Способ выбора лечения пролапса тазовых органов после родов на ранних стадиях заболевания

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к урогинекологии, перинеологии и касается прогнозирования прогрессирования пролапса тазовых органов у женщин после родов на ранних стадиях заболевания для последующего определения лечебной тактики.

Обзор литературы, посвященный изучению этиологии и патогенеза пролапса тазовых органов у женщин позволяет акцентировать внимание на недооценке клинической значимости ранних форм пролапсов. В частности, протекая бессимптомно, ранние формы пролапса тазовых органов являются «подводной частью айсберга» ряда клинических симптомов, оказывая влияние на качество жизни женщин. Отсутствие простой классификационной системы и четких диагностических критериев с учетом клинико-анамнестических данных, особенностей строения соединительной ткани и образа жизни затрудняет выбор оптимального способа коррекции малых форм пролапса и профилактики прогрессирования. Поиск и унификация критериев оценки, а также дифференцированного подхода к ведению таких пациенток являются в настоящее время одними из приоритетных задач.

Пациенткам данной группы в настоящее время либо вообще не уделяется внимания, либо предлагается консервативное лечение, которое оказывается в 80% случаев неэффективным.

Поэтому существует проблема прогнозирования развития пролапса после родов и решения вопроса о выборе метода лечения.

Известны различные способы прогнозирования пролапса, однако они не дают четких рекомендаций по лечебной тактике ведения таких пациенток.

Так, известен комплексный метод прогноза, который включает в себя балльную оценку различных клинико-анамнестических данных и степени выраженности дисплазии соединительной ткани (RU 2341181 С1, 20.12.2008). Однако этот способ не учитывает другие патогенетические критерии развития пролапса и не предусматривает выбора метода лечения на основе прогноза.

Известны способы прогнозирования эффективности лечения при тазовом пролапсе на основе изучения жесткости леваторных мыщц тазового дна (RU 2559148 С2, 10.08.2015). Известны также генетические ассоциативные исследования риска развития пролапса тазовых органов (ХАДЖИЕВА МАРЬЯМ БОРИСОВНА Генетические ассоциативные исследования риска развития пролапса тазовых органов. Москва, 2016http://vigg.ru/fileadmin/user_upload/Dissertatsionnyy_sovet/Kandidatskie_dissertatsii).

Однако известные способы не предусматривают анализ комплекса этио-патогенетических механизмов развития пролапса тазовых органов у женщин после родов на ранних стадиях заболевания для последующего определения лечебной тактики.

Поэтому задачей изобретения является определение групп риска прогрессирования заболевания и выбор оптимального метода лечения при расширении показаний к оперативному вмешательству на ранних стадиях заболевания за счет комплексного метода прогнозирования пролапса тазовых органов.

Технический результат изобретения - повышение эффективности лечения за счет персонификации подхода к лечению таких пациенток на основании выбранных критериев прогнозирования течения заболевания.

Сущность изобретения заключается в предварительной комплексной диагностике и расчете риска прогрессирования заболевания на основании предложенной балльной диагностической шкалы с последующим выбором метода лечения.

Диагностические критерии и значимость их в диагностике и для дальнейшего выбора лечения исследовалась на группах пациенток.

В исследование были включены пациентки репродуктивного возраста, с пролапсом I-II стадии по классификации POP-Q и реализованной репродуктивной функцией, нормальным овариальным резервов. Группу контроля составили женщины без пролапса, обратившихся для профилактического гинекологического осмотра или в рамках диспансерного наблюдения.

В ходе исследования было выявлено, что большинство женщин имели отягощенную наследственность по данному заболеванию (52,5%), а также фенотипические признаки дисплазии соединительной ткани (такие как: сколиотическая деформация позвоночника, плоскостопие, астенический тип телосложения, миопия, тонкая легко ранимая кожа, множественные пигментные пятна, синдром большого пальца, синдром запястья, образование гематом при незначительных травмах, варикозная болезнь вен нижних конечностей) встречались в 2 раза чаще среди женщин с пролапсом (75,0% пациенток), чем в группе сравнения - только у 25 (35,7%) пациенток (p>0,001).

Среди экстрагенитальных заболеваний у пациенток с ранними стадиями пролапса тазовых органов преобладали (в 1,5 раза чаще) сердечнососудистые заболевания (гипертоническая болезнь, вегето-сосудистая дистония, варикозная болезнь нижних конечностей, пролапсы митрального клапана, нарушение сердечной проводимости), а также в 2 раза чаще были выявлены болезни органов мочевыделительной системы.

Представляет значительный интерес оценка ультразвуковых параметров тазового дна у пациенток репродуктивного возраста с ранними стадиями ПТО (Таблица 2).

У всех пациенток выявлено уменьшение высоты сухожильного центра (Рисунок 1) и уменьшение или нижняя граница нормы толщины луковично-пещеристой мышцы (m.bulbocavernosus) (Рисунок 2) и лобково-прямокишечной мышцы (m.puborectalis), что может свидетельствовать как о дисплазии соединительной ткани, так и о нарушении целостности мышц и соединительной ткани в результате травматического повреждения структур тазового дна в родах.

Показано что, почти у каждой пациентки (86,7%) обнаружены диастазы леваторов в области сухожильного центра, у каждой 3-ей пациентки (36,7%) диагностированы дефекты леваторов в виде асимметрии и нарушения контуров мышечных пучков (неровности, нечеткости контуров), присутствие в структуре мышечной ткани гиперэхогенных (соединительнотканных) включений в области проекции луковично-пещеристых мышц как проявление травмы (разрыва) мышцы тазового дна в родах. Более чем у половины пациенток (67,1%) отмечена деформация задней стенки мочевого пузыря в виде «остроконечного треугольника» и гипермобильность уретровезикального сегмента, что служит признаком дефекта пузырно-шеечной фасции (54,6%). Почти у каждой второй женщины (47,5%) с ранними стадиями ПТО выявлены дефекты контура прямой кишки, свидетельствующие о ректоцеле и дефекте ректовагинальной фасции. У четверти обследованных больных (25,0%) с ранними стадиями ПТО обнаружено двустороннее повреждение леваторов, а у половины (50,0%) - сочетанные ультразвуковые признаки повреждения мышц и фасций тазового дна. Таким образом, при наличии клинически не выраженных стадий ПТО, анатомические изменения ТД при УЗИ выявляются практически у 100% пациенток. Оценка диагностической ценности УЗИ у пациенток репродуктивного возраста с ранними стадиями ПТО (POP-I-II) показало высокую ценность метода: чувствительность составляющую 99,58% (95% ДИ 97,68-99,93), специфичность - 97,14% (95% ДИ 90,17-99,21) и точность - 99,03% (95% ДИ 97,18-99,67).

Согласно задачам исследования, для уточнения патогенеза ПТО была проанализирована частота встречаемости точечных мутаций в гене NAT2 (Таблица 3).

Выявлено, что частота встречаемости гетерозиготных точечных мутаций гена NAT2 в аллельных вариантах с.341Т>С, с.481С>Т и c.803A>G достоверно выше, чем гомозиготных у пациенток с ранними стадиями ПТО, при этом в группе без ПТО частота встречаемости гетеро- и гомозиготных мутаций достоверно не различалась. В целом, точечные мутации гена NAT2 встречались у 72,5% пациенток с ПТО и только у 31,4% женщин без ПТО (р<0,05), при этом точечные мутации гена NAT2 выявлены у 67,8% пациенток, имеющих фенотипические признаки ДСТ.

Все пациентки получили лечение: 140 женщин - оперативное (кольпоррафия с перинеолеваторопластикой), а 100 пациенток -консервативное (миостимуляция мышц тазовог дна, гимнастика по Кегелю) Хирургическое лечение ПТО оказалось эффективным у 128 (91,4%) пациенток, у которых выявлена 0-I стадия ПТО. Отсутствие эффекта (но стабилизация стадии процесса) после проведенного оперативного лечения отмечена у 10 (7,1%) женщин, а прогрессирование до III стадии ПТО - всего у 2 пациенток (1,5%). В группе консервативного лечения ни у одной пациентки не выявлено полного анатомического восстановления: у 53 (53,0%) отсутствовало прогрессирования ПТО, при этом у 4 (4,0%) из них была I стадия, а у 49 (49%) - II стадия пролапса. Прогрессирование в более тяжелые стадии (POP-Q III-IV стадии) отмечено у 47 (47,0%) женщин.

В целом эффективность хирургического лечения составила 83,7%, а консервативное лечение оказалось малоэффективным.

Отдаленные результаты хирургического и консервативного лечения (включая анализ жалоб пациенток, а также восстановление нормальных анатомических соотношений при клиническом осмотре, проведении функциональных проб и эхографии) оценены через 5 лет

Полученные данные при сравнении эффективности лечения продемонстрировали, что цистоцеле выявляли у пациенток группы неэффективного лечения в 4 раза чаще, ректоцеле в 8 раз чаще, а сочетанные проявления в виде цисто-и ректоцеле - более чем в 17 раз чаще по сравнению с группой эффективного лечения.

Было получено почти у каждой пациентки (88,3% и 91,0%) наличие диастаза леваторов в области сухожильного центра. У каждой второй-третьей пациентки обеих групп (35,6% и 41,0%) диагностированы дефекты леваторов в виде асимметрии и нарушения контуров (неровный, нечеткий контур) мышечных пучков, наличие в структуре мышечной ткани гиперэхогенных (соединительнотканных) включений в области проекции бульбокавернозных мышц как проявление травмы мышцы ТД в родах.

Чаще, чем у каждой второй пациентки, в обеих группах (70,5% и 68,0%) отмечена деформация задней стенки мочевого пузыря в виде «остроконечного треугольника» и гипермобильность уретро-везикального сегмента, что является признаком дефекта пузырно-шеечной фасции. Почти у каждой второй пациентки (49,7% и 55,0%) выявлены дефекты контура прямой кишки, свидетельствующие о наличии ректоцеле и дефекта ректовагинальной фасции.

Анализ ультразвуковых данных через 5 лет выявил достоверно значимое увеличение высоты сухожильного центра промежности у пациенток в группе хирургического лечения по сравнению с данными в предоперационном периоде и с параметрами у больных, получивших консервативную терапию. У всех пациенток (100,0%) в группе хирургического лечения отсутствовал диастаз мышц леваторов и дефекты тазовой фасции в виде остроконечного треугольника. Наблюдалось значительное, статистически достоверное уменьшение дефектов в мышцах леваторах (в 1,5 раза после лечения), уменьшение числа случаев гипермобильности уретровезикального сегмента (в 10,5 раз) и деформации контура передней стенки прямой кишки (в 16,5 раз).

Среди женщин, получивших консервативную терапию, выявлено прогрессивное снижения высоты сухожильного центра (с 6,9±1,2 мм до 4,7±1,1 мм после лечения, что значительно меньше нормальных показателей - более 10 мм), уменьшение толщины m. puborectalis с 5,8±0,9 мм до 4,0±1,0 мм (норма более 7 мм) при сохранении размеров m. bulbocavernosi - 10,2±1,1 мм и 10,4±0,9 мм (норма более 15 мм). В этой группе наблюдали незначительное уменьшение числа диастаза мышц леваторов и их дефектов (с 91,0% до 84,0%), при некотором увеличении признаков дефектов тазовой фасции (68,0% до 71,0%).

В этой связи была проанализирована частота встречаемости точечных мутаций в аллелях с.341Т>С, с.481С>Т, c590G>A, с.857G>A и c.803A>G у пациенток в зависимости от эффективности проведенного лечения ПТО

В целом было показано, что частота встречаемости точечных мутаций гена NAT2 у пациенток с ранними стадиями ПТО в группе неэффективного лечения была более чем в 2 раза выше и составила 65,9% против 30,6% в группе эффективного лечения.

При анализе сочетания точечных мутаций обнаружено, что в группе неэффективного лечения частота встречаемости точечных мутаций в аллельных вариантах с.341Т>С, с.481С>Т и c.803A>G (3 и более) в 4,5 раза выше (52,3% против 11,0%, чем в группе эффективного лечения. Две и более точечные мутации в аллельных вариантах с.341Т>С, с.481С>Т и c.803A>G в группе эффективного лечения выявлены только у 7 (19,4%) из 36 пациенток, тогда как в группе неэффективного лечения у 28 (63,6%) из 44 женщин было 2 и более мутаций (р<0,05). При этом частота точечных мутации по аллельным вариантам с.590G>A достоверно не отличалась.

На основании полученных и проанализированных данных был проведен статистический анализ: логистическая регрессионная модель.

На основании проведенного бинарного логистического регрессионного анализа была получена достоверная модель (р=0,02861), включающая в себя ряд признаков с соответствующими коэффициентами b.

В связи с тем, что большинство коэффициентов b имели значения менее 1, было выбрано наименьшее значение коэффициента b равное величине 0,274, которое после округления до 1 знака после запятой (0,3) было принято считать одним баллом. Соответственно, пропорционально полученному результату значения, близкие показателю 0,6 - было принято считать, как два балла, значения, близкие показателю 1,0 - было принято считать, как три балла и значения, близкие показателю 1,2 - было принято считать, как четыре балла.

При кросс-проверке регрессионного уравнения на имеющихся пациентках нами было получено, что чувствительность модели - 88,3%, специфичность - 92,9% (таблица 10).

После пересчета коэффициентов в баллы для пациенток, был применен ROC-анализ (AUC=0,827±0,056), на основании которого было выявлено значение точки «cut off» (при которой достигается максимальное значение чувствительности и специфичности) суммарного балла равное 20,5.

Таким образом, группу низкого риска прогредиентного течения заболевания составляют пациентки, имеющие суммарно до 21 баллов. Количество баллов более 21 (21-50) указывает на высокий риск прогрессирования и рецидивирования ПТО. Данные ROC-анализа представлены на Рисунке 1.

Учитывая полученные данные, с помощью математического анализа были выделены факторы риска прогрессирования и рецидивирования ПТО, на основе чего разработана и предложена балльная диагностическая шкала. За основу были взяты клинико-анамнестические, фенотипические, ультразвуковые и генетические особенности, повышающие вероятность прогрессирования и рецидивирования ПТО. Понятие информативности включало комплекс данных, рассчитываемых с позиции доказательной медицины (относительный риск - ОР, отношение шансов - ОШ, отношение правдоподобия - ОП). Для выявления взаимосвязи факторов риска прогрессирования и рецидивирования ПТО был использован корреляционный анализ, где мерой взаимосвязи служил коэффициент корреляции дихотомических величин Спирмена (Таблица 11).

Примечание - ОП-отношение правдоподобия, ОР-относительный риск, ОШ-отношение шансов

Было установлено, что наиболее значимыми факторами являлись ультразвуковые признаки повреждения ТД и наличие генетических детерминант. Максимальная оценка составила 50 баллов. Группу низкого риска прогрессирования и рецидивирования составляют пациентки, имеющие до 21 баллов. Количество баллов более 21 указывает на высокий риск прогрессирования и рецидивирования ПТО.

Пример: пациентка А., 2 родов, 2 аборта, сколиоз, миопия, плоскостопие, образование гематом при незначительных травмах, тонкая легкоранимая кожа, множественные пигментные пятна, ПТО у ближайших родственников первой линии, астенический тип телосложения, недержание мочи - 19 баллов. При УЗИ толщина m. bulbocavernosus до 11,0 мм, толщина m. puborectalis до 6,0 мм, наличие диастаза m. levatori ani - 11 баллов. Итого 30 баллов (более 20) - высокий риск прогрессирования ПТО.

Таким образом, при выборе тактики ведения пациенток репродуктивного возраста с ранними стадиями ПТО необходимо оценивать группу риска прогрессирования и рецидивирования с учетом балльной шкалы. Алгоритм ведения пациенток с ранними стадиями ПТО после родов (Рисунок 2).

При составлении алгоритма решающую роль играли факторы балльной шкалы, позволяющие выделить группу риска рецидивирования и прогрессирования ПТО на основании данных анамнеза, фенотипических признаков, наличия генетических детерминант и УЗИ ТД.

Ретроспективно, для проверки эффективности предложенного алгоритма, на пациентках с ранними стадиями ПТО, перенесших хирургическую коррекцию, было установлено, что хирургическое лечение было показано только 125 (89,3%) женщинам из 140. При этом также было выявлено, что в группе паценток с ранними стадиями ПТО, получавших консервативную терапию, оперативное лечение, было показано 81 пациентке (81,0%) из 100. Общая эффективность проведенного лечения (как оперативного, так и консервативного) составила 55,0% (132 из 240 с улучшением). Полученные при математическом расчете данные свидетельствуют о том, что при оперативном лечении 81 пациентки из группы консервативной терапии, эффективность лечения возросла бы до 85,6% (на 30,6% или в 1,6 раз).

Таким образом, результаты проверки работы алгоритма доказывают эффективность предложенного алгоритма для обоснования принятия решения о целесообразности выбора метода лечения пациенток с ранними стадиями ПТО в репродуктивном возрасте.

Таким образом, использование разработанной балльной диагностической шкалы позволяет персонифицировать выбор тактики ведения и улучшает отдаленные результаты лечения.

Предложенный алгоритм ведения пациенток с ранними стадиями пролапса тазовых органов (POP-Q I-II) после родов с учетом оценки анамнестических, фенотипических, ультразвуковых признаков и генетических маркеров, а также данных объективного осмотра и обследования позволяет улучшить отдаленные результаты лечения в 1,6 раза (р<0,05).

1. Ранние формы пролапса тазовых органов: клиническая значимость, этиология и патогенез / Гаспаров А.С., Колесникова С.Н., Дубинская Е.Д. [и соавт.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2016. - Т. 15. -№2. - С. 43-51.

2. Анатомические особенности структур тазового дна при ранних формах пролапса тазовых органов / Дубинская Е.Д., Колесникова С.Н., Бабичева И.А. [и соавт.] // Доктор. Ру. Гинекология. Эндокринология. - 2016. - №8 (125). - №9 (126). - С. 21-24.

5. Отдаленные результаты лечения пациенток с ранними формами пролапса тазовых органов / Дубинская Е.Д., Бабичева И.А., Колесникова С.Н. [и соавт.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2016. - №15(5). - С. 13-19.