Способ прогнозирования риска развития бронхиальной астмы у детей

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии, пульмонологии, аллергологии, и может быть использовано при прогнозировании риска развития бронхиальной астмы у детей раннего возраста.

Бронхиальная астма - актуальная проблема педиатрии, в связи с тем, что является одним из самых распространенных хронических заболеваний детского возраста. Из 70-80% случаев заболевание дебютирует в раннем детском возрасте, отличается значительной клинической вариабельностью. Повторные эпизоды (больше трех раз в год) синдрома бронхиальной обструкции у детей раннего возраста, обусловлены анатомо-физиологическими особенностями, повышают риск развития бронхиальной астмы (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» / под ред. Геппе Н.А., Колосова Н.Г., Кондюрина Е.Г., Малахов А.Б., Мизерницкий Ю.Л., Ревякина В.А. 5-е изд-е. доп.и перераб. - М.: Оригинал-макет, 2017. - 160 с.), в связи с чем, поиск способов прогнозирования риска развития бронхиальной астмы, диагностика бронхиальной астмы на доклиническом этапе у детей раннего возраста не теряет своей актуальности. Существует ряд научных работ, посвященных этой проблеме, основанных на когортных исследованиях. Наибольшее распространение получил способ прогнозирования, основанный на анализе индекса предрасположенности к астме (API - Asthma Predictive Index) предложенный Castro-Rodriguez JA. (The Asthma Predictive Index. // Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2011; 11(3): 157-161). Описанный способ изложен в Национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» 2017 г.

Известный способ прогнозирования (патент РФ 2383019, опубл. 27.02.2010) осуществляется с помощью прогностической модели, основанной на данных генотипирования (определение полиморфных вариантов генов SOCS7 (rs3890580), PIASX (rs9304337)) с учетом описторхозной инвазии в регионах, эндемичных по гельминтной инвазии. В крови человека определяют полиморфные варианты генов SOCS7 (rs3890580), PIASX (rs9304337), дополнительно учитывают факт наличия/отсутствия описторхоза и рассчитывают вероятность отнесения индивида к группе с низким риском развития бронхиальной астмы и высоким риском развития бронхиальной астмы.

Недостатком известного способа является его привязанность к геоэкологическим регионам, эндемичным по описторхозной инвазии.

Известен способ прогнозирования течения рецидивирующего бронхита у детей (патент РФ 2281697, опубл. 20.08.2006), в котором определяют количество нейтрофилов и эозинофилов в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ), жизненную емкость легких (ЖЕЛ); содержание малонового диальдегида (МДА) и значения показателей иммунитета - CD3 и CD4, затем решают дискриминантное уравнение: 82,7=4,376×А+0,887×В-0,378×C+0,328×D-2,268×E+1,021×F-2,532×G, где: А - количество лейкоцитов крови (×109/л); В - жизненная емкость легких (мл); С - показатель малонового диальдегида (нмоль/мл); D - количество CD3 (%); Е - количество CD4 (%); F - количество нейтрофилов в бронхоальвеолярном лаваже (%); G - количество эозинофилов в бронхоальвеолярном лаваже (%). При значении полученного результата <82,7 прогнозируют течение рецидивирующего бронхита с участием аллергического компонента и высоким риском реализации в бронхиальную астму (БА). При >82,7 - прогнозируют течение рецидивирующего бронхита с участием бактериального компонента и высоким риском реализации в хронический бронхит (ХБ).

Недостатками известного способа являются его трудоемкость, также в этом способе предлагается проводить обследования, которые невозможно провести у ребенка 5 лет и младше, например, исследование функции внешнего дыхания с определением жизненной емкости легких и проведения инвазивных методов диагностики - бронхоскопии, для определения количество нейтрофилов и эозинофилов в бронхоальвеолярном лаваже.

Патент №2570165 RU, опубл. 10.12.2015 «Способ прогнозирования формирования бронхиальной астмы у детей раннего возраста, перенесших острый обструктивный бронхит на фоне перинатального поражения центральной нервной системы постгипоксического генеза легкой степени тяжести» включает в себя определение акустической работы дыхания при помощи компьютерной бронхофонографии и оценку вариабильности сердечного ритма. Определяют доверительные интервалы (ДИ): общей акустической работы дыхания нДж в доверительном интервале 3,26-13,75; коэффициента акустической работы дыхания в высокочастотном диапазоне в доверительном интервале 0,02-0,06; уровня стандартного отклонения от средней величины кардиоинтервалов (SDNN) мс в доверительном интервале 39,8-62,0; квадратного корня из суммы квадратов разности последовательных пар интервалов (RMSSD) мс в доверительном интервале 33,6-57,6; уровня соотношения низкочастотной к высокочастотной составляющей (LF/HF) в доверительном интервале 0,8-1,7.

Недостатком данного метода является ограничение применения, поскольку оценивались лишь дети, которые имели «перинатальное поражение центральной нервной системы постгипоксического генеза легкой степени тяжести».

Наиболее близким техническим решением, выбранным в качестве прототипа, является способ прогнозирования (патент РФ 2220423, опубл. 27.12.2003), заключающийся в исследовании биологической жидкости, при этом в сыворотке крови определяют показатели дофамина, серотонина, кортизола и при увеличении дофамина до 3,6±1,2 мкг/л (норма 1,2±0,7 мкг/л), снижении серотнина до 8,7±2,1 мкг/л (норма 19±2,3 мкг/л), увеличении кортизола до 1000±80,6 нмоль/л (норма 700±50,6 мкг/л) прогнозируют неблагоприятный исход обструктивного бронхита - переход в бронхиальную астму.

Недостатком данного способа прогнозирования является отсутствие информации о течение и характере воспалительного процесса в бронхах. Основываясь только на оценке гормонального статуса, невозможно персонализированно подойти к выбору лечебно-профилактических мероприятий.

Предлагаемое изобретение направлено на повышение точности способа прогнозирования риска развития бронхиальной астмы у детей, пригодного для рутинного обследования, простого в исполнении и воспроизведении, применимого для всей популяции детей соответствующего возраста.

Технический результат достигается тем, что у ребенка в возрасте от 1 года до 6 лет с рецидивирующим синдромом бронхиальной обструкции и отрицательным индексом предрасположенности к астме API определяют в сыворотке периферической крови концентрацию интерлейкина-4 и концентрацию интерлейкина-8 и при концентрации интерлейкина-4 более 8,4 пг/мл, в сочетании с концентрацией интерлейкина-8 более 8,5 пг/мл прогнозируют развитие бронхиальной астмы.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом: в результате катамнестического наблюдения в течение 6 лет, проведено исследование, в которое включены 83 ребенка раннего возраста с рецидивирующим синдромом бронхиальной обструкции. На основании имеющихся клинических данных, анамнестических сведений, результатов клинико-лабораторного исследования (общий анализ крови с определением в нем уровня эозинофилов, исследование уровня общего и специфических иммуноглобулинов Е в сыворотке крови, методом иммуноферментного анализа) оценивали индекс предрасположенности к астме API, представленный в Национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» / под ред. Геппе Н.А., Колосова Н.Г., Кондюрина Е.Г., Малахов А.Б., Мизерницкий Ю.Л., Ревякина В.А. 2017. У детей старше трехлетнего возраста индекс предрасположенности к астме API оценивали ретроспективно, путем выкопировки данных из учетной медицинской документации. При наличии не менее одного большого признака (бронхиальная астма у одного из родителей, атопический дерматит у обследуемого, пищевая аллергия, сенсибилизация к аэроаллергенам) и/или не менее двух малых признаков (чувствительность к пищевым аллергенам, эозинофилия более 4%, бронхообструктивны синдром на фоне вирусной инфекции, за исключением респираторно-синцитиальной инфекции) оценивали индекс предрасположенности к астме API, как положительный - высокий риск реализации бронхиальной астмы. У детей раннего возраста с рецидивирующим синдромом бронхиальной обструкции не отвечающих этим критериям, индекс предрасположенности к астме API оценивали, как отрицательный. Затем определяли уровень интерлейкина-4 и интерлейкина-8 в сыворотке периферической крови «сэндвич» - методом твердофазного иммуноферментного анализа, с использованием коммерческих наборов производства ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург). Детей с отрицательным индексом предрасположенности к астме API, на основании проведенного катамнестического исследования, распределили на 2 группы. В 1 группу были включены дети с благоприятным исходом заболевания. Во 2 группу вошли дети с исходом в бронхиальную астму.

Анализ уровня цитокинов у обследованных детей выявил достоверное различие между группами сравнения. Так, концентрация интерлейкин-8 у детей в 1 группе составила М=5,6±0,6 пг/мл, а во 2 группе М=10,3±1,6 пг/мл (р=0,004), концентрация интерлейкин-4 у детей 1 группы составила М=4,9±2,7 пг/мл, у детей во 2 группе М=9,9±1,5 пг/мл (р=0,001). Данные представлены в таблице 1.

Как следует из представленных данных, у детей в возрасте 1-6 лет с рецидивирующим синдромом бронхиальной обструкции прогнозируют высокий риск развития бронхиальной астмы в случае увеличения показателей интерлейкина-4 более 8,4 пг/мл, в сочетании с концентрацией интерлейкина-8 более 8,5 пг/мл.

Предлагаемый способ апробирован в условиях ГБУЗ АО «ДГКБ №2» г. Астрахани на 83 детях раннего возраста с рецидивирующим синдромом бронхиальной обструкции.

Ниже приводятся результаты апробации способа.

Пример 1. Мальчик, 2 года, поступил в отделение педиатрии с жалобами на частые острые респираторные заболевания, сохраняющийся длительный кашель после перенесенных острых респираторных заболеваний, свистящее дыхание.

Из анамнеза: Ребенок на первом году жизни перенес 2 эпизода острых респираторных заболеваний, один из эпизодов протекал с синдромом бронхиальной обструкции, после которого длительно сохранялся кашель. На втором году жизни мальчик перенес 6 эпизодов острых респираторных заболеваний, 3 из которых протекали с синдромом бронхиальной обструкции. Лечение получал в областной инфекционной клинической больнице, после купирования катаральных проявлениий, для дальнейшего лечения и обследования поступил в отделение педиатрии детской городской клинической больницы.

Наследственный анамнез не отягощен.

Аллергоанамнез спокоен.

Объективно на момент поступления: состояние ребенка средней степени тяжести. Кожные покровы чистые. Дыхание через нос затруднено, из носа скудное слизистое отделяемое. Перкуторно над легкими звук легочный, с коробочным оттенком. Аускультативно в легких дыхание проводится по всем легочным полям, отмечается незначительное удлинение выдоха, выслушиваются сухие, рассеянные хрипы. ЧДД 38 в мин. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧСС 120 уд. в мин. SatO2 96%. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Селезенка не пальпируется. Стул и мочеиспускание в норме.

При обследовании: общий анализ крови эозинофилы 1%.

В иммунном статусе: общий иммуноглобулин-Е - 9,3 МЕ/мл (норма до 100 МЕ/мл).

Цитокиновый профиль: интерлейкин-4 - 1,8 пг/мл, интерлейкин-8 -4,68пг/мл.

Индекс предрасположенности к астме API - отрицательный.

Катамнез: на 3 году жизни перенес острое респираторное заболевание 2 раза и 1 эпизод синдрома бронхиальной обструкции, на 4 году жизни перенес острое респираторное заболевание 2 раза, отмечался синдром бронхиальной обструкции 1 раз. В течение последующих лет синдромов бронхиальной обструкции не отмечалось. Таким образом, на основании анализа индекса предрасположенности к астме API и концентрации интерлейкин-4, интерлейкин-8 прогнозируется благоприятный исход заболевания. При наблюдении в течение 6 лет у ребенка бронхиальная астма не развилась.

Пример 2. Мальчик, 2,5 года, поступил в отделение педиатрии с жалобами на частые острые респираторные заболевания, сохраняющийся длительный кашель после перенесенных острых респираторных заболеваний, свистящее дыхание.

Из анамнеза: Ребенок на первом году жизни перенес 1 эпизод острого респираторного заболевания. На втором году жизни мальчик перенес 3 эпизода острого респираторного заболевания, 2 из которых протекали с синдромом бронхиальной обструкции. Отмечался еще 1 эпизод затянувшегося синдрома бронхиальной обструкции, в связи с чем для дальнейшего лечения и обследования поступил в отделение педиатрии детской городской клинической больницы.

Наследственный анамнез отягощен у отца поллиноз.

Аллергоанамнез спокоен.

Объективно на момент поступления: состояние ребенка средней степени тяжести. Кожные покровы чистые. Дыхание через нос затруднено. Перкуторно над легкими звук легочный, с коробочным оттенком. Аускультативно в легких дыхание проводится по всем легочным полям, отмечается незначительное удлинение выдоха, выслушиваются сухие, рассеянные хрипы. ЧДД - 34 в мин. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧСС-110 уд. в мин. SatO2 - 97%. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Селезенка не пальпируется. Стул и мочеиспускание в норме.

При обследовании: общий анализ крови - эозинофилы 1%.

В иммунном статусе: общий иммуноглобулин Е - 22,8 МЕ/мл (норма до 100 МЕ/мл).

Цитокиновый профиль: интерлейкин-4 - 9,70 пг/мл, интерлейкин-8 - 8,85 пг/мл.

Индекс предрасположенности к астме API - отрицательный.

Катамнез: на 3 году жизни перенес острое респираторное заболевание 6 раза, отмечалось 2 эпизода синдрома бронхиальной обструкции не связанных с вирусной инфекцией дыхательных путей, купируемых ингаляцией β-агонистом короткого действия. На основании анамнеза, объективных данных, результатов клинико-лабораторного исследования верифицирован диагноз бронхиальная астма. Получал базисную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами с положительным ответом. Анализ индекса предрасположенности к астме API и концентрации интерлейкин-4, интерлейкин-8 позволяет прогнозировать высокий риск развития бронхиальной астмы. При наблюдении через 6 лет у ребенка развилась бронхиальная астма.

Таким образом, показано, что исход рецидивирующего синдрома бронхиальной обструкции у детей 1-6 лет, зависит от особенностей цитокиновой регуляции, которые могут быть использованы не только для прогнозирования риска развития бронхиальной астмы, но и для разработки персонализированных комплексных реабилитационных программ по предотвращению неблагоприятного исхода заболевания.

Предлагаемым способом достигается:

- повышение точности прогноза;

- возможность персонализировать реабилитационные программы, путем исследования и анализа концентрации интерлейкина-4 и интерлейкина-8.

- расширение возможностей индекса предрасположенности к астме API, так как способ применим у всей популяции детей соответствующего возраста, с рецидивирующим синдромом бронхиальной обструкции не только с положительным, но и отрицательным индексом предрасположенности к астме API;

Р**≤0,01, Р***≤0,001, различия между группами сравнения.