Жидкие фармацевтические суспензии, содержащие висмут

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к жидким фармацевтическим составам, содержащим висмут, в частности, фармацевтическим составам, содержащим висмут, которые имеют улучшенную стабильность и реологические свойства.

Уровень техники

Висмут является общепринятым активным веществом в безрецептурных жидких фармацевтических составах. Фармацевтические составы, содержащие висмут, часто продаются в виде суспензий (например, Pepto-Bismol®, поставляемый компанией Procter & Gamble®) и могут использоваться для лечения желудочно-кишечных симптомов, включая тошноту, изжогу, нарушение пищеварения, расстройство желудка и диарею.

Затруднительным может быть приготовить суспензии, содержащие висмут, которые являются рН стабильными, физически стабильными и имеют реологические свойства, которые являются приемлемыми для потребителей. Некоторые доступные в настоящее время составы демонстрируют тенденцию к повышению рН, сокращающую срок годности продукта. Другие жидкие составы, содержащие висмут, могут страдать от физической нестабильности и могут разделяться на фазы, при хранении или в условиях замораживания-оттаивания, с которыми могут сталкиваться во время транспортировки и обработки, что в результате приводит к внешнему виду, неприемлемому для потребителей. Кроме того, некоторые потребители не отдают предпочтение реологическим свойствам существующих на данный момент продуктов на основе висмута, поскольку продукт может иметь неоднородные вязкости, что в результате может привести к неравномерному, вязкому наливанию, что делает его более трудным для измерения дозы и наливания не проливая.

Тем не менее, трудно улучшить стабильность и реологические свойства составов, содержащих висмут, так как небольшие изменения состава могут значительно повлиять на свойства состава и могут даже усугубить проблемы со стабильностью и/или реологическими свойствами.

Таким образом, сохраняется потребность в суспензии, которая имеет улучшенную стабильность рН, физическую стабильность и реологические свойства.

Сущность изобретения

Жидкая фармацевтическая суспензия для перорального введения, содержащая: (а) фармацевтический агент, содержащий висмут; (b) суспензионную систему, содержащую от приблизительно 0,001% до приблизительно 0,2% геллановой камеди и от приблизительно 0,001% до приблизительно 0,75% алюмосиликата магния; (с) воду.

Жидкая фармацевтическая суспензия для перорального введения, содержащая: (а) фармацевтический агент, содержащий висмут; (b) суспензионную систему, содержащую геллановую камедь; (с) воду.

Жидкая фармацевтическая суспензия для перорального введения, содержащая: (а) фармацевтический агент, содержащий висмут; (b) суспензионную систему; (с) воду; при этом состав содержит менее, чем приблизительно 0,2 м.д. свинца, и причем жидкий состав имеет не более, чем слабое оседание, которое визуально заметно через 30 дней при 40°С.

Краткое описание чертежей

Фигура представляет собой химическую структуру геллановой камеди.

Подробное описание изобретения

Фармацевтические составы, содержащие висмут, часто продаются в виде суспензий. Тем не менее, стабильность рН, физическая стабильность и реологические свойства существующих на данный момент составов могут быть улучшены. Монография действующей на данный момент Фармакопеи США (USP) выдвигает требование, чтобы жидкие продукты на основе висмута имели значение рН от 3,0 до 5,0. Некоторые существующие на данный момент составы могут иметь тенденцию к повышению рН, что может уменьшить их срок годности. Кроме того, существующие на данный момент составы могут также иметь проблемы с физической стабильностью и могут разделяться на фазы во время хранения и обработки, в результате приводя к внешнему виду, который может быть нежелательным для потребителей. Для того, чтобы уменьшить проблемы физической нестабильности, потребитель может встряхнуть флакон, чтобы обеспечить хорошее перемешивание перед использованием. Составы на основе висмута также могут иметь неоднородную вязкость, даже после встряхивания, что в результате может привести к неравномерному, вязкому наливанию, что делает его более трудным для измерения дозы и наливания не проливая.

Изменение жидкого состава для улучшения стабильности и реологических свойств может быть затруднено, потому что даже небольшие изменения состава, могут отрицательно повлиять на вкус, ощущение во рту, реологические свойства и значение рН состава. Тем не менее, было установлено, что внесение определенных корректив в эксципиенты, в частности, суспензионную систему, может улучшить стабильность рН, физическую стабильность и/или реологические свойства составов на основе висмута.

В одном примере, было обнаружено, что состав, в частности, его реологические свойства и физическая стабильность, может быть улучшен, если суспензионная система включает алюмосиликат магния, метилцеллюлозу и геллановую камедь. Неожиданно было обнаружено, что эти три компонента могут иметь синергетический эффект, когда используются в комбинации. Метилцеллюлоза может способствовать улучшению начальной вязкости состава при скорости сдвига 0,1 с^-1, и более высокая начальная вязкость может способствовать улучшению начальной физической стабильности состава, а также физической стабильности через продолжительное время. Суспензионная система также может увеличить вязкость раствора через продолжительное время. В некоторых примерах, начальная вязкость может быть выше, чем вязкость через продолжительное время. В некоторых примерах, было обнаружено, что добавление небольшого количества алюмосиликата магния может способствовать получению суспензии, более стабильной через продолжительный период времени. Также было обнаружено, что потребители считают, что составы, которые включали геллановую камедь, имели улучшенные характеристики, включая ощущение во рту, легкость проглатывания, гладкость, легкость наливания и послевкусие.

В одном примере, жидкая фармацевтическая суспензия, содержащая висмут, может содержать от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,75% алюмосиликата магния, от приблизительно 1,5% до приблизительно 2,25% метилцеллюлозы и от приблизительно 0,015% до приблизительно 0,5% геллановой камеди. Жидкий состав может иметь начальную вязкость при скорости сдвига 0,1 с^-1 более, чем приблизительно 2000 сП и в другом примере более, чем 5000 сП. Смещение рН через 180 дней может составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,8. В одном примере, система консервантов может содержать бензойную кислоту и необязательно сорбиновую кислоту.

В другом примере, было обнаружено, что уменьшение количества алюмосиликата магния, по сравнению с количеством, найденным в некоторых существующих на данный момент составах, может уменьшить тенденцию к повышению рН. В одном примере, суспензионная система может содержать менее, чем приблизительно 0,2% алюмосиликата магния и может иметь смещение рН менее, чем 0,1 через 180 дней.

В другом примере, жидкая фармацевтическая суспензия, содержащая висмут, может иметь суспензионную систему, которая может включать геллановую камедь и/или метилцеллюлозу, и не включает алюмосиликат магния и может иметь смещение рН менее, чем приблизительно 0,1 через 180 дней. В одном примере, система консервантов может содержать бензойную кислоту и необязательно сорбиновую кислоту.

Как используется в данной заявке, «суточное потребление» или «допустимое суточное воздействие» относится к количеству потребления питательного вещества, химического элемента или фармацевтически активного вещества в течение 24-часового периода.

Как используется в данной заявке, «доза» относится к объему жидкого состава, содержащему количество лекарственного активного вещества, приемлемое для разового введения в соответствии с медицинской практикой. Дозу могут вводить перорально и, как правило, незамедлительно проглатывают.В одном примере, доза может составлять приблизительно 30 мл, в другом примере приблизительно 25 мл, в другом примере приблизительно 20 мл, в другом примере приблизительно 15 мл и в другом примере приблизительно 10 мл. Концентрацию активных ингредиентов могут регулировать, чтобы обеспечить надлежащие дозы активных веществ в приведенном размере жидкой дозы.

Термин «фармацевтически приемлемый», как используется в данной заявке, означает, что компоненты, присутствующие в составах в соответствии с настоящим изобретением, являются совместимыми и приемлемыми для перорального введения человеку или млекопитающему. Термин «совместимый», как используется в данной заявке, означает, что компоненты фармацевтических составов способны смешиваться друг с другом, таким образом, что отсутствует взаимодействие, которое могло бы по существу снизить фармацевтическую эффективность фармацевтических составов, или эффективность консервантов, при обычных условиях применения. Фармацевтически приемлемые компоненты для использования в данной заявке должны, конечно, иметь достаточно высокую чистоту и достаточно низкую токсичность, чтобы сделать их приемлемыми для перорального введения человеку или млекопитающему, подвергаемому лечению.

В одном примере, жидкое лекарственное средство может содержать 525 мг субсалицилата висмута (BSS) на 30 мл дозы. В одном примере, взрослые и дети 12 лет и старше могут употреблять одну дозу (30 мл) каждые полчаса - час, по мере необходимости. Пользователи не должны глотать более, чем 8 доз (240 мл) за двадцати четырех часовой период. Пользователи с диареей могут следовать этим инструкциям и использовать до тех пор, пока диарея не прекратится, но не более двух дней. В другом примере, дети в возрасте до 12 лет и взрослые могут употреблять жидкое лекарственное средство.

В другом примере, жидкое лекарственное средство может содержать 1050 мг BSS на 30 мл дозы. Взрослые и дети 12 лет и старше могут употреблять одну дозу (30 мл) каждый час по мере необходимости. Пользователи не должны глотать более, чем 4 дозы (120 мл) за двадцати четырех часовой период. В другом примере, дети в возрасте до 12 лет и взрослые могут употреблять жидкое лекарственное средство.

В одном примере, состав может иметь количество свинца ниже определенного порогового значения. Количество свинца в составе и/или в отдельных компонентах может быть измерено любым способом, который удовлетворяет USP <233> Примеси элементов - Методики, как описано во втором дополнении к USP 35-NF. В одном примере, суточное потребление может составлять 120 мл и в другом примере суточное потребление может составлять 240 мл. В одном примере, состав содержит менее, чем приблизительно 1 м.д. свинца, в другом примере менее, чем приблизительно 0,7 м.д. свинца, в другом примере менее, чем приблизительно 0,5 м.д. свинца, в другом примере менее, чем приблизительно 0,4 м.д. свинца, в другом примере менее, чем приблизительно 0,3 м.д. свинца, в другом примере менее, чем приблизительно 0,2 м.д. свинца, в другом примере менее, чем приблизительно 0,1 м.д. свинца, в другом примере менее, чем приблизительно 0,05 м.д. свинца и в другом примере менее, чем приблизительно 0,025 м.д. свинца. В одном примере, составы могут иметь суточное потребление менее, чем приблизительно 40 мкг/день свинца, в другом примере менее, чем приблизительно 38 мкг/день свинца, в другом примере менее, чем приблизительно 35 мкг/день свинца, в другом примере менее, чем приблизительно 30 мкг/день свинца, в другом примере менее, чем приблизительно 20 мкг/день свинца, в другом примере менее, чем приблизительно 15 мкг/день свинца, в другом примере менее, чем приблизительно 10 мкг/день свинца и в другом примере менее, чем приблизительно 5 мкг/день свинца. В одном примере, составы могут иметь суточное потребление менее, чем приблизительно 5 мкг/день свинца. В одном примере, жидкий состав содержит менее, чем 40 мкг свинца на 240 мл, в другом примере менее, чем приблизительно 20 мкг свинца на 240 мл, в другом примере менее, чем приблизительно 10 мкг на 240 мл и в другом примере менее, чем приблизительно 5 мкг на 240 мл. В одном примере, жидкий состав содержит менее, чем приблизительно 45 мкг свинца на 120 мл, в другом примере менее, чем приблизительно 30 мкг свинца на 120 мл, в другом примере менее, чем приблизительно 15 мкг на 120 мл и в другом примере менее, чем приблизительно 5 мкг свинца на 120 мл. В другом примере, объем жидкого состава, который имеет 4200 мг висмута, содержит менее, чем приблизительно 40 мкг свинца, в другом примере менее, чем приблизительно 20 мкг свинца, в другом примере менее, чем приблизительно 10 мкг и в другом примере менее, чем приблизительно 5 мкг свинца.

Фармацевтический агент, содержащий висмут

Фармацевтические составы в соответствии с настоящим изобретением содержат фармацевтический агент, содержащий висмут, который может находится в виде фармацевтически приемлемой соли. Неограничивающие примеры фармацевтических агентов, содержащих висмут, могут включать алюминат висмута, субкарбонат висмута, субцитрат висмута, цитрат висмута, дицитратовисмутат трикалия, субгалат висмута, субнитрат висмута, тартрат висмута, субсалицилат висмута и их смеси. В одном примере, фармацевтический состав может содержать субсалицилат висмута (BSS).

Жидкие фармацевтические составы в соответствии с настоящим изобретением могут содержать от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% фармацевтического агента, содержащего висмут, в другом примере от приблизительно 0,5% до приблизительно 5%, в другом примере от приблизительно 1% до приблизительно 4% и в другом примере от приблизительно 1,5% до приблизительно 2,5%. В другом примере, состав может содержать от приблизительно 0,2% до приблизительно 8% фармацевтического агента, содержащего висмут, в другом примере от приблизительно 1% до приблизительно 6% и в другом примере от приблизительно 2% до приблизительно 4%.

Суспензионная система

Составы также могут содержать суспензионную систему, способную суспендировать фармацевтический агент, содержащий висмут, и другие компоненты в водной среде.

В одном примере, суспензионная система может содержать геллановую камедь, алюмосиликат магния (коммерчески доступный как Veegum® и производимый Vanderbilt Minerals, LLC), фармацевтически приемлемый неионный полимер простого эфира целлюлозы или их смеси.

В одном примере, массовое соотношение геллановой камеди и алюмосиликата магния составляет от приблизительно 1,0 до приблизительно 0,01, в другом примере от приблизительно 0,8 до приблизительно 0,1, в другом примере от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,01, в другом примере от приблизительно 0,3 до приблизительно 0,05, в другом примере от приблизительно 0,25 до приблизительно 0,1 и в другом примере от приблизительно 0,15 до приблизительно 0,1. В другом примере, массовое соотношение геллановой камеди и метилцеллюлозы составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1, в другом примере от приблизительно 0,015 до приблизительно 0,05, в другом примере от приблизительно 0,02 до приблизительно 0,04, в другом примере от приблизительно 0,025 до приблизительно 0,08 и в другом примере от 0,03 до приблизительно 0,06. В другом примере, массовое соотношение метилцеллюлозы и алюмосиликата магния составляет от приблизительно 6 до приблизительно 15, в другом примере от приблизительно 8 до приблизительно 12 и в другом примере от приблизительно 9 до приблизительно 11. В другом примере, массовое соотношение метилцеллюлозы и алюмосиликата магния составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 11, в другом примере от приблизительно 2 до приблизительно 7 и в другом примере от приблизительно 3,5 до приблизительно 6. В другом примере, массовое соотношение алюмосиликата магния и висмута составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,5, в другом примере от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,03, в другом примере от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,2, в другом примере от приблизительно 0,02 до приблизительно 0,15, в другом примере от приблизительно 0,02 до приблизительно 0,1 и в другом примере от приблизительно 0,02 до приблизительно 0,08. В другом примере, массовое соотношение алюмосиликата магния и висмута составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,15.

В одном примере, суспензионная система может иметь суспендирующий агент с высокой молекулярной массой. В одном примере, молекулярная масса суспендирующего агента составляет более, чем приблизительно 500000 Дальтон, в другом примере более, чем приблизительно 1 миллион Дальтон, в другом примере более, чем приблизительно 1,5 миллиона Дальтон и в другом примере более, чем приблизительно 2 миллиона Дальтон.

В другом примере, суспензионная система может иметь суспендирующий агент, который является заряженным. В одном примере, суспендирующий агент может иметь анионный заряд и в другом примере суспендирующий агент может иметь катионный заряд.

В одном примере, суспендирующий агент представляет собой геллановую камедь. Фигура показывает химическую стрктуру геллановой камеди. CAS № для геллановой камеди представляет собой 71010-52-1. Геллановая камедь представляет собой гетерополисахарид, полученный путем ферментации Pseudomonas elodea АТСС 31461. Геллановая камедь доступна от Kelco Division of Merck & Co., Inc., San Diego, California, под разными названиями, включая Kelcogel®.

Геллановая камедь представляет собой линейный, повторяющийся полимер, состоящий из глюкозы, рамнозы и глюкуроновой кислоты в тетрасахаридном повторяющемся звене. Также она может существовать или в своей природной высокоацильной форме, или в синтетической низкоацильной форме, в которой все ацильные группы были удалены. В высокоацильной форме геллановой камеди, глюкозная часть повторяющегося тетрасахаридного звена обладает ацетатной и глицератной группой на одном и том же остатке. В среднем, один глицерат и 0,5 ацетата приходится на повторяющееся тетрасахаридное звено.

В некоторых примерах, геллановая камедь может способствовать созданию уникальной суспензионной системы посредством образования уникально функционирующего раствора «жидкий гель» со слабой гелевой структурой. В одном примере, суспензионная система, которая содержит геллановую камедь, также может быть более физически стабильной, чем без нее. В одном примере, жидкие составы, которые содержат суспензионную систему с геллановой камедью, могут иметь высокую вязкость при низкой скорости сдвига, что может обеспечить суспензии хорошие свойства, даже при низкой концентрации. В другом примере, геллановая камедь может способствовать образованию высоко псевдопластичных или тиксотропных составов.

В одном примере, жидкий состав может содержать от приблизительно 0,001% до приблизительно 0,1% геллановой камеди, в другом примере от приблизительно 0,005% до приблизительно 0,06%, в другом примере от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,05% и в другом примере от 0,02% до приблизительно 0,04%. В другом примере, жидкий состав может содержать от приблизительно 0,007% до приблизительно 0,2% геллановой камеди, в другом примере от приблизительно 0,013% до приблизительно 0,17% геллановой камеди, в другом примере от приблизительно 0,015% до приблизительно 0,15% геллановой камеди и в другом примере от приблизительно 0,017% до приблизительно 0,12% геллановой камеди. В другом примере, композиция может содержать от приблизительно 0,005% до приблизительно 1% геллановой камеди, в другом примере от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,75% геллановой камеди, в другом примере от приблизительно 0,16% до приблизительно 0,6%, в другом примере от приблизительно 0,2% до приблизительно 0,5% и в другом примере от приблизительно 0,3% до приблизительно 0,4%. В одном примере, суспензионная система может содержать только геллановую камедь. В другом примере, суспензионная система может содержать только геллановую камедь и метилцеллюлозу, и в другом примере суспензионная система может содержать только геллановую камедь, метилцеллюлозу и алюмосиликат магния.

В одном примере, суспензионная система может содержать алюмосиликат магния, с химической формулой Al₂MgO₈Si₂, который встречается в природе в таких смектитовых минералах, как колераинит, сапонит, сапфирин и монтмориллонит. Некоторые доступные в настоящее время жидкие фармацевтические суспензии, которые содержат висмут, содержат алюмосиликат магния, например, приблизительно 1,0% алюмосиликата магния. Однако, приготовление с данным количеством алюмосиликата магния может способствовать тенденции к повышению рН и неоднородным вязкостям. Таким образом, предпочтительным может быть приготовление с небольшим количеством алюмосиликата магния или даже без алюмосиликата магния.

В одном примере, алюмосиликат магния может быть получен из очищенного бентонита и, таким образом, может не иметь обнаруживаемых количеств карбоната кальция. В другом примере, алюмосиликат магния содержит только монтмориллонит. В другом примере, алюмосиликат магния может содержать как монтмориллонит, так и сапонит.

В одном примере, состав может содержать от приблизительно 0,001% до приблизительно 0,5% алюмосиликата магния, в другом примере от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,25%, в другом примере от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,2% и в другом примере от приблизительно 0,075% до приблизительно 0,125%. В одном примере, состав может содержать от приблизительно 0,005% до приблизительно 1% алюмосиликата магния, в другом примере от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,8%, в другом примере от приблизительно 0,2% до приблизительно 0,6% и в другом примере от приблизительно 0,3% до приблизительно 0,5%. В одном примере, состав содержит приблизительно 1% или менее алюмосиликата магния, в другом примере приблизительно 0,75% или менее, в другом примере приблизительно 0,5% или менее и в другом примере приблизительно 0,4% или менее. В одном примере, состав содержит приблизительно 0,3% или менее алюмосиликата магния, в другом примере приблизительно 0,25% или менее, в другом примере приблизительно 0,2% или менее, в другом примере приблизительно 0,15% или менее, в другом примере приблизительно 0,10% или менее, в другом примере приблизительно 0,05% или менее. В одном примере, состав является свободным от алюмосиликата магния.

В другом примере, суспензионная система может содержать неионный полимер простого эфира целлюлозы. Неограничивающие примеры неионных полимеров простого эфира целлюлозы могут быть выбраны из группы, состоящей из алкилцеллюлоз (например, метилцеллюлозы), гидроксиалкилалкилцеллюлоз (например, гидроксипропилметилцеллюлозы; гидроксибутилметилцеллюлозы; гидроксиэтилметилцеллюлозы; этилгидроксиэтилцеллюлозы), гидроксиалкилцеллюлоз (например, гидроксиэтилцеллюлозы; гидроксипропилцеллюлозы), натрий карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, комбинации натрий карбоксиметилцеллюлозы и микрокристаллической целлюлозы (например, Avicel RC-591 от FMC Corp.), и их смесей. В одном примере, состав может содержать алкилцеллюлозы. В одном примере, состав может содержать метилцеллюлозу. В одном примере, состав может содержать от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% неионного полимера этилцеллюлозы, в другом примере от приблизительно 0,1% до приблизительно 3%, в другом примере от приблизительно 0,5% до приблизительно 1,5% и в другом примере от приблизительно 0,75% до приблизительно 1,3%.

В другом примере, суспензионная система может включать компонент, выбранный из группы, состоящей из натрий карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, комбинации натрий карбоксиметилцеллюлозы и микрокристаллической целлюлозы, ксантановой камеди, диоксида кремния и их смесей.

В другом примере, суспензионная система может содержать ксантановую камедь. Поскольку ксантановая камедь представляет собой высокомолекулярный полисахарид, полученный за счет ферментации чистой культуры углеводов микроорганизмом Xanthomonas camoestris, он не содержит измеряемые количества свинца. В одном примере, состав может содержать от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% ксантановой камеди, в другом примере от приблизительно 0,1% до приблизительно 3% и в другом примере от приблизительно 0,5% до приблизительно 1,5%.

В другом примере, суспензионная система может включать синтетическую глину.

В другом примере, суспензионная система может содержать синтетическую глину, такую как силикат лития магния натрия (коммерчески доступный как Laponite™ от BYK-Chemie GmbH, Germany). Неограничивающие примеры синтетических глин могут включать силикат лития магния, силикат лития магния натрия и их комбинации.

В другом примере, суспензионная система может включать бентонит, который представляет собой абсорбирующие филлосиликаты алюминия.

В другом примере, суспензионная система может включать глинистые минералы, выбранные из каолиновой группы, которая может включать минералы каолинит, дикит, галлуазит и/или накрит; смектитной группы, которая может включать диоктаэдрические смектиты, такие как монтмориллонит, нонтронит и/или триоктаэдрические смектиты; иллитовой группы, которая может включать глинистые слюды; хлоритовой группы; аттапульгитных глин; сепиолита; и их комбинаций.

В другом примере, суспензионная система может содержать менее, чем приблизительно 20 м.д. свинца, в другом примере менее, чем приблизительно 15 м.д. свинца, в другом примере менее, чем приблизительно 10 м.д. свинца, в другом примере менее, чем 7 м.д. свинца и в другом примере менее, чем 5 м.д. свинца. В одном примере, суспензионная система может содержать от приблизительно 1 м.д. свинца до приблизительно 13 м.д. свинца, в другом примере от приблизительно 5 м.д. до приблизительно 11 м.д. свинца и в другом примере от приблизительно 6,5 м.д. свинца до приблизительно 9,5 м.д. свинца.

Буферы

Жидкий фармацевтический состав может содержать буфер. Буфер может способствовать поддержанию рН в пределах желаемого диапазона. Значение рН состава может составлять от приблизительно 3,0 до приблизительно 5,0. Значение рН может быть измерено с использованием Метода измерения рН, описанного в данной заявке ниже.

Начальное значение рН, которое может быть измерено вскоре после получения состава, может составлять от приблизительно 3 до приблизительно 4,2, в другом примере от приблизительно 3,05 до приблизительно 3,7, в другом примере от приблизительно 3,1 до приблизительно 3,4 и в другом примере от приблизительно 3,1 до приблизительно 3,3. На 36 день значение рН может составлять от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,5, в другом примере от приблизительно 3,1 до приблизительно 4,0, в другом примере от приблизительно 3,1 до приблизительно 3,8 и в другом примере от приблизительно 3,2 до приблизительно 3,4. На 36 день значение рН измеряют после хранения состава в закрытом PET флаконе в течение 36 дней при температуре окружающей среды без попадания прямого солнечного света.

В одном примере, составы могут иметь тенденцию к повышению рН, при сравнении изменения значения рН между значением рН на 36 день и начальным значением рН. В одном примере, изменение значения рН через 36 дней составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 0,5, в другом примере от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,4 и в другом примере от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3. В одном примере, изменение значения рН через 36 дней составляет менее, чем приблизительно 0,4, в другом примере менее, чем приблизительно 0,3, в другом примере менее, чем приблизительно 0,2 и в другом примере менее, чем приблизительно 0,1. В другом примере, изменение значения рН через 36 дней составляет более, чем приблизительно 0, в другом примере более, чем приблизительно 0,03, в другом примере более, чем приблизительно 0,1 и в другом примере более, чем приблизительно 0,18. Значение рН может быть определено с помощью Тестового метода измерения рН, описанного в данной заявке ниже.

В одном примере, изменение значения рН через 180 дней составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 1, в другом примере от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,8 и в другом примере от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,6. В одном примере, изменение значения рН через 180 дней составляет менее, чем приблизительно 0,9, в другом примере менее, чем приблизительно 0,7, в другом примере менее, чем приблизительно 0,6, в другом примере менее, чем приблизительно 0,5, в другом примере менее, чем приблизительно 0,3 и в другом примере менее, чем приблизительно 0,1. В другом примере, изменение значения рН через 180 дней составляет более, чем приблизительно 0, в другом примере более, чем приблизительно 0,15 и в другом примере более, чем приблизительно 0,3. Значение рН может быть определено с помощью Тестового метода измерения рН, описанного в данной заявке ниже.

В одном примере, жидкое лекарственное средство может содержать от приблизительно 0,001% до приблизительно 1% буфера, в другом примере от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5% буфера, в другом примере от приблизительно 0,02% до приблизительно 0,3% буфера и в другом примере от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,15% буфера. Неограничивающие примеры буферов могут включать уксусную кислоту, ацетат натрия, лимонную кислоту, цитрат натрия, одноосновный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, янтарную кислоту, сукцинат натрия, дигидрофосфат калия, фосфорную кислоту, салициловую кислоту и их комбинации.

В другом примере, буфер может содержать салициловую кислоту. В одном примере, состав может содержать от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5% салициловой кислоты, в другом примере от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,25% и в другом примере от 0,05% до приблизительно 0,1%.

Консервант

Жидкий фармацевтический состав может содержать консервант. Неограничивающие примеры консервантов могут включать хлорид бензалкония, этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), бензиловый спирт, сорбат калия, парабены, бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, бензоат натрия и их смеси. Состав может содержать от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5% консерванта, в другом примере от приблизительно 0,02% до приблизительно 0,1% и в другом примере от приблизительно 0,03% до приблизительно 0,05%.

В одном примере, жидкий фармацевтический состав может содержать бензойную кислоту или фармацевтически приемлемую соль бензойной кислоты. В одном примере, состав может содержать от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,2% бензойной кислоты, в другом примере от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,1% и в другом примере от приблизительно 0,015% до приблизительно 0,03%. В одном примере, единственный буфер в составе может представлять собой бензойную кислоту.

В другом примере, жидкий фармацевтический состав может содержать сорбиновую кислоту или фармацевтически приемлемую соль сорбиновой кислоты. В одном примере, состав может содержать от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,1% сорбиновой кислоты, в другом примере от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,08%, в другом примере от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,04% и в другом примере от приблизительно 0,0125% до приблизительно 0,04%.

В одном примере, единственный консервант в составе может представлять собой бензойную кислоту. В другом примере, состав может содержать два консерванта, сорбиновую кислоту и бензойную кислоту.

Вода

Жидкие составы в соответствии с настоящим изобретением могут дополнительно содержать от приблизительно 80% до приблизительно 99% воды, в другом примере от приблизительно 90% до приблизительно 99% и в другом примере от приблизительно 93% до приблизительно 98%.

Необязательные компоненты

В дополнение к компонентам, описанным в данной заявке выше, фармацевтические составы могут содержать дополнительные необязательные компоненты, выбранные соответственно для конкретного состава при получении. Выбор фармацевтически приемлемых необязательных компонентов для использования в составах в соответствии с настоящим изобретением, в основном определяется свойствами, особенно эстетическими свойствами, желательными для состава. Фармацевтически приемлемые необязательные компоненты, приемлемые для получения составов в данной заявке для перорального введения, хорошо известны в данной области с уровня техники.

Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых необязательных компонентов, представляют собой сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; подсластители, не имеющие энергетической ценности, такие как сахарин, аспартам, ацесульфам, сукралоза и цикламат; окрашивающие агенты; ароматизирующие агенты, такие как метилсалицилат, мята перечная и аромат вишни; и т.д. В одном примере, подсластитель представляет собой сукралозу. В другом примере, подсластитель не содержит сахарин.

Другие совместимые фармацевтические добавки и активные вещества (например, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как аспирин, ибупрофен и напроксен; ацетаминофен; антагонисты Н₂-рецепторов; антациды) могут быть включены в фармацевтически приемлемые необязательные компоненты для использования в составах в соответствии с настоящим изобретением.

В другом примере, состав, содержащий висмут, имеет менее, чем 25 м.д. кадмия на суточное потребление, менее, чем 15 м.д. неорганического мышьяка на суточное потребление, менее, чем 15 м.д. неорганической ртути на суточное потребление, менее, чем 100 м.д. иридия, осмия, палладия, платины, родия, рутения или молибдена на суточное потребление и/или менее, чем 500 м.д. никеля на суточное потребление. Дополнительная информация о примесях элементов может быть найдена в USP <232> Примеси элементов - Пределы, как описано во втором дополнении к USP 35-NF. Количество примесей элементов в составе и/или отдельных компонентах может быть измерено любым способом, который удовлетворяет USP <233> Примеси элементов - Методики, как описано во втором дополнении к USP 35-NF.

Примеры

В следующих примерах, метилцеллюлоза была предоставлена компанией Hercules Aqualon дочерней компанией Ashland®, Inc. (Wayne, New Jersey). Алюмосиликат магния коммерчески доступен как Veegum® HV от Vanderbilt Minerals, LLC (Murray, Kentucky, USA), если не указано, что это Veegum® N, который также доступен от Vanderbilt Minerals. Геллановая камедь коммерчески доступна как Kelogel® CG-HA от CP Kelco (Atlanta, Georgia).

Примеры 1-10, 18-19 и A-Q получали следующим образом. Сначала получали три премикса или суспензии. Премикс красителя получали путем добавления окрашивающего вещества в воду и нагревания с перемешиванием до растворения.

Отдельно получали премикс незначительных добавок путем добавления ароматизатора, салициловой кислоты, салицилата натрия, подсластителей, бензойной кислоты и сорбиновой кислоты в воду, и нагревания с перемешиванием пока раствор не станет прозрачным.

Отдельно, получали суспензию BSS путем добавления порошка BSS в воду при высокой скорости сдвига.

Для того, чтобы получить примеры, первая стадия представляла собой добавление компонентов суспензионной системы в воду. Каждый компонент суспензионной системы, если он присутствует, добавляли в воду при перемешивании с высокой скоростью сдвига: алюмосиликат магния, метилцеллюлозу, и в завершение геллановую камедь. Затем, при перемешивании с низкой скоростью сдвига добавляли премикс красителя, суспензию BSS и премикс незначительных добавок. Затем добавляли воду в достаточном количестве с образованием конечного фармацевтического состава, содержащего висмут.

В первом примере, тестирование на вкус проводили с 10 потребителями, участниками исследования мужского пола. Каждый участник исследования проглатывал 30 мл пяти образцов без идентификации в случайном порядке. Четыре образца соответствуют примерам с 1 по 4, как описано ниже в таблице 1В, и был использован один коммерческий продукт, Pepto-Bismol®. Все образцы имели оригинальный вкус и обычную силу. Каждый участник исследования пробовал один пример в день в течение пяти дней.

Участники исследования наливали 30 мл дозы из контейнера и затем проглатывали дозу. Незамедлительно после проглатывания, участники исследования заполнили анкету, где они оценивали продукт, который они только что попробовали, на общую оценку и предпочтение, а также различные характеристики. Участники исследования также оценивали послевкусие через 15 и 30 минут после проглатывания продукта. Участники исследования были проинструктированы, чтобы не есть и не пить ничего, кроме воды, до тех пор пока они не закончили отвечать на вопросы, связанные с послевкусием. Участники исследования давали каждому составу качественные оценки отлично, очень хорошо, хорошо, удовлетворительно или плохо, основанные на его общей оценке на основе восприятия и вкуса образца. Затем оценки были преобразованы в числовое значение и рассчитывали среднее значение. Отличная оценка получала 100, очень хорошо получала 75, хорошо получала 50, удовлетворительно получала 25 и плохо получала 0.

Среднюю общую оценку и средние оценки каждой характеристики можно увидеть в таблице 1А, ниже.

Пример 3 имел улучшенное общее качество в сравнении с коммерческим Pepto-Bismol®. Этот состав был оценен направленно выше коммерческого контроля в общем и касательно ощущения во рту, легкости проглатывания, гладкости, легкости наливания и послевкусия. Пример 4 воспринимался аналогично примеру 3 касательно ощущения во рту, легкости проглатывания, и т.д., тем не менее, имел более низкие оценки касательно общего аромата, послевкусия, запаха, кислого вкуса и сладкого вкуса. Таким образом, добавление 0,1% алюмосиликата магния может благоприятно влиять на общее качество жидкого лекарственного средства.

Второе тестирование на вкус проводили со 116 потребителями, участниками исследования (43% мужчин, 57% женщин, в возрасте от 22 до 59 лет). В этом тестировании, каждый участник исследования проглатывал 30 мл пяти образцов без идентификации в случайном порядке. Три образца соответствуют примерам 6, 7 и 8, как это описано ниже в таблице 2В, и было использовано два коммерческих продукта, Pepto-Bismol® и Kroger® Liquid Stomach Relief. Все образцы имели оригинальный вкус и обычную силу. Участникам исследования дали двенадцать дней, чтобы завершить панель и почти все участники исследования пробовали один образец в день, за исключением восьми участников исследования, которые пробовали два образца в день.

Тестирование было сделано приблизительно такое же, как описано выше, за исключением того, что каждому участнику исследования дали 40 мл образца в небольшой чашке и попросили отмерить 30 мл дозы в стандартную чашку дозы, а затем проглотить 30 мл дозы. Незамедлительно после проглатывания, участники исследования заполнили такую же анкету, как описано выше.

Среднюю общую оценку и средние оценки для каждой характеристики можно увидеть в таблице 2А, ниже.

Пример 7 имел самую высокую общую оценку у участников исследования и также получил самую высокую оценку для большинства других характеристик продукта. Кроме того, пример 7 воспринимался как приблизительно равный или более благоприятный по всем характеристикам по сравнению с существующим на данный момент Pepto-Bismol®. В частности, пример 7 был оценен с меньшим ощущением мела, с меньшим послевкусием, менее кислым и с лучшим общим ароматом, чем существующий на данный момент Pepto-Bismol®. Пример 8, который не содержал алюмосиликат магния, был менее желательным для потребителей, чем пример 7, и имел менее желательный вкус, и компоненты также осаждались из суспензии.

Следующий пример сравнивает начальную вязкость композиций с различными суспензионными системами. Начальная вязкость, в частности, начальная вязкость при 0,1 с^-1, влияет на физическую стабильность жидкой фармацевтической композиции. Более высокая начальная вязкость при скорости сдвига 0,1 с^-1 может улучшить физическую стабильность состава.

Некоторые существующие на данный момент жидкие составы на основе висмута имеют суспензионную систему, которая содержит алюмосиликат магния и метилцеллюлозу, и может демонстрировать низкий уровень физической нестабильности. Это означает, что после приблизительно от трех до шести месяцев хранения, прозрачное кольцо может образовываться в верхней части жидкости, и осадок из больших скоплений кристаллов висмута может собираться на дне флакона. Хотя потребители могут встряхнуть флакон, чтобы обеспечить хорошее перемешивание перед проглатыванием содержимого, составы на основе висмута могут выглядеть менее привлекательно на полке магазина или в аптечке потребителя. Кроме того, разделение, даже после встряхивания, может привести к тому, что жидкая композиция имеет неоднородные вязкости, которые в результате могут привести к неравномерному, вязкому наливанию, что делает ее более трудной для измерения дозы и наливания не проливая, и неприятному ощущению во рту.

Таблица 3А, ниже, показывает составы для примеров 11-17. Примеры 11-17 не содержат активных веществ или дополнительных эксципиентов. Примеры 11-17 получали путем добавления каждого компонента суспензионной системы в воду при перемешивании с высокой скоростью сдвига. Затем добавляли воду в достаточном количестве с образованием конечного состава.

Таблица 3В, ниже, показывает начальную вязкость Примеров 11-17 при различных скоростях сдвига. Добавленные вещества в таблице 3А соответствуют суспензионной системе готового продукта в таблице 3В.

Неожиданно, суспензионная система в примере 17, который является эквивалентным готовому продукту, который содержит 0,1% алюмосиликата магния, 0,025% геллановой камеди, 1,086% метилцеллюлозы, имела самую высокую начальную вязкость при 0,1 с^-1. Это значение было значительно выше, чем у любой другой тестируемой суспензионной системы, которое указывает на то, что может быть синергический эффект, когда эти три компонента используются в суспензионной системе.

Кроме того, пример 13, в котором суспензионная система содержит только метилцеллюлозу, имеет начальную вязкость значительно выше, чем примеры 11 и 12, в которых суспензионная система содержит только алюмосиликат магния и геллановую камедь, соответственно. Однако, когда метилцеллюлозу объединяют с небольшим количеством алюмосиликата магния, как в примере 15, или геллановой камеди, как в примере 16, начальная вязкость при скорости сдвига 0,1 с^-1 значительно выше, чем когда присутствует только метилцеллюлоза.

Также неожиданно, что геллановая камедь имела только незначительное влияние на начальную вязкость состава в диапазоне от средней до высокой скорости сдвига (более, чем или равна скорости сдвига 10 с^-1), но имела большое влияние на начальную низкую скорость сдвига (от скорости сдвига 0 с^-1 до скорости сдвига 1 с^-1).

В одном примере, начальная вязкость при скорости сдвига 0,1 с^-1 составляет более, чем приблизительно 1000 сП, в другом примере более, чем приблизительно 2000 сП, в другом примере более, чем приблизительно 3000 сП, в другом примере более, чем приблизительно 3500 сП, в другом примере более, чем приблизительно 4000 сП, в другом примере более, чем приблизительно 4500 сП, в другом примере более, чем приблизительно 5000 сП, в другом примере более, чем приблизительно 10000 сП, в другом примере более, чем приблизительно 15000 сП, в другом примере более, чем приблизительно 18500 сП, в другом примере более, чем приблизительно 19000 сП, в другом примере более, чем приблизительно 21000 сП, в другом примере более, чем приблизительно 25000 сП, в другом примере более, чем приблизительно 28000 сП, в другом примере более, чем 30000 сП и в другом примере более, чем приблизительно 32000 сП. В другом примере, начальная вязкость при скорости сдвига 0,1 с^-1 составляет от приблизительно 5000 сП до приблизительно 40000 сП, в другом примере от приблизительно 8000 сП до приблизительно 37000 сП, в другом примере от приблизительно 10000 сП до приблизительно 35000 сП и в другом примере от приблизительно 18000 сП до приблизительно 33500 сП. В другом примере, начальная вязкость при скорости сдвига 0,1 с^-1 составляет от приблизительно 1000 сП до приблизительно 26000 сП, в другом примере от приблизительно 2000 сП до приблизительно 15000 сП, в другом примере от приблизительно 4000 сП до приблизительно 10000 сП и в другом примере от приблизительно 5000 сП до приблизительно 6000 сП. Начальная вязкость может быть определена с помощью Тестового метода определения реологических свойств, описанного в данной заявке ниже.

В другом примере, вязкость в течение всего срока годности композиции при скорости сдвига 0,1 с^-1 составляет более, чем приблизительно 100 сП, в другом примере более, чем 250 сП, в другом примере более, чем приблизительно 500 сП, в другом примере более, чем приблизительно 750 сП, в другом примере более, чем приблизительно 1000 сП, в другом примере более, чем приблизительно 2000 сП, в другом примере более, чем приблизительно 4000 сП, в другом примере более, чем приблизительно 5000 сП, в другом примере более, чем приблизительно 7000 сП и в другом примере более, чем приблизительно 10000 сП. В другом примере, вязкость в конце срока годности при скорости сдвига 0,1 с^-1 может составлять от приблизительно 500 сП до приблизительно 15000 сП, в другом примере от приблизительно 1000 сП до приблизительно 13000 сП, в другом примере от приблизительно 3000 сП до приблизительно 9000 сП и в другом примере от приблизительно 4000 сП до приблизительно 7000 сП. Начальная вязкость может быть определена с помощью Тестового метода определения реологических свойств, описанного в данной заявке ниже.

Таблица 4А, ниже, показывает оседание через 30 дней при 40°С составов с различными суспензионными системами. Таблица 4 В, ниже, показывает композицию примеров A-Q.

Таблица 4A показывает, что даже при том, метилцеллюлоза имела наибольшее влияние на начальную вязкость состава, она не может обеспечить физическую стабильность по отношению к суспензии. Однако, если состав включает малое количество алюмосиликата магния, состав может иметь лучшую стабильность суспензии. Это особенно неожиданно, так как алюмосиликат магния имел очень незначительное влияние на начальную вязкость состава. Таблица 4 показывает, что большинство составов, которые содержали алюмосиликат магния в количестве 0,15% или выше, не имели осадка. Не желая быть связанными теорией, полагают, что алюмосиликат магния играет важную роль во взаимодействии частиц, которое сохраняет суспендированный висмут, а также другие компоненты, и/или позволяет более легкое повторное суспендирование при перемешивании/встряхивании.

Оседание может быть определено с помощью метода визуального наблюдения, который может быть выполнен следующим образом. Жидкий фармацевтический состав хранится в полном PET флаконе, который может содержать 8 унций (240 мл) жидкости в течение 30 дней при 40°С. Флаконы хранятся закрытыми в комнате и не подвергаются воздействию солнечного света. Флаконы не встряхивали или не передвигали в этот период. Через 30 дней, флакон медленно переворачивали и человек смотрит через флакон, чтобы увидеть, различимо ли визуально какое-либо оседание. Как используется в данной заявке, «визуально различимо» означает, что человек-наблюдатель может визуально различить оседание невооруженным глазом (исключая стандартные корректирующие линзы, адаптированные для компенсации близорукости, дальнозоркости или астигматизма, или другой вид скорректированного зрения) в освещаемой области, по меньшей мере, соответствующей освещению стандартной белой лампочки лампы накаливания мощностью 100 Вт на расстоянии 6 дюймов (15,24 см).

В одном примере, жидкий состав имеет не более, чем незначительное оседание, которое визуально различимо. В другом примере, жидкий состав не имеет оседания, которое визуально различимо.

Таблица 5 показывает изменение значения рН через 0, 30, 60, 90 и 180 дней, когда жидкий фармацевтический продукт хранится при 40°С, 75% относительной влажности (отн.вл.) в течение 180 дней. Таблица 5В показывает композицию примеров 18 и 19.

Примеры, приведенные в таблице 5А, показывают, что пример 18, который был приготовлен без алюмосиликата магния, фактически устранил смещение рН через период 180 дней при хранении при 40°С и 75% отн.вл. Таким образом, в некоторых случаях может быть полезно приготовить без алюмосиликата магния и использовать суспензионную систему, которая включает геллановую камедь и/или метилцеллюлозу. Смещение рН в примере 19, также может привести к улучшению срока годности по сравнению с существующими на данный момент составами.

Значение рН может быть рассчитано с использованием Тестового метода измерения рН, как описано ниже. Раствор хранится в вертикальном положении в закрытых PET флаконах и не подвергается воздействию солнечного света.

Примеры 20-25, как показано в таблице 6 ниже, получали следующим образом. Сначала получали три премикса или суспензии. Премикс красителя получали путем добавления окрашивающего вещества в воду и нагревания с перемешиванием до растворения.

Отдельно получали премикс незначительных добавок путем добавления ароматизатора, салициловой кислоты, салицилата натрия, подсластителей, бензойной кислоты и сорбиновой кислоты в воду и нагревания с перемешиванием пока раствор не станет прозрачным.

Отдельно получали суспензию BSS путем добавления порошка BSS в воду при высокой скорости сдвига.

Для того, чтобы получить примеры, первая стадия представляла собой добавление премикса незначительных добавок в воду. Затем, компоненты суспензионной системы добавляли в воду при перемешивании с высокой скоростью сдвига: геллановую камедь, алюмосиликат магния и в завершение метилцеллюлозу. Затем, при перемешивании с низкой скоростью сдвига добавляли премикс красителя и затем суспензию BSS. Затем добавляли воду в достаточном количестве с образованием конечного фармацевтического состава, содержащего висмут.

Тестовый метод измерения рН

Сначала откалибруйте рН-метр Thermo Scientific™ Orion™ 710A, используя инструкции производителя для автокалибровки. Выберите два буферных раствора для калибровки, разность значений рН которых не превышает 4 единицы рН (т.е. 1,68 и 4; 4 и 7). Если необходимо измерить образцы, рН которых охватывает несколько диапазонов (т.е. 3,5 и 4,5), необходимо использовать трехточечную калибровочную кривую.

Поместите приемлемое количество чистого тестируемого образца в лабораторный стакан при температуре окружающей среды. Достаточное количество раствора следует использовать для того, чтобы полностью покрыть наконечники электрода и солевой мостик. Опустите электроды в положение и перемешивайте магнитной мешалкой при измерении значения рН. Перемешивание должно быть достаточно энергичным, чтобы перемешать раствор тщательно без взбивания воздуха в нем.

После каждого использования электрод должен быть промыт от раствора образца деионизированной водой. Промокните рН электрод абсорбирующей тканью - не трите. Когда не используется, храните электрод в растворе для хранения, рекомендованном в инструкции по эксплуатации или в буфере со значением рН буфера менее, чем 7 и храните отверстие наполнения внутреннего раствора закрытым колпачком, чтобы уменьшить испарение.

Тестовый метод определения реологических свойств

Реометр ТА Instrument AR 200 (доступный от ТА Instruments, New Castle, Delaware) с установкой Куэтта (чашка и боб), стандарта DIN из нержавеющей стали или концентрическим цилиндром. Внутренний радиус составляет 15,18 мм, внешний радиус ротора составляет 14,01 мм, высота погружного цилиндра составляет 42,02 мм, и зазор составляет 5920 мкм.

Тестирование проводят при 25°С с 23 мл образца. Процедуру проводят со ступенчатым потоком от скорости сдвига 0,0100 с^-1 до скорости сдвига 100,0 с^-1 в 10 точках/десятичный разряд.

Значения, раскрытые в данной заявке, как концы диапазонов не следует понимать как строго ограниченные точными числовыми значениями. Вместо этого, если не указано иное, каждый числовой диапазон предназначен для обозначения как указанных значений, так и любых целых чисел в пределах диапазона. Например, диапазон, раскрытый как «от 1 до 10» предназначен для обозначения «1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10».

Размеры и значения, раскрытые в данной заявке, не следует понимать как строго ограниченные точными числовыми значениями. Вместо этого, если не указано иное, каждый такой размер должен обозначать как указанное значение, так и функционально эквивалентный диапазон, окружающий это значение. Например, размер, раскрытый как «40 мм» предназначен для обозначения «приблизительно 40 мм».

Все проценты и соотношения, используемые в данной заявке, приведены по массе, если не указано иное, и все измерения проводятся при 25°С, если не указано иное.

Каждый документ, процитированный в данной заявке, включая любой перекрестно упоминаемый или родственный патент или заявку и любую заявку на патент или патент, по которому данная заявка испрашивает приоритет или выгоду от него, настоящим включен в данную заявку путем ссылки в полном объеме, если иное не исключено или иным образом не ограничено. Цитирование любого документа не является признанием того, что он является известным уровнем техники по отношению к любому изобретению, раскрытому или заявленному в данной заявке, или что он, взятый отдельно, или в любой комбинации с любой другой ссылкой или ссылками, учит, предлагает или раскрывает любое такое изобретение. Кроме того, в той степени, в которой любое значение или определение термина в данной заявке противоречит любому значению или определению того же термина в документе, включенном в нее путем ссылки, значение или определение, назначенное этому термину в данной заявке, будет превалировать.

В то время как конкретные варианты осуществления настоящего изобретения были проиллюстрированы и описаны, специалистам в данной области техники должно быть очевидно, что различные другие изменения и модификации могут быть выполнены без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. Поэтому прилагаемая формула изобретения предназначена для охвата всех таких изменений и модификаций, которые входят в пределы объема настоящего изобретения.