моль/л в течение 10 мин, промывают дистиллированной водой, вскрывают, извлекают кварцевую ампулу, дезактивируют азотной кислотой концентрацией 4 моль/л в течение 40 мин при температуре 70°С, промывают дистиллированной водой и высушивают, измеряют уровень загрязнения поверхности кварцевой ампулы методом мазка, затем дезактивированную кварцевую ампулу помещают в защитный бокс, где производят повторную дезактивацию и повторно измеряют уровень загрязнения поверхности кварцевой ампулы, в случае если уровень загрязнения не превышает 185 Бк, кварцевую ампулу надрезают по окружности абразивным инструментом, промывают и вскрывают, затем сухой осадок лютеция-177 в кварцевой ампуле растворяют в соляной кислоте с концентрацией 0,1 моль/л, затем извлекают и дозируют во флаконы, упаковывают в контейнеры для транспортировки потребителю.

Техническим результатом заявленного изобретения является упрощение технологического процесса получения прекурсора трихлорид лютеция-177 в реакторах.

Указанный технический результат при осуществлении изобретения достигается тем, что предложенный способ включает изготовление мишени, облучение мишени, вскрытие мишени после облучения и направление на радиохимическую переработку для получения прекурсора трихлорид лютеция-177.

Особенность заключается в том, что изготовление мишени осуществляют путем растворения стартового материала оксида лютеция-177 в азотной кислоте при температуре 90°С, контроля полученного материала, дозирования полученного материала в емкость, выполненную в виде кварцевой ампулы, выпаривания материала из ампулы до сухого состояния при температуре 110°С, запайки кварцевой ампулы в вакуумной среде путем нагрева конца ампулы, контроля герметичности кварцевой ампулы, после чего ампулу помещают в мишень, выполненную в виде алюминиевой капсулы, которую герметизируют крышкой привариваемой к капсуле дуговой сваркой в среде защитных газов, контролируют герметичность, затем готовую капсулу подвергают облучению в реакторе в течение 10 эффективных суток, после облучения алюминиевую капсулу дезактивируют азотной кислотой концентрацией 6 моль/л в течение 10 мин, промывают дистиллированной водой, вскрывают, извлекают кварцевую ампулу, дезактивируют азотной кислотой концентрацией 4 моль/л в течение 40 мин при температуре 70°С, промывают дистиллированной водой и высушивают, измеряют уровень загрязнения поверхности кварцевой ампулы методом мазка, затем продезактивированную кварцевую ампулу помещают в защитный бокс где производят повторную дезактивацию и повторно измеряют уровень загрязнения поверхности кварцевой ампулы, в случае если уровень загрязнения не превышает 185 Бк кварцевую ампулу надрезают по окружности абразивным инструментом, промывают и вскрывают, затем сухой осадок лютеция-177 в кварцевой ампуле растворяют в соляной кислоте с концентрацией 0,1 моль/л, затем извлекают и дозируют во флаконы, упаковывают в контейнеры для транспортировки потребителю.

Технологическая линия производства трихлорида лютеция-177,

реализующая предложенный способ, включает технологическое оборудование, установленное в следующей последовательности:

В ламинарном боксе:

- пост вскрытия заводских ампул,

- установка растворения оксида лютеция,

- спектрометр с индуктивно связанной плазмой,

- пост подготовки кварцевой ампулы,

- дозатор,

- установка выпаривания,

- установка герметизации кварцевой ампулы,

- установка контроля герметичности кварцевой ампулы.

На сварочном посту:

- установка герметизации алюминиевой капсулы,

- установка контроля герметичности алюминиевой капсулы,

В реакторном комплексе:

- контейнер перегрузочный.

В горячей камере:

- установка разборки облучательного устройства,

- установка дезактивации алюминиевой капсулы,

- установка вскрытия алюминиевой капсулы,

- установка дезактивации кварцевой ампулы,

- установка контроля уровня загрязнения,

- транспортировочный контейнер №1.

В радиационно-защитном боксе №1:

- дозкалибратор,

- транспортировочный контейнер №2.

В радиационно-защитном боксе №2:

- установка вскрытия кварцевой ампулы,

- установка радиохимической переработки

- дозкалибратор.

В радиационно-защитном боксе №3:

- стерилизатор,

- установка фасовки прекурсора,

- дозкалибратор.

В лаборатории контроля качества готовой продукции:

- система контроля стерильности,

- гамма-спектрометр высокого разрешения,

- ICP- спектрометр.

В вытяжном шкафу:

- контейнер для транспортировки.

Проведенный заявителем анализ уровня техники, включающий поиск по патентам и научно-техническим источникам информации и выявление источников, содержащих сведения об аналогах заявленного изобретения, позволил установить, что заявитель не обнаружил аналог, характеризующийся признаками, тождественными всем существенным признакам заявленного изобретения.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует условию «новизна».

Блок-схема технологической линии производства трихлорида лютеция-177 представлена на фиг.1.

Технологическая линия состоит из:

В ламинарном боксе:

1 - пост вскрытия заводских ампул,

2 - установки растворения оксида лютеция 177,

3 - спектрометра с индуктивно-связанной плазмой,

4 - пост подготовки кварцевой ампулы,

5 - дозатора,

6 - установки выпаривания,

7 - установки герметизации кварцевой ампулы,

8 - установки контроля герметичности кварцевой ампулы.

На сварочном посту:

9 - установки герметизации алюминиевой капсулы,

10 - установки контроля герметичности алюминиевой капсулы.

В реакторном комплексе:

11 - контейнера перегрузочного,

В горячей камере №2:

12 - установка разборки облучательного устройства

13 - установки дезактивации алюминиевой капсулы,

14 - установки вскрытия алюминиевой капсулы,

15 - установки дезактивации кварцевой ампулы,

16 - установка контроля уровня загрязнения,

17 - транспортировочного контейнера №1.

В радиационно-защитном боксе №1:

18 - дозкалибратора,

19 - транспортировочного контейнера №2.

В радиационно-защитном боксе №2:

20 - установки вскрытия кварцевой ампулы,

21 - установки радиохимической переработки,

22 - дозкалибратора.

В радиационно-защитном боксе №3:

23 - стерилизатора,

24 - установки фасовки прекурсора,

28 - дозкалибратора.

Лаборатория контроля качества готовой продукции:

25 - системы контроля стерильности,

26 - гамма-спектрометра высокого разрешения,

27 - ICP- спектрометра,

В вытяжном шкафу:

29 - контейнера для транспортировки.

Технологическая линия работает следующим образом.

В качестве стартового материала выступает оксид лютеция, обогащенный по 176 изотопу. Стартовый материал поставляется в ампулах с завинчивающейся крышкой. Процентное содержание химических элементов в стартовом материале приведено в таблице 1.

Таблица 1 - Паспорт на партию оксида лютеция-176

Поставляемый стартовый материал обеспечивает возможность получения радиофармацевтического прекурсора трихлорид лютеция-177 на выходе разрабатываемого технологического процесса.

Вскрытие заводских ампул

Вскрытие ампул производится в ламинарном боксе вручную.

Растворение оксида лютеция

Для фасовки стартового материала необходимо перевести его в растворимую в жидкости форму и затем провести дозирование малых объемов по кварцевым ампулам. Наиболее приемлемой формой материала для облучения может быть нитрат лютеция-176.

Растворение оксида лютеция в азотной кислоте осуществляют при температуре 90°С. Работу проводят в ламинарном боксе с использованием установки растворения оксида лютеция-177. Во время этого процесса над пробирками устанавливают зонт, подключенный к системе улавливания паров кислот, состоящий из трех емкостей: пустая, с водой и с раствором щелочи. Разряжение в системе создается с помощью насоса, либо системы вакуума.

В процессе выполнения операции раствор нагревают до температуры близкой к температуре кипения воды, при этом, часть ее будет испаряться, поэтому потребуется доводить раствор до нужного объема дистиллированной водой, либо проводить данную операцию в плотно закупоренной посуде.

Подготовка проб

Для оценки качества полученного раствора и контроля стартового состава необходимо провести химический анализ. Концентрация лютеция и других примесей в растворе нитрата лютеция будет проверяться методом ICP. Для этого в ламинарном боксе с использованием автоматического микродозатора рекомендуется отбирать квоту объемом 2,5 мл (при условии, что объем нитрата лютеция 10 мл) и разбавляется деионизованной водой до объема 10 мл. Далее процедурах химического анализа методом ICP проводят по аттестованной методике в лаборатории контроля качества.

Подготовка кварцевой ампулы

Ампулу перед фасовкой тщательно отмывают от пыли и грязи, чтобы избежать нежелательных примесей в готовом продукте. Для этого ампулы замачивают в азотной кислоте с концентрацией 2-4 моль/л на несколько часов, затем промывают ампулы свежим раствором азотной кислотой и 2-3 раза промывают деионизованной водой. Ампулы сушат в сушильном шкафу при температуре 150-180°С до полного высыхания.

Дозирование раствора соли лютеция в кварцевую ампулу

В зависимости от объема раствора нитрата лютеция дозировать его по кварцевым ампулам следует в диапазоне объемов от 6 мкл до 2 мл. Операция проводится в ламинарном боксе.

Выпаривание соли лютеция до сухого остатка

Облучение лютеция в предлагаемом способе проводят в форме нитрата в виде сухого вещества, оседающего на стенках кварцевой ампулы во время выпаривания раствора. Раствор упаривают досуха, с использованием установки выпаривания при температуре 110°С. Во время этого процесса над пробирками устанавливают зонт, подключенный к системе улавливания паров кислот, состоящий из трех емкостей: пустая, с водой и с раствором щелочи. Разряжение в системе создастся с помощью насоса, либо системы вакуума.

Герметизация кварцевой ампулы

Запайку кварцевой ампулы проводят в вертикальном положении на узком пламени водородно-кислородной горелки в установке герметизации ампулы кварцевой. Ампулы с нитратом лютеция рекомендуется запаивать под вакуумом.

Кварцевую ампулу необходимо расположить в цанге держателя вращающего устройства установки герметизации ампулы кварцевой. На открытую части ампулы в горизонтальном положении надевают силиконовый вакуум-шланг, который присоединяют к вакуум-насосу. Когда внутри ампулы достигнуто необходимое разряжение подводят и зажигают горелку и равномерно вращая, нагревают кварцевую ампулу у перехода узким пламенем горелки, не отключая вакуум-насоса. Стекло размягчается и под влиянием наружного атмосферного давления сплавляется, закрывая просвет в трубке. После этого кварцевую ампулу запаивают.

Контроль герметичности кварцевой ампулы

Контроль герметичности ампулы кварцевой осуществляется пузырьковым методом (ПНАЭГ-7-019-89)

Подготовка и герметизация алюминиевых капсул

Алюминиевая капсула для мишени изготавливают из технического алюминия АД1. Готовую алюминиевую капсулу и крышку промывают водой и оставляют высыхать на воздухе.

Сборка мишени представляет собой процедуры помещения запаянной кварцевой ампулы внутрь подготовленной алюминиевой капсулы и совмещение крышки алюминиевой и алюминиевой капсулы. Операция выполняется на рабочем столе в цанге установки герметизации алюминиевой капсулы.

При подготовке деталей алюминиевой капсулы под сварку осуществляют профилирование свариваемых кромок самой капсулы и крышки, удаляют поверхностные загрязнения и окислы. Обезжиривание и удаление поверхностных загрязнений осуществляют с помощью органических растворителей или обработкой в специальных ваннах щелочного состава. В качестве растворителей для обезжиривания деталей из алюминиевых сплавов применяют уайт-спирит, технический ацетон, растворители РС-1 и РС-2.

Установка герметизации алюминиевой капсулы

Поверхности деталей, свариваемых шовной сваркой, контролируют внешним осмотром или измерением при 20°С электрического сопротивления образцов-свидетелей или самих деталей. При удовлетворительном состоянии поверхностей электрическое сопротивление не должно превышать 120 мкОм.

Для проведения сварки алюминиевой капсулы используется дуговая сварка в среде защитных газов. В качестве защитного газа применяют аргон чистотой не менее 99,9% (по ГОСТ 10157—73, сорта: высший, первый и второй) или смеси аргона с гелием.

При выполнении операции сварки используют автоматизированную установку герметизации алюминиевой капсулы.

Установка контроля герметичности алюминиевой капсулы

Контроль герметичности алюминиевой капсулы осуществляется пузырьковым методом (ПНАЭГ-7-019-89)

Транспортировка капсулы

Транспортировка заваренных алюминиевых капсул в реакторное помещение осуществляется вручную без применения специализированных контейнеров.

Реакторное облучение

Перед облучением проводят сборку облучательного устройства (ОУ), которое представляет собой две алюминиевые капсулы, соединенные между собой алюминиевой дистанционирующей перемычкой и снабженные алюминиевой дистанционирующей ножкой со свинцовым утяжелителем для позиционирования капсул в максимальном потоке активной зоны реактора ИВВ-2М. В каждой алюминиевой капсуле герметично упакована кварцевая ампула, содержащая мишень для наработки лютеция-177.

После сборки ОУ помещают в канал реактора для облучения.

Загрузка в канал реактора облучательного устройства осуществляют при помощи тросика из нержавеющей стали, на конце которого закреплена алюминиевая проволока, соединенная с облучательным устройством. Размеры ножки облучательного устройства позволяют наиболее эффективно позиционировать его в нейтронном потоке.

Облучение ОУ с лютецием-176 проводят в реакторе ИВВ-2М в течении 10 эффективных суток.

Выгрузку облучательного устройства из канала реактора производят в перегрузочный контейнер, который в дальнейшем помещают в горячую камеру.

Подготовка облученного материала к радиохимической переработке.

Разборка облучательного устройства.

Разборка облучательного устройства реализуется в горячей камере при помощи копирующих манипуляторов и установки разборки облучательного устройства. В результате разборки остаются две алюминиевые капсулы с облученным материалом.

Дезактивация алюминиевой капсулы мишени

Дезактивацию алюминиевой капсулы проводят в горячей камере. Для этого помещают капсулу в стакан с азотной кислотой концентрацией 6 моль/л и держат в этом растворе примерно 10 минут с момента появления на поверхности пузырьков. Затем капсулу промывают водой и высушивают на нагревательном устройстве.

Вскрытие алюминиевой капсулы

Операцию вскрытия проводят в горячей камере при помощи копирующих манипуляторов и установки вскрытия алюминиевой капсулы.

Извлечение кварцевой ампулы

Операция извлечение кварцевой ампулы проводится в горячей камере при помощи копирующих манипуляторов и специализированной оснастки - вакуумного пинцета.

Предварительная дезактивация кварцевой ампулы.

Предварительная дезактивация проводится в горячей камере в установке дезактивации кварцевой ампулы. Для этого помещают ампулу в стакан с азотной кислотой с концентрацией 4 моль/л, размещенный на электрической плитке. Раствор нагревают до температуры 70°С. Через 40 минут ампулу достают из стакана и два раза отмывают дистиллированной водой от остатков кислоты. Сушат ампулу на электроплитке в стакане.

Измерение уровня загрязнения методом мазка.

Тампоном из материала с высокой поглощающей способностью (х/б ткань, фильтровальная бумага, ткань Петрянова), удерживают его пинцетом, протирают все внешние поверхности кварцевой ампулы. Активность тампона измеряют при помощи установки контроля уровня загрязнения и прибора УИМ 2-2 и проводят расчет активности тампона.

Помещение кварцевой ампулы в транспортировочный контейнер №1

Высушенную кварцевую ампулу помещают в транспортировочный контейнер. Операция выполняют при помощи копирующих манипуляторов и специализированной оснастки.

Транспортировка кварцевой ампулы в защитный бокс

Транспортировку из горячей камеры осуществляют при помощи кран-балки с постановкой на транспортировочную подкатную тележку. Затем тележку ввозят и позиционируют под загрузочным шлюзом в радиационно защитном боксе.

Загрузка кварцевой ампулы в защитный бокс

Операция включает в себя стыковку радиационно-защитного бокса и транспортировочного контейнера, открытие крышки контейнера и извлечение кварцевой ампулы.

Дезактивация кварцевой ампулы

Извлеченную из транспортировочного контейнера кварцевую ампулу протирают тампоном и измеряют его активность. В случае если активность не превышает уровня 185 Бк, переходят к следующей операции. Если обнаруженная активность выше этого значения, то проводится повторная дезактивация поверхности кварцевой ампулы.

Дезактивацию кварцевой ампулы проводят в радиационно-защитном боксе. Для этого помещают ампулу в стакан азотной кислотой с концентрацией 4 моль/л, размещенный на электрической плитке. Раствор нагревают до температуры 70°С. Через 40 минут ампулу достают из стакана и два раза промывают дистиллированной водой от остатков кислоты. Затем ампулу высушивают на электроплитке в стакане.

Помещение кварцевой ампулы в транспортировочный контейнер

Высушенную кварцевую ампулу помещают в транспортировочный контейнер №2. Операцию выполняют при помощи шпатовых манипуляторов и специализированной оснастки.

Транспортировка контейнера с кварцевой ампулой

Транспортировка контейнера с кварцевой ампулой из защитного бокса осуществляют при помощи подкатной тележки. Тележку ввозят и позиционируют под загрузочным шлюзом в в радиационно-защитном боксе №2.

Радиохимическая переработка облученных мишеней.

Загрузка кварцевой ампулы через шлюз

Кварцевую ампулу извлекают из транспортировочного контейнера при помощи шпаговых манипуляторов и специализированной оснастки.

Надрез кварцевой ампулы

Для осуществления данной операции используют установку вскрытия кварцевой ампулы с держателем для кварцевой ампулы и абразивным инструментом, позволяющим делать надрез по всей окружности ампулы кварцевой в месте вскрытия.

Отмывка кварцевой ампулы

Отмывку кварцевой ампулы проводят в радиационно-защитном боксе. Для этого ампулу промывают в дистиллированной воде, для удаления кварцевой пыли.

Вскрытие кварцевой ампулы с облученным материалом

Вскрытие кварцевой ампулы осуществляют при помощи шпаговых манипуляторов и установки вскрытия кварцевой ампулы.

Радиохимическая переработка

Для получения раствора с объемной активностью 1-3 Ки/мл, при условии, что в одной ампуле содержится около 27 Ки лютеция-177, сухой остаток растворяют в 9-27 мл соляной кислоты с концентрацией 0,1 моль/л и переносят в тару для дальнейшей переработки. Операцию выполняют в радиационно-защитном боксе с использованием установки радиохимической переработки. Кварцевую ампулу замывают оставшимся объемом соляной кислоты несколько раз, раствор переносят в емкость с хлоридом лютеция-177.

Отбор пробы

На данном этапе отбирают аликвоту для определения радиоизотопного состава, радиохимическую чистоту и контроля стерильности. Отбор пробы проводят в радиационно-защитном боксе при помощи автоматического микродозатора. Из общей емкость отбирают аликвоту объемом от 10 до 100 мкл и помещают во флакон, предназначенный для измерений в радиометре. Аликвоту через шлюз передают в лабораторию контроля качества.

Изготовление, упаковка и паспортизация продукции

Стерилизация

Стерилизацию раствора проводят в радиационно-защитном боксе с использованием стерилизующих фильтров. Выполняют проверку на целостность фильтра после прохождения раствора.

Фасовка (асептический розлив и укупорка) прекурсора

Фасовку прекурсора осуществляют в радиационно-защитном боксе с использованием установки фасовки прекурсора. Объемы дозирования определяются заказчиком.

Финишная дезактивация флаконов

Финишную дезактивацию флаконов проводят в радиационно-защитном боксе. Для этого флаконы протирают тампоном смоченном в спирте и оставляют сохнуть на воздухе в течении нескольких минут. Сухим тампоном протирают поверхность высохшего флакона и измеряют его активность. В случае если активность не превышает уровень 0,2 кБк, переходят к следующей операции. Если обнаруженная активность выше этого значения, то проводят повторную дезактивацию поверхности флакона.

Упаковка прекурсора в транспортный контейнер

Препарат упаковывают в транспортный упаковочный комплект.

Анализ качества готовой продукции

Контрольные операции в лаборатории контроля качества проводят по аттестованным методикам.

Измерение объемной активности лютеция-177 в препарате

Объемную активность радионуклида лютеций-177 в препарате определяют согласно ОСТ 95 592-86. Источники для измерения готовят в соответствии с ОСТ 95 10235-86, измерение активности радионуклида лютеций-177 в источниках проводят по ОСТ 95 10234-86. Если объемная активность препарата составляет значение не более 1,11 ТБк/мл (30,0 Ки/мл), препарат считается отвечающим требованиям ТУ.

Определение удельной активности лютеция-177 в препарате

Для определения удельной активности лютеция-177 определяют изотопный состав препарата на масс-спектрометре МИ 1201. На основании данных, полученных при определении изотопного состава, рассчитывается удельная активность 177Lu как произведение массовой доли 177Lu и его теоретической удельной активности.

Определение отношения общей активности гамма-излучающих примесей к активности 177Lu в препарате.

Определение суммарного содержания гамма-излучающих примесей к активности лютеция-177 в препарате проводят на спектрометре энергий ионизирующих излучений в комплекте с полупроводниковым германиевым или германий-литиевым детектором.

Таким образом, выше изложенное описание свидетельствует о выполнении при использовании заявленного изобретения следующей совокупности условий:

- средство, воплощающее заявленное изобретение, при его осуществлении, предназначено для получения радионуклидов для ядерной медицины,

- для заявленного способа и устройства, в том виде как оно охарактеризовано в изложенной формуле изобретения, подтверждена возможность его осуществления с помощью описанных в заявке средств и методов;

- средство, воплощающее заявленное изобретение при осуществлении, способно обеспечить достижение усматриваемого заявителем поставленных технических задач - упрощение технологического процесса получения целевого радионуклида 177Lu в реакторах.