05.12.2018
218.016.a3bf

ДИГИДРОПТЕРИДИНОНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002673944
Дата охранного документа
03.12.2018
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым композициям. Соединения формулы (I) являются связующими бромодоменов и/или бромодоменсодержащих белков (например, белков, содержащих бромодомен и экстратерминальный домен (BET)). Их применяют для ингибирования активности бромодоменов и/или бромодоменсодержащих белков и для лечения и/или предупреждения у субъекта заболеваний, связанных с бромодоменами или бромодоменсодержащими белками (например, пролиферативных заболеваний, заболеваний сердечно-сосудистой системы, вирусных инфекций, фиброзных заболеваний, заболеваний обмена веществ, эндокринных заболеваний и радиационного заражения). Соединения, фармацевтические композиции и наборы также пригодны для мужской контрацепции. Изобретение позволяет реализовать указанное назначение. 14 н. и 78 з.п. ф-лы, 10 пр., 2 табл., 2 ил.
Реферат Свернуть Развернуть

Родственная заявка

В соответствии с настоящей заявкой испрашивается приоритет по 35 U.S.С. § 119(e) согласно предварительной заявке на выдачу патента США №61/934624, поданной 31 января 2014 года, которая включена в настоящий документ при помощи ссылки.

Уровень техники

Бромодоменсодержащие белки представляют значительный биологический интерес как компоненты комплексов с транскрипционными факторами и детерминанты эпигенетической памяти. Например, представители семейства белков, содержащих бромодомен и экстратерминальный домен (bromo and extra terminal (BET) protein family) (например, бромодоменсодержащий белок 2 (BRD2), бромодоменсодержащий белок 3 (BRD3), бромодоменсодержащий белок 4 (BRD4) и семенник-специфичный бромодоменсодержащий белок (BRDT)) имеют общую доменную архитектуру, представляющую собой два аминоконцевых бромодомена, которые характеризуются высокими уровнями консерватизма последовательности, и более различающийся карбокси-концевой домен рекрутирования (Filippakopoulos et al., Nature 2010, 468, 1067-1073). Сообщалось, что BRD2 и BRD3 связываются с гистонами вдоль активно транскрибирующихся генов и могут участвовать в ускорении транскрипционной элонгации (Leroy et al., Mol. Cell. 2008, 30, 51-60). Также сообщалось, что BRD4 или BRD3 могут гибридизироваться с ядерным белком в семеннике (NUT), образуя новые гибридные онкогены BRD4-NUT или BRD3-NUT у высокозлокачественной формы эпителиального новообразования (French et al., Cancer Res., 2003, 63, 304-307; French et al., J. Clin. Oncol. 2004, 22, 4135-4139). Данные свидетельствуют, что гибридные белки BRD-NUT вносят свой вклад в онкогенез (French et al., Oncogene 2008, 27, 2237-2242). BRDT экспрессируется исключительно в семенниках и яичнике. Сообщалось, что все члены семейства BET выполняют некоторую функцию в контролирующих или исполнительных аспектах клеточного цикла, и было показано, что они остаются в комплексе с хромосомами в ходе клеточного деления, что свидетельствует о некоей их роли в поддержании эпигенетической памяти. Кроме того, некоторые вирусы используют белки BET для привязывания своих геномов к хроматину клетки-хозяина как часть процесса вирусной репликации (You et al., Cell 2004, 117, 349-360). BRD4, по-видимому, вовлечен в рекрутинг комплекса pTEF-b с индуцируемыми генами, что в результате приводит к фосфорилированию РНК-полимеразы и повышенному транкрипционному выходу (Hargreaves et al., Cell 2009, 138, 129-145). У людей BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT характеризуются схожими устройствами генов, доменными организациями и некоторыми функциональными свойствами (Wu et al., J. Biol. Chem. 2007, 282, 13141-13145).

Сущность изобретения

Настоящее соединение относится к соединениям формулы (I). Полагают, что описываемые в настоящем документе соединения являются средствами, связывающими транскрипционные факторы, такими как бромодоменсодержащие белки (например, белки BET), и могут быть пригодны в мужской контрацепции и при лечении и/или предупреждении широкого спектра заболеваний (например, заболеваний, связанных с бромодоменами, заболеваний, связанных с активностью (например, аберрантной активностью) бромодоменов, заболеваний, связанных с бромодоменсодержащими белками, и заболевания, связанного с активностью (например, аберрантной активностью) бромодоменсодержащих белков). Заболевания, которые можно лечить и/или предупреждать с помощью способов по настоящему изобретению, включают без ограничения пролиферативные заболевания (например, злокачественные опухоли, доброкачественные новообразования, ангиогенез, воспалительные заболевания и аутоиммунные заболевания), заболевания сердечно-сосудистой системы, вирусные инфекции, фиброзные заболевания, заболевания обмена веществ, эндокринные заболевания и радиационное заражение. Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, наборам, способам и применениям, включающим описываемое в настоящем документе соединение, или с помощью него.

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, гидратам, полиморфам, сокристаллам, таутомерам, стереоизомерам, изотопно меченным производным и пролекарствам, где R1, R2, R3, R4, A, A1, L1, L2, RB1, RB2, RB3, р и m таковы, как описано в настоящем изобретении.

Приводимые в качестве примера соединения формулы (I) включают в себя без ограничения:

,

,

,

,

,

,

и

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, изотопно меченные производные и пролекарства.

Дополнительные приводимые в качестве примера соединения формулы (I) включают в себя:

и фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, изотопно меченные производные и пролекарства.

Дополнительные приводимые в качестве примера соединения формулы (I) включают в себя:

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, изотопно меченные производные и пролекарства.

Полагают, что описываемые в настоящем документе соединения могут связывать бромодоменсодержащие белки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения связываются с бромодоменом (например, бромодоменом у бромодоменсодержащего белка). Описываемые в настоящем документе соединения могут ингибировать активность бромодоменсодержащих белков. Описываемые в настоящем документе соединения также могут ингибировать функцию бромодомена.

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим описываемое в настоящем документе соединение и необязательно фармацевтически приемлемое вспомогательное средство. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе фармацевтические композиции включают терапевтически или профилактически эффективное количество описываемого в настоящем документе соединения. Фармацевтическая композиция может быть пригодна для лечения и/или предупреждения заболевания у нуждающегося в том субъекта. Фармацевтическая композиция также может быть пригодна в ингибировании репликации вируса, в уничтожении вируса, в ингибировании активности бромодоменсодержащего белка, в ингибировании активности бромодомена, в ингибировании связывания бромодомена у бромодоменсодержащего белка с ацетилированным остатком лизина гистона или другого белка, в модулировании (например, ингибировании) транскрипционной элонгации, в модулировании (например, уменьшении) уровня бромодоменсодержащего белка и/или в модулировании (например, даунрегуляции или ингибировании) экспрессии (например, транскрипции) гена, который регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или клетки.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемое в настоящем документе заболевание представляет собой заболевание, связанное с активностью (например, аберрантной активностью (например, повышенной активностью)) бромодоменсодержащего белка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой заболевание, связанное с функцией бромодоменсодержащего белка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой заболевание, связанное с активностью (например, аберрантной активностью (например, повышенной активностью)) бромодомена. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой заболевание, связанное с функцией бромодомена.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой пролиферативное заболевание (например, злокачественную опухоль, доброкачественное новообразование, ангиогенез, воспалительное заболевание или аутоиммунное заболевание), заболевание сердечно-сосудистой системы, вирусную инфекцию, фиброзное заболевание, заболевание обмена веществ, эндокринное заболевание или радиационное заражение.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъектом является человек. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъектом является отличное от человека животное. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления клетка находится в условиях in vitro. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления клетка находится в условиях in vivo.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения заболевания у нуждающегося в том субъекта.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способам предупреждения заболевания у нуждающегося в том субъекта.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам снижения риска развития заболевания у нуждающегося в том субъекта.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам ингибирования репликации вируса (например, вируса иммунодефицита человека (HIV), папилломавируса человека (HPV), вируса гепатита С (HCV), вируса простого герпеса (HSV), вируса Эбола и вируса гриппа).

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам уничтожения вируса (например, вируса иммунодефицита человека (HIV), папилломавируса человека (HPV), вируса гепатита С (HCV), вируса простого герпеса (HSV), вируса Эбола и вируса гриппа).

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способам ингибирования активности бромодоменсодержащего белка у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления активность бромодоменсодержащего белка является аберрантной или нежелательной активностью (например, повышенной активностью) бромодоменсодержащего белка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления активность бромодоменсодержащего белка ингибируют избирательно (например, по сравнению с активностью киназы, которая отличается от бромодоменсодержащего белка) с помощью указанных способов.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способам ингибирования активности бромодомена у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ингибируемая активность бромодомена представляет собой аберрантную или нежелательную активность (например, повышенную активность) бромодомена.

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к способам ингибирования связывания бромодомена с ацетилированным остатком лизина второго белка (например, гистона (например, описываемого в настоящем документе гистона)) у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления второй белок представляет собой белок, который включает по меньшей мере один ацетилированный остаток лизина.

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к способам модулирования экспрессии (например, транскрипции) гена, который регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способы модулирования экспрессии (например, транскрипции) гена представляют собой способы даунрегуляции или ингибирования экспрессии (например, транскрипции) гена. Способ также может в результате привести к пониженным уровням генного продукта (например, РНК, белка) в клетке.

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к способам модулирования (например, ингибирования) транскрипционной элонгации у субъекта или клетки.

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к способам модулирования (например, снижения) уровня бромодоменсодержащего белка у субъекта или клетки.

Способы по настоящему изобретению предусматривают введение субъекту, приведение клетки во взаимодействие с, или приведение вируса во взаимодействие с эффективным количеством соединения или фармацевтической композиции, которые описаны в настоящем документе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество представляет собой профилактически эффективное количество. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способы по настоящему изобретению дополнительно предусматривают введение субъекту, приведение клетки во взаимодействие с, или приведение вируса во взаимодействие с дополнительным фармацевтическим средством в комбинации с соединением или фармацевтической композицией, которые описаны в настоящем документе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления комбинация фармацевтического средства и соединения или фармацевтической композиции, которые описаны в настоящем документе, является синергической.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам скрининга библиотеки соединений для выявления соединения, которое пригодно в способе по настоящему изобретению.

Другой аспект настоящего изобретения относится к наборам, включающим емкость с описанными в настоящем документе соединением или фармацевтической композицией. Описываемые в настоящем документе наборы включают одну дозу или множество доз соединения или фармацевтической композиции, которые описаны в настоящем документе. Предлагаемые наборы могут быть пригодны в способе по настоящему изобретению. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления набор дополнительно включает инструкции по применению набора.

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к описываемым в настоящем документе соединениям и фармацевтическим композициям для применения в способе по настоящему изобретению.

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к применениям описываемых в настоящем документе соединений и фармацевтических композиций в способе по настоящему изобретению.

В настоящей заявке приведены ссылки на различные выданные патенты, опубликованные патентные заявки, журнальные статьи и другие публикации, все из которых включены в настоящий документ с помощью ссылки. В настоящем документе изложены подробности одного или нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения. Другие признаки, объекты и преимущества настоящего изобретения станут очевидны из Подробного раскрытия, Фигур, Примеров и Формулы изобретения.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 показаны результаты измерений значений Kd иллюстративных соединений формулы (I), которые получены при измерении с помощью изотермической титрационной калориметрии (ITC) в BRD4.1. JQ1 (известный ингибитор BRD) применяли в качестве положительного контроля, a GW843682 (ингибитор PLK) применяли в качестве отрицательного контроля.

На фиг. 2 показаны результаты анализа клеточного цикла для иллюстративного соединения формулы (I) с помощью проточной цитометрии. В качестве контролей применяли руксолитиниб, JQ1, GSK461364 и DMSO.

Определения

Химические определения

Определения конкретных функциональных групп и химических терминов более подробно описаны ниже. Химические элементы определены в соответствии с Периодической таблицей элементов, CAS версия, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., внутренняя сторона обложки, и конкретные функциональные группы обычно определены, как описано в настоящем изобретении. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные фрагменты и реакционная способность, описаны у Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

Описанные в настоящем изобретении соединения могут включать в себя один или несколько центров асимметрии, и, таким образом, могут существовать в различных изомерных формах, например, в виде энантиомеров и/или диастереомеров. Например, описанные в настоящем изобретении соединения могут быть в форме отдельного энантиомера, диастереомера или геометрического изомера, или могут быть в форме смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси и смеси, обогащенные одним или несколькими стереоизомерами. Изомеры могут быть выделены из смесей способами, известными специалистам настоящей области техники, включая хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) и образование и кристаллизацию хиральных солей; или предпочтительные изомеры могут быть получены асимметричным синтезом. См., например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al, Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Настоящее изобретение дополнительно охватывает соединения, которые описаны как отдельные изомеры, в основном не содержащие других изомеров, и альтернативно, как смеси различных изомеров.

Если изложен диапазон значений, подразумевается, что он охватывает каждое значение и поддиапазон в пределах диапазона. Например, подразумевается, что «C1-6» охватывает C1, С2, С3, С4, С5, С6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 и С5-6.

Термин «алифатический» включает в себя как насыщенные, так и ненасыщенные, с прямой цепью (т.е. неразветвленные), разветвленные, ациклические, циклические или полициклические алифатические углеводороды, которые необязательно замещены одной или несколькими функциональными группами. Как будет отмечено специалистом настоящей области техники, подразумевается, что «алифатический» включает в себя без ограничения алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные и циклоалкинильные фрагменты. Таким образом, термин «алкил» включает в себя неразветвленные, разветвленные и циклические алкильные группы. Аналогичное условное обозначение применяют к другим родовым терминам, таким как «алкенил», «алкинил» и т.п. Более того, термины «алкил», «алкенил», «алкинил» и т.п. охватывают как замещенные, так и незамещенные группы. Согласно определенным вариантам осуществления «низший алкил» использовали для обозначения таких алкильных групп (циклических, ациклических, замещенных, незамещенных, разветвленных или неразветвленных), которые включали в себя 1-6 атомов углерода.

Согласно определенным вариантам осуществления алкильные, алкенильные и алкинильные группы, используемые в настоящем изобретении, содержат 1-20 алифатических атомов углерода. Согласно другим определенным вариантам осуществления алкильные, алкенильные и алкинильные группы, используемые в настоящем изобретении, содержат 1-10 алифатических атомов углерода. Согласно еще другим определенным вариантам осуществления алкильные, алкенильные и алкинильные группы, используемые в настоящем изобретении, содержат 1-8 алифатических атомов углерода. Согласно еще другим определенным вариантам осуществления алкильные, алкенильные и алкинильные группы, используемые в настоящем изобретении, содержат 1-6 алифатических атомов углерода. Согласно еще одним вариантам осуществления алкильные, алкенильные и алкинильные группы, используемые в настоящем изобретении, содержат 1-4 атома углерода. Таким образом, иллюстративные алифатические группы включают в себя без ограничения, например, метильные, этильные, н-пропильные, изопропильные, циклопропильные, -CH2-циклопропильные, винильные, аллильные, н-бутильные, втор-бутильные, изобутильные, трет-бутильные, циклобутильные, -CH2-циклобутильные, н-пентильные, втор-пентильные, изопентильные, трет-пентильные, циклопентильные, -CH2-циклопентильные, н-гексильные, втор-гексильные, циклогексильные, -CH2-циклогексильные фрагменты и т.п., которые к тому же могут нести один или несколько заместителей. Алкенильные группы включают в себя без ограничения, например, этенил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил и т.п. Типичные алкинильные группы включают в себя без ограничения, этинил, 2-пропинил (пропаргил), 1-пропинил и т.п.

«Алкил» относится к радикалу насыщенной углеводородной группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 20 атомов углерода («C1-20 алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода («C1-10 алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 9 атомов углерода («С1-9 алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 8 атомов углерода («C1-8 алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 7 атомов углерода («С1-7 алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода («C1-6 алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 5 атомов углерода («C1-5 алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода («C1-4 алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода («С1-3 алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 2 атомов углерода («С1-2 алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит 1 атом углерода («C1 алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода («С2-6 алкил»). Примеры C1-6 алкильных групп включают в себя метил (C1), этил (С2), н-пропил (С3), изопропил (С3), н-бутил (С4), трет-бутил (С4), втор-бутил (С4), изо-бутил (С4), н-пентил (С5), 3-пентанил (С5), амил (С5), неопентил (С5), 3-метил-2-бутанил (С5), третичный амил (С5) и н-гексил (С6). Дополнительные примеры алкильных групп включают в себя н-гептил (С7), н-октил (C8) и т.п. Если не отмечено иное, в каждом случае алкильная группа является независимо необязательно замещенной, т.е. незамещенной («незамещенный алкил») или замещенной («замещенный алкил») одним или несколькими заместителями (например, галогеном, таким как F). Согласно определенным вариантам осуществления алкильная группа представляет собой незамещенный C1-10 алкил (например, -СН3 (Me), незамещенный этил (Et), незамещенный пропил (Pr, например, незамещенный н-пропил (n-Pr), незамещенный изопропил (i-Pr)), незамещенный бутил (Bu, например, незамещенный н-бутил (n-Bu), незамещенный трет-бутил (трет-Bu или t-Bu), незамещенный втор-бутил (sec-Bu), незамещенный изобутил (i-Bu)). Согласно определенным вариантам осуществления алкильная группа представляет собой замещенный C1-10 алкил (такой как замещенный C1-6 алкил, например, -CF3, Bn).

«Алкенил» относится к радикалу углеводородной группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 20 атомов углерода, одну или несколько двойных связей углерод-углерод и не содержащей тройных связей («С2-20 алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 10 атомов углерода («С2-10 алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода («С2-9 алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода ("С2-8 алкенил"). Согласно некоторым вариантам осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода («С2-7 алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода («С2-6 алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода («С2-5 алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода («С2-4 алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода («С2-3 алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкенильная группа содержит 2 атома углерода («С2 алкенил»). Одна или несколько двойных связей углерод-углерод могут быть внутренними (как в 2-бутениле) или концевыми (как в 1-бутениле). Примеры С2-4 алкенильных групп включают в себя этенил (С2), 1-пропенил (С3), 2-пропенил (С3), 1-бутенил (С4), 2-бутенил (С4), бутадиенил (С4) и т.п. Примеры С2-6 алкенильных групп включают в себя вышеупомянутые С2-4 алкенильные группы, а также пентенил (С5), пентадиенил (С5), гексенил (С6) и т.п. Дополнительные примеры алкенила включают в себя гептенил (С7), октенил (C8), октатриенил (C8) и т.п. Если не отмечено иное, в каждом случае алкенильная группа является независимо необязательно замещенной, т.е. незамещенной («незамещенный алкенил») или замещенной («замещенный алкенил») одним или несколькими заместителями. Согласно определенным вариантам осуществления алкенильная группа представляет собой незамещенный С2-10 алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления алкенильная группа представляет собой замещенный С2-10 алкенил. В алкенильной группе С=С двойная связь, для которой стереохимия не установлена (например, -СН=СНСН3 или ), может быть (Е)- или (Z)-двойной связью.

«Алкинил» относится к радикалу углеводородной группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 20 атомов углерода, одну или несколько тройных связей углерод-углерод и необязательно одну или несколько двойных связей («С2-20 алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 10 атомов углерода («С2-10 алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода («С2-9 алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода («С2-8 алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода («С2-7 алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода («С2-6 алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода («С2-5 алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода («С2-4 алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода («С2-3 алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа содержит 2 атома углерода («С2 алкинил»). Одна или несколько тройных связей углерод-углерод могут быть внутренними (как в 2-бутиниле) или концевыми (как в 1-бутиниле). Примеры С2-4 алкинильных групп включают в себя без ограничения этинил (С2), 1-пропинил (С3), 2-пропинил (С3), 1-бутинил (С4), 2-бутинил (С4) и т.п. Примеры С2-6 алкенильных групп включают в себя вышеупомянутые С2-4 алкинильные группы, а также пентинил (С5), гексинил (С6) и т.п. Дополнительные примеры алкинила включают в себя гептинил (С7), октинил (С8) и т.п. Если не отмечено иное, в каждом случае алкинильная группа является независимо необязательно замещенной, т.е. незамещенной («незамещенный алкинил») или замещенной («замещенный алкинил») одним или несколькими заместителями. Согласно определенным вариантам осуществления алкинильная группа представляет собой незамещенный С2-10 алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления алкинильная группа представляет собой замещенный С2-10 алкинил.

«Карбоциклил» или «карбоциклический» относится к радикалу неароматической циклической углеводородной группы, содержащей от 3 до 10 кольцевых атомов углерода («С3-10 карбоциклил») и не содержащей гетероатомов в неароматической кольцевой системе. Согласно некоторым вариантам осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 8 кольцевых атомов углерода («С3-8 карбоциклил»). Согласно некоторым вариантам осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 6 кольцевых атомов углерода («С3-6 карбоциклил»). Согласно некоторым вариантам осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 6 кольцевых атомов углерода («С3-6 карбоциклил»). Согласно некоторым вариантам осуществления карбоциклильная группа содержит от 5 до 10 кольцевых атомов углерода («С5-10 карбоциклил»). Приводимые в качестве примера С3-6 карбоциклильные группы включают в себя без ограничения циклопропил (С3), циклопропенил (С3), циклобутил (С4), циклобутанил (С4), циклопентил (С5), циклопентенил (С5), циклогексил (С6), циклогексенил (С6), циклогексадиенил (С6) и т.п. Приводимые в качестве примера С3-8 карбоциклильные группы включают в себя без ограничения вышеупомянутые С3-6 карбоциклильные группы, а также циклогептил (С7), циклогептенил (С7), циклогептадиенил (С7), циклогептатриегил (С7), циклооктил (C8), циклооктенил (С8), бицикло[2.2.1]гептанил (С7), бицикло[2.2.2]октанил (C8) и т.п. Приводимые в качестве примера С3-10 карбоциклильные группы включают в себя без ограничения вышеупомянутые С3-8 карбоциклильные группы, а также циклононил (С9), циклононенил (С9), циклодецил (С10), циклодеценил (С10), октагидро-1H-инденил (С9), декагидронафталенил (С10), спиро[4.5]деканил (С10) и т.п. Как показано в вышеуказанных примерах, согласно определенным вариантам осуществления карбоциклильная группа является или моноциклической («моноциклический карбоциклил»), или содержит конденсированную, с мостиковыми связями или спирокольцеву систему, такую как бициклическая система («бициклический карбоциклил»), и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. «Карбоциклил» также включает в себя кольцевые системы, в которых карбоциклическое кольцо, как определено выше, конденсировано с одним или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на карбоциклическом кольце, и в таких случаях число атомов углерода продолжает определять число атомов углерода в карбоциклической кольцевой системе. Если не отмечено иное, в каждом случае карбоциклильная группа независимо является необязательно замещенной, т.е. незамещенной («незамещенный карбоциклил») или замещенной («замещенный карбоциклил») одним или несколькими заместителями. Согласно определенным вариантам осуществления карбоциклильная группа представляет собой незамещенный С3-10 карбоциклил. Согласно определенным вариантам осуществления карбоциклильная группа представляет собой замещенный С3-10 карбоциклил.

Согласно некоторым вариантам осуществления «карбоциклил» представляет собой моноциклическую насыщенную карбоциклильную группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов углерода («С3-10 циклоалкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкильная группа содержит от 3 до 8 кольцевых атомов углерода («С3-8 циклоалкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 кольцевых атомов углерода («С3-6 циклоалкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкильная группа содержит от 5 до 6 кольцевых атомов углерода («C5-6 циклоалкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкильная группа содержит от 5 до 10 кольцевых атомов углерода («С5-10 циклоалкил»). Примеры C5-6 циклоалкильных групп включают в себя циклопентил (С5) и циклогексил (С5). Примеры С3-6 циклоалкильных групп включают в себя вышеупомянутые C5-6 циклоалкильные группы, а также циклопропил (С3) и циклобутил (С4). Примеры С3-8 циклоалкильных групп включают в себя вышеупомянутые С3-6 циклоалкильные группы, а также циклогептил (С7) и циклооктил (C8). Если не отмечено иное, в каждом случае циклоалкильная группа независимо является незамещенной («незамещенный циклоалкил») или замещенной («замещенный циклоалкил») одним или несколькими заместителями. Согласно определенным вариантам осуществления циклоалкильная группа представляет собой незамещенный С3-10 циклоалкил. Согласно определенным вариантам осуществления циклоалкильная группа представляет собой замещенный С3-10 циклоалкил.

«Гетероциклил» или «гетероциклический» относится к радикалу 3-10-членной неароматической кольцевой системы, содержащей кольцевые атомы углерода и от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния («3-10-членный гетероциклил»). В гетероциклильных группах, которые содержат один или несколько атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, как позволяет валентность. Гетероциклильная группа может быть или моноциклической («моноциклический гетероциклил»), или конденсированной, с мостиковыми связями или спирокольцевой системой, такой как бициклическая система («бициклический гетероциклил»), и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. Гетероциклильные бициклические кольцевые системы могут включать в себя один или несколько гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероциклил» также включает в себя кольцевые системы, в которых гетероциклическое кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими карбоциклильными группами, где точка присоединения находится или на карбоциклильном, или гетероциклическом кольце, или кольцевые системы, в которых гетероциклическое кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на гетероциклическом кольце, и в таких случаях число кольцевых членов продолжает обозначать число кольцевых членов в гетероциклической кольцевой системе. Если не отмечено иное, в каждом случае гетероциклил независимо является необязательно замещенным, т.е. незамещенным («незамещенный гетероциклил») или замещенным («замещенный гетероциклил») одним или несколькими заместителями. Согласно определенным вариантам осуществления гетероциклильная группа представляет собой незамещенный 3-10-членный гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления гетероциклильная группа представляет собой замещенный 3-10-членный гетероциклил.

Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-10-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния («5-10-членный гетероциклил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-8-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-8-членный гетероциклил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-6-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-6-членный гетероциклил»). Согласно некоторым вариантам осуществления 5-6-членный гетероциклил содержит 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам осуществления 5-6-членный гетероциклил содержит 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам осуществления 5-6-членный гетероциклил содержит один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.

Приводимые в качестве примера 3-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают в себя без ограничения азиридинил, оксиранил и тииранил. Приводимые в качестве примера 4-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают в себя без ограничения азетидинил, оксетанил и тиетанил. Приводимые в качестве примера 5-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают в себя без ограничения тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион. Приводимые в качестве примера 5-членные гетероциклильные группы, содержащие два гетероатома, включают в себя без ограничения диоксоланил, оксасульфуранил, дисульфуранил и оксазолидин-2-он. Приводимые в качестве примера 5-членные гетероциклильные группы, содержащие три гетероатома, включают в себя без ограничения триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил. Приводимые в качестве примера 6-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают в себя без ограничения пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил и тианил. Приводимые в качестве примера 6-членные гетероциклильные группы, содержащие два гетероатома, включают в себя без ограничения пиперазинил, морфолинил, дитианил, диоксанил. Приводимые в качестве примера 6-членные гетероциклильные группы, содержащие два гетероатома, включают в себя без ограничения триазинанил. Приводимые в качестве примера 7-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают в себя без ограничения азепанил, оксепанил и тиепанил. Приводимые в качестве примера 8-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают в себя без ограничения азоканил, оксеканил и тиоканил. Приводимые в качестве примера 5-членные гетероциклильные группы, конденсированные с С6 арильным кольцом (в настоящем описании также называются 5,6-бициклическое гетероциклическое кольцо), включают в себя без ограничения индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, бензоксазоинонил и т.п. Приводимые в качестве примера 6-членные гетероциклильные группы, конденсированные с арильным кольцом (в настоящем описании также называются 6,6-бициклическое гетероциклическое кольцо) включают в себя без ограничения тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и т.п.

«Арил» относится к радикалу моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, содержащей 6, 10 или 14 пи-электронов, делокализированных между атомами ароматического кольца), содержащей 6-14 кольцевых атомов углерода и не содержащей гетероатомов, обеспеченных в ароматической кольцевой системе («С6-14 арил»). Согласно некоторым вариантам осуществления арильная группа содержит шесть кольцевых атомов углерода («С6 арил»; например, фенил). Согласно некоторым вариантам осуществления арильная группа содержит десять кольцевых атомов углерода («С10 арил»; например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). Согласно некоторым вариантам осуществления арильная группа содержит четырнадцать кольцевых атомов углерода («С14 арил»; например, антрацил). «Арил» также включает в себя кольцевые системы, причем арильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими карбоциклильными или гетероциклильными группами, где радикал или точка присоединения находится на арильном кольце, и в таких случаях число атомов углерода продолжает обозначать число атомов углерода в арильной кольцевой системе. Если не отмечено иное, в каждом случае арильная группа независимо является необязательно замещенной, т.е. незамещенной («незамещенный арил») или замещенной («замещенный арил») одним или несколькими заместителями. Согласно определенным вариантам осуществления арильная группа представляет собой незамещенный С6-14 арил. Согласно определенным вариантам осуществления арильная группа представляет собой замещенный С6-14 арил.

«Аралкил» представляет собой подгруппу алкила и арила и относится к необязательно замещенной алкильной группе, замещенной необязательно замещенной арильной группой. Согласно определенным вариантам осуществления аралкил представляет собой необязательно замещенный бензил. Согласно определенным вариантам осуществления аралкил представляет собой бензил. Согласно определенным вариантам осуществления аралкил представляет собой необязательно замещенный фенэтил. Согласно определенным вариантам осуществления аралкил представляет собой фенэтил.

«Гетероарил» относится к радикалу 5-10-членной моноциклической или бициклической 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, содержащей 6 или 10 пи-электронов, делокализированных между атомами ароматического кольца), содержащей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатомов, обеспеченных в ароматической кольцевой системе, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-10-членный гетероарил»). В гетероарильных группах, которые содержат один или несколько атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, если позволяет валентность. Гетероарильные бициклические кольцевые системы могут включать в себя один или несколько гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероарил» включает в себя кольцевые системы, где гетероарильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими карбоциклильными или гетероциклильными группами, где точка присоединения находится на гетероарильном кольце, и в таких случаях число атомов углерода продолжает обозначать число кольцевых членов в гетероарильной кольцевой системе. «Гетероарил» также включает в себя кольцевые системы, в которых гетероарильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими арильными группами, где точка присоединения находится или на арильном, или на гетероарильном кольце, и в таких случаях число кольцевых членов обозначает число кольцевых членов в конденсированной (арил/гетероарил) кольцевой системе. В бициклических гетероарильных группах, где одно кольцо не содержит гетероатом (например, индолил, хинолинил, карбазолил и т.п.), точка присоединения может быть на любом кольце, т.е. или на кольце, несущем гетероатом (например, 2-и ндолил), или кольце, которое не содержит гетероатом (например, 5-индолил).

Согласно некоторым вариантам осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, обеспеченные в ароматической кольцевой системе, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-10-членный гетероарил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-8-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, обеспеченных в ароматической кольцевой системе, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-8-членный гетероарил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-6-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, обеспеченных в ароматической кольцевой системе, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-6-членный гетероарил»). Согласно некоторым вариантам осуществления 5-6 членный гетероарил содержит 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам осуществления 5-6-членный гетероарил содержит 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам осуществления 5-6-членный гетероарил содержит 1 кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Если не отмечено иное, в каждом случае гетероарильная группа независимо является необязательно замещенной, т.е. незамещенной («незамещенный гетероарил») или замещенной («замещенный гетероарил») одним или несколькими заместителями. Согласно определенным вариантам осуществления гетероарильная группа представляет собой незамещенный 5-14-членный гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления гетероарильная группа представляет собой замещенный 5-14-членный гетероарил.

Приводимые в качестве примера 5-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают в себя без ограничения пирролил, фуранил и тиофенил. Приводимые в качестве примера 5-членные гетероарильные группы, содержащие два гетероатома, включают в себя без ограничения имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и изотиазолил. Приводимые в качестве примера 5-членные гетероарильные группы, содержащие три гетероатома, включают в себя без ограничения триазолил, оксадиазолил и тиадиазолил. Приводимые в качестве примера 5-членные гетероарильные группы, содержащие четыре гетероатома, включают в себя без ограничения тетразолил. Приводимые в качестве примера 6-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают в себя без ограничения пиридинил. Приводимые в качестве примера 6-членные гетероарильные группы, содержащие два гетероатома, включают в себя без ограничения пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Приводимые в качестве примера 6-членные гетероарильные группы, содержащие три или четыре гетероатома, включают в себя без ограничения триазинил и тетразинил, соответственно. Приводимые в качестве примера 7-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают в себя без ограничения азепинил, оксепинил и тиепинил. Приводимые в качестве примера 5,6-бициклические гетероарильные группы включают в себя без ограничения индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензтиадиазолил, индолизинил и пуринил. Приводимые в качестве примера 6,6-бициклические гетероарильные группы включают в себя без ограничения нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил и хиназолинил.

«Гетероаралкил» представляет собой подгруппу алкила и гетероарила и относится к необязательно замещенной алкильной группе, замещенной необязательно замещенной гетероарильной группой.

«Ненасыщенный» или «частично ненасыщенный» относится к группе, которая включает в себя по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Предполагается, что «частично ненасыщенная» кольцевая система дополнительно охватывает кольца со многими участками ненасыщенности, но не предусмотрено, что она включает в себя ароматические группы (например, арильные или гетероарильные группы), как определено в настоящем описании. Аналогичным образом, «насыщенный» относится к группе, которая не содержит двойную или тройную связь, т.е. содержит все простые связи.

Алкильные, алкенильные, алкинильные, карбоциклильные, гетероциклильные, арильные и гетероарильные группы, которые являются двухвалентными группами с мостиковыми связями, дополнительно называются с применением суффикса -ен, например, алкилен, алкенилен, алкинилен, карбоциклилен, гетероциклилен, арилен и гетероарилен.

Атом, фрагмент или группа, описанная в настоящем изобретении, может быть незамещенным или замещенным, как позволяет валентность, если точно не отмечено иное. Термин «необязательно замещенный» относится к замещенному или незамещенному.

Алкильные, алкенильные, алкинильные, карбоциклильные, гетероциклильные, арильные и гетероарильные группы являются необязательно замещенными (например, «замещенная» или «незамещенная» алкильная, «замещенная» или «незамещенная» алкенильная, «замещенная» или «незамещенная» алкинильная, «замещенная» или «незамещенная» карбоциклильная, «замещенная» или «незамещенная» гетероциклильная, «замещенная» или «незамещенная» арильная или «замещенная» или «незамещенная» гетероарильная группа). Как правило, термин «замещенный», с предшествующим термином «необязательно» или без, означает, что по меньшей мере один водород, присутствующий в группе (например, при атоме углерода или азота), заменен допускаемым заместителем, например, заместителем, который после замещения приводит к стабильному соединению, например, соединению, которое самопроизвольно не подвержено превращению, например, при помощи перегруппировки, циклизации, устранения или другой реакции. Если не отмечено иное, «замещенная» группа содержит заместитель при одном или нескольких замещаемых положениях группы, и если более одного положения в представленной структуре замещено, заместитель является или одинаковым, или разным в каждом положении. Предусматривается, что термин «замещенный» включает в себя замещение всеми допускаемыми заместителями органических соединений, любыми описанными в настоящем изобретении заместителями, которые приводят к образованию стабильного соединения. В настоящем изобретении предусмотрены любые и все такие комбинации для получения стабильного соединения. В целях настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут содержать водородные заместители и/или любой подходящий заместитель, как описано в настоящем изобретении, который удовлетворяет валентности гетероатомов и приводит к образованию стабильного фрагмента. Согласно определенным вариантам осуществления заместителем является заместитель при атоме углерода. Согласно определенным вариантам осуществления заместителем является заместитель при атоме азота. Согласно определенным вариантам осуществления заместителем является заместитель при атоме кислорода. Согласно определенным вариантам осуществления заместителем является заместитель при атоме серы.

Приводимые в качестве примера заместители атома углерода включают в себя без ограничения, галоген, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3+X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 алкил, C1-10 пергалогеналкил, С2-10 алкенил, С2-10 алкинил, С3-10 карбоциклил, 3-14 членный гетероциклил, С6-14 арил и 5-14 членный гетероарил, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rdd группами; или два присоединенные к одному и тому же атому атомы водорода при атоме углерода заменены группой =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb или =NORcc;

в каждом случае Raa независимо выбран из C1-10 алкила, C1-10 пергалогеналкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 карбоциклила, 3-14 членного гетероциклила, С6-14 арила и 5-14 членного гетероарила, или две Raa группы соединены с образованием 3-14-членного гетероциклильного или 5-14-членного гетероарильного кольца, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rdd группами;

в каждом случае Rbb независимо выбран из водорода, -ОН, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 алкила, С1-10 пергалогеналкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, С6-14 арила и 5-14-членного гетероарила, или две Rbb группы соединены с образованием 3-14-членного гетероциклильного или 5-14-членного гетероарильного кольца, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rdd группами;

в каждом случае Rcc независимо выбран из водорода, C1-10 алкила, С1-10 пергалогеналкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, С6-14 арила и 5-14-членного гетероарила, или две Rcc группы соединены с образованием 3-14 членного гетероциклильного или 5-14-членного гетероарильного кольца, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rdd группами;

в каждом случае Rdd независимо выбран из галогена, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 алкила, C1-6 пергалогеналкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rgg группами, или два присоединенные к одному и тому же атому Rdd заместителя могут быть соединены с образованием =O или =S;

в каждом случае Ree независимо выбран из C1-6 алкила, C1-6 пергалогеналкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-10 карбоциклила, С6-10 арила, 3-10-членного гетероциклила и 3-10-членного гетероарила, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rgg группами;

в каждом случае Rff независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, C1-6 пергалогеналкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, С6-10 арила и 5-10-членного гетероарила, или две Rff группы соединены с образованием 3-14-членного гетероциклильного или 5-14-членного гетероарильного кольца, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rgg группами; и

в каждом случае Rgg независимо представляет собой галоген, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -ОН, -ОС1-6 алкил, -ON(C1-6 алкил)2, -N(C1-6 алкил)2, -N(C1-6 алкил)3+Х-, -NH(C1-6 алкил)2+Х-, -NH2(C1-6 алкил)+Х-, -NH3+X-, -N(OC1-6 алкил)(С1-6 алкил), -N(OH)(C1-6 алкил), -NH(OH), -SH, -SC1-6 алкил, -SS(C1-6 алкил), -C(=O)(C1-6 алкил), -CO2H, -CO2(C1-6 алкил), -OC(=O)(C1-6 алкил), -OCO2(C1-6 алкил), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 алкил)2, -OC(=O)NH(C1-6 алкил), -NHC(=O)(C1-6 алкил), -N(C1-6 алкил)С(=O)(C1-6 алкил), -NHCO2(C1-6 алкил), -NHC(=O)N(C1-6 алкил)2, -NHC(=O)NH(C1-6 алкил), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 алкил), -ОС(=NH)(С1-6 алкил), -OC(=NH)OC1-6 алкил, -C(=NH)N(C1-6 алкил)2, -C(=NH)NH(C1-6 алкил), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 алкил)2, -OC(NH)NH(C1-6 алкил), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 алкил)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 алкил), -SO2N(C1-6 алкил)2, -SO2NH(C1-6 алкил), -SO2NH2, -SO2C1-6 алкил, -SO2OC1-6 алкил, -OSO2C1-6 алкил, -SOC1-6 алкил, -Si(C1-6 алкил)3, -OSi(C1-6 алкил)3 -C(=S)N(C1-6 алкил)2, C(=S)NH(C1-6 алкил), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 алкил), -C(=S)SC1-6 алкил, -SC(=S)SC1-6 алкил, -P(=O)2(C1-6 алкил), -P(=O)(C1-6 алкил)2, -OP(=O)(C1-6 алкил)2, -OP(=O)(OC1-6 алкил)2, C1-6 алкил, C1-6 пергалогеналкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С3-10 карбоциклил, С6-10 арил, 3-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил; или два присоединенные к одному и тому же атому Rgg заместителя могут быть соединены с образованием =O или =S; где Х- представляет собой противоион.

«Противоион» или «анионный противоион» представляет собой отрицательно заряженную группу, связанную с катионной четвертичной аминогруппой для поддержания электронной нейтральности. Приводимые в качестве примера противоионы включают в себя галогенидные ионы (например, F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, ОН-, H2PO4-, HSO4-, сульфонатные ионы (например, метансульфонат, трифтометансульфонат, пара-толуолсульфонат, бензолсульфонат, 10-камфорсульфонат, нафталин-2-сульфонат, нафталин-1-сульфоновая кислота-5-сульфонат, этан-1-сульфоновая кислота-2-сульфонат и т.п.), BF4-, PF4-, PF6-, AsF6-, SbF6-, B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-, BPh4-, Al(OC(CF3)3)4-, карборановые анионы (например, CB11H12- или (HCB11Me5Br6)-) и карбоксилатные ионы (например, ацетат, этаноат, пропаноат, бензоат, глицерат, лактат, тартрат, гликолят и т.п.).

«Гало» или «галоген» относится к фтору (фтор, -F), хлору (хлор, -Cl), брому (бром, -Br) или йоду (йод, -I).

«Ацил» относится к фрагменту, выбранному из группы, состоящей из -C(=O)Raa,-СНО, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa или -C(=S)SRaa, где Raa и Rbb таковы, как определено в настоящем описании.

Атомы азота могут быть замещенными или незамещенными, как позволяет валентность, и включают в себя первичные, вторичные, третичные и четвертичные атомы азота. Приводимые в качестве примера заместители при атоме азота включают в себя без ограничения, водород, -ОН, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 алкил, C1-10 пергалогеналкил, С2-10 алкенил, С2-10 алкинил, С3-10 карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, С6-14 арил и 5-14-членный гетероарил, или две Rcc группы, присоединенные к атому азота, соединены с образованием 3-14-членного гетероциклильного или 5-14-членного гетероарильного кольца, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rdd группами, и где Raa, Rbb, Rcc и Rdd таковы, как определено выше.

Согласно определенным вариантам осуществления заместитель, присутствующий при атоме азота, представляет собой азотзащитную группу (также называется защитная группа для аминогруппы). Азотзащитные группы включают в себя без ограничения, -ОН, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, С1-10 алкил (например, аралкил, гетероаралкил), С2-10 алкенил, С2-10 алкинил, С3-10 карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, С6-14 арил и 5-14-членные гетероарильные группы, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, аралкил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rdd группами, и где Raa, Rbb, Rcc и Rdd таковы, как определено в настоящем описании. Азотзащитные группы являются хорошо известными из области техники и включают в себя описанные подробно в Protecting Groups in Organic Synthesis, Т.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, что включено посредством ссылки.

Например, азотзащитные группы, такие как амидные группы (например, -C(=O)Raa), включают в себя без ограничения, формамид, ацетамид, хлорацетамид, трихлорацетамид, трифторацетамид, фенилацетамид, 3-фенилпропанамид, пиколинамид, 3-пиридилкарбоксамид, производное N-бензоилфенилаланила, бензамид, пара-фенилбензамид, орто-нитрофенилацетамид, орто-нитрофеноксиацетамид, ацетоацетамид, (N-дитиобензилоксиациламино)ацетамид, 3-(пара-гидроксифенил)пропанамид, 3-(орто-нитрофенил)пропанамид, 2-метил-2-(орто-нитрофенокси)пропанамид, 2-метил-2-(орто-фенилазофенокси)пропанамид, 4-хлорбутанамид, 3-метил-3-нитробутанамид, орто-нитроциннамид, производное N-ацетилметионина, орто-нитробензамид и орто-(бензоилоксиметил)бензамид.

Азотзащитные группы, такие как карбаматные группы (например, -C(=O)ORaa), включают в себя без ограничения, метилкарбамат, этилкарбамат, 9-флуоренилметилкарбамат (Fmoc), 9-(2-сульфо)флуоренилметилкарбамат, 9-(2,7-дибром)флуоренилметилкарбамат, 2,7-ди-трет-бутил-[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагидротиоксантил)]метилкарбамат (DBD-Tmoc), 4-метоксифенацилкарбамат (Phenoc), 2,2,2-трихлорэтилкарбамат (Troc), 2-триметилсилилэтилкарбамат (Теос), 2-фенилэтилкарбамат (hZ), 1-(1-адамантил)-1-метилэтилкарбамат (Adpoc), 1,1-диметил-2-галогенэтилкарбамат, 1,1-диметил-2,2-дибромоэтилкарбамат (DB-t-ВОС), 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтилкарбамат (ТСВОС), 1-метил-1-(4-бифенилил)этилкарбамат (Врос), 1-(3,5-дт-трет-бутилфенил)-1-метилэтилкарбамат (t-Bumeoc), 2-(2'- и 4'-пиридил)этилкарбамат (Руос), 2-(N,N-дициклогексилкарбоксамидо)этилкарбамат, трет-бутилкарбамат (ВОС), 1-адамантилкарбамат (Adoc), винилкарбамат (Voc), аллилкарбамат (Alloc), 1-изопропилаллилкарбамат (Ipaoc), циннамилкарбамат (Coc), 4-нитроциннамилкарбамат (Noc), 8-хинолилкарбамат, N-гидроксипиперидинилкарбамат, алкилдитиокарбамат, бензилкарбамат (Cbz), пара-метоксибензилкарбамат (Moz), пара-нитробензилкарбамат, пара-бромбензилкарбамат, пара-хлорбензилкарбамат, 2,4-дихлорбензилкарбамат, 4-метилсульфинилбензилкарбамат (Msz), 9-антрилметилкарбамат, дифенилметилкарбамат, 2-метилтиоэтилкарбамат, 2-метилсульфонилэтилкарбамат, 2-(пара-толуолсульфонил)этилкарбамат, [2-(1,3-дитианил)]метилкарбамат (Dmoc), 4-метилтиофенилкарбамат (Mtpc), 2,4-диметилтиофенилкарбамат (Bmpc), 2-фосфонийэтилкарбамат (Реос), 2-трифенилфосфонийизопропилкарбамат (Ррос), 1,1-диметил-2-цианоэтилкарбамат, мета-хлор-пара-ацилоксибензилкарбамат, пара-(дигидроксиборил)бензилкарбамат, 5-бензизоксазолилметилкарбамат, 2-(трифторметил)-6-хромонилметилкарбамат (Tcroc), мета-нитрофенилкарбамат, 3,5-диметоксибензилкарбамат, орто-нитробензилкарбамат, 3,4-диметокси-6-нитробензилкарбамат, фенил(орто-нитрофенил)метилкарбамат, трет-амилкарбамат, S-бензилтиокарбамат, пара-цианобензилкарбамат, циклобутилкарбамат, циклогексилкарбамат, циклопентилкарбамат, циклопропилметилкарбамат, пара-децилоксибензилкарбамат, 2,2-диметоксиацилвинилкарбамат, орто-(N,N-диметилкарбоксамидо)бензилкарбамат, 1,1-диметил-3-(N,N-диметилкарбоксамидо)пропилкарбамат, 1,1-диметилпропинилкарбамат, ди(2-пиридил)метилкарбамат, 2-фуранилметилкарбамат, 2-йодэтилкарбамат, изоборнилкарбамат, изобутилкарбамат, изоникотинилкарбамат, пара-(пара'-метоксифенилазо)бензилкарбамат, 1-метилциклобутилкарбамат, 1-метилциклогексилкарбамат, 1-метил-1-циклопропилметилкарбамат, 1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)этилкарбамат, 1-метил-1-(пара-фенилазофенил)этилкарбамат, 1-метил-1-фенилэтилкарбамат, 1-метил-1-(4-пиридил)этилкарбамат, фенилкарбамат, пара-(фенилазо)бензилкарбамат, 2,4,6-три-трет-бутилфенилкарбамат, 4-(триметиламмоний)бензилкарбамат и 2,4,6-триметилбензилкарбамат.

Азотзащитные группы, такие как сульфонамидные группы (например, -S(=O)2Raa), включают в себя без ограничения, пара-толуолсульфонамид (Ts), бензолсульфонамид, 2,3,6,-триметил-4-метоксибензолсульфонамид (Mtr), 2,4,6-триметоксибензолсульфонамид (Mtb), 2,6-диметил-4-метоксибензолсульфонамид (Pme), 2,3,5,6-тетраметил-4-метоксибензолсульфонамид (Mte), 4-метоксибензолсульфонамид (Mbs), 2,4,6-триметилбензолсульфонамид (Mts), 2,6-диметокси-4-метилбензолсульфонамид (iMds), 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонамид (Pmc), метансульфонамид (Ms), β-триметилсилилэтансульфонамид (SES), 9-антраценсульфонамид, 4-(4',8'-диметоксинафтилметил)бензолсульфонамид (DNMBS), бензилсульфонамид, трифторметилсульфонамид и фенацилсульфонамид.

Другие азотзащитные группы включают в себя без ограничения производное фенотиазинил-(10)-ацила, производное N'-пара-толуолсульфониламиноацила, производное N'-фениламинотиоацила, производное N-бензоилфенилаланила, производное N-ацетиометионина, 4,5-дифенил-3-оксазолин-2-он, N-фталимид, N-дитиасукцинимид (Dts), N-2,3-дифенилмалеимид, N-2,5-диметилпиррол, N-1,1,4,4-тетраметилдисилилазациклопентановый аддукт (STABASE), 5-замещенный 1,3-диметил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 5-замещенный 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 1-замещенный 3,5-динитро-4-пиридон, N-метиламин, N-аллиламин, N-[2-(триметилсилил)этокси]метиламин (SEM), N-3-ацетоксипропиламин, N-(1-изопропил-4-нитро-2-оксо-3-пирролин-3-ил)амин, четвертичные аммонийные соли, N-бензиламин, N-ди(4-метоксифенил)метиламин, N-5-дибензосубериламин, N-трифенилметиламин (Tr), N-[(4-метоксифенил)дифенилметил]амин (MMTr), N-9-фенилфлуорениламин (PhF), N-2,7-дихлор-9-флуоренилметиленамин, N-ферроценилметиламин (Fcm), N-2-пиколиламино-N'-оксид, N-1,1-диметилтиометиленамин, N-бензилиденамин, N-p-метоксибензилиденамин, N-дифенилметиленамин, N-[(2-пиридил)мезитил]метиленамин, N-(N',N'-диметиламинометилен)амин, N,N'-изопропилидендиамин, N-пара-нитробензилиденамин, N-салицилиденамин, N-5-хлорсалицилиденамин, N-(5-хлор-2-гидроксифенил)фенилметиленамин, N-циклогексилиденамин, N-(5,5-диметил-3-оксо-1-циклогексенил)амин, производное N-борана, производное N-дифенилбориновой кислоты, N-[фенил(пентаацилхром- или вольфрам)ацил]амин, хелат N-меди, хелат N-цинка, N-нитроамин, N-нитрозоамин, амина N-оксид, дифенилфосфинамид (Dpp), диметилтиофосфинамид (Mpt), дифенилтиофосфинамид (Ppt), диалкилфосфорамидаты, дибензилфосфорамидат, дифенилфосфорамидат, бензолсульфенамид, орто-нитробензолсульфенамид (Nps), 2,4-динитробензолсульфенамид, пентахлорбензолсульфенамид, 2-нитро-4-метоксибензолсульфенамид, трифенилметилсульфенамид и 3-нитропиридинесульфенамид (Npys). Согласно определенным вариантам осуществления описанной в настоящем изобретении азотзащитной группой является Bn, Boc, Cbz, Fmoc, трифторацетил, трифенилметил, ацетил или Ts.

Приводимые в качестве примера заместители при атоме кислорода включают в себя без ограничения -Raa, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 и -P(=O)(NRbb)2, где Raa, Rbb и Rcc таковы, как определено в настоящем описании. Согласно определенным вариантам осуществления заместитель при атоме кислорода, присутствующий при кислородном атоме, представляет собой кислородзащитную группу (также называется гидроксилзащитная группа). Кислородзащитные группы являются хорошо известными из области техники и включают в себя описанные подробно в Protecting Groups in Organic Synthesis, Т.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, что включено посредством ссылки. Приводимые в качестве примера кислородзащитные группы включают в себя без ограничения, метил, трет-бутилоксикарбонил (ВОС или Boc), метоксиметил (MOM), метилтиометил (МТМ), трет-бутилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил (SMOM), бензилоксиметил (ВОМ), пара-метоксибензилоксиметил (РМВM), (4-метоксифенокси)метил (р-АОМ), гваяколметил (GUM), трет-бутоксиметил, 4-пентенилоксиметил (РОМ), силоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил (MEM), 2,2,2-трихлорэтоксиметил, бис(2-хлорэтокси)метил, 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEMOR), тетрагидропиранил (ТНР), 3-бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагидропиранил (МТHР), 4-метокситетрагидротиопиранил, 4-метокситетрагидротиопиранила S,S-диоксид, 1-[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-ил (СТMР), 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-ил, 1-этоксиэтил, 1-(2-хлорэтокси)этил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-метил-1-бензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-(фенилселенил)этил, трет-бутил, аллил, пара-хлорфенил, пара-метоксифенил, 2,4-динитрофенил, бензил (Bn), пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, орто-нитробензил, пара-нитробензил, пара-галогенбензил, 2,6-дихлорбензил, пара-цианобензил, пара-фенилбензил, 2-пиколил, 4-пиколил, 3-метил-2-пиколил N-оксид, дифенилметил, пара,пара'-динитробензгидрил, 5-дибензосуберил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил, пара-метоксифенилдифенилметил, ди(пара-метоксифенил)фенилметил, три(пара-метоксифенил)метил, 4-(4'-бромфенацилоксифенил)дифенилметил, 4,4',4''-трис(4,5-дихлорфталимидофенил)метил, 4,4',4''-трис(левулиноилоксифенил)метил, 4,4',4''-трис(бензоилоксифенил)метил, 3-(имидазол-1-ил)бис(4',4''-диметоксифенил)метил, 1,1-бис(4-метоксифенил)-1'-пиренилметил, 9-антрил, 9-(9-фенил)ксантенил, 9-(9-фенил-10-оксо)антрил, 1,3-бензодисульфуран-2-ил, бензизотиазолил S,S-диоксид, триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), триизопропилсилил (TIPS), диметилизопропилсилил (IPDMS), диэтилизопропилсилил (DEIPS), диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), трибензилсилил, три-пара-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил (DPMS), трет-бутилметоксифенилсилил (TBMPS), формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, пара-хлорфеноксиацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат (левулинат), 4,4-(этилендитио)пентаноат (левулиноилдитиоацеталь), пивалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, пара-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат (мезитоат), алкилметилкарбонат, 9-флуоренилметилкарбонат (Fmoc), алкилэтилкарбонат, алкил-2,2,2-трихлорэтилкарбонат (Troc), 2-(триметилсилил)этилкарбонат (TMSEC), 2-(фенилсульфонил)этилкарбонат (Psec), 2-(трифенилфосфоний)этилкарбонат (Реос), алкилизобутилкарбонат, алкилвинилкарбонат, алкилаллилкарбонат, алкил-пара-нитрофенилкарбонат, алкилбензилкарбонат, алкил-пара-метоксибензилкарбонат, алкил-3,4-диметоксибензилкарбонат, алкил-орто-нитробензилкарбонат, алкил-пара-нитробензилкарбонат, алкил-S-бензилтиокарбонат, 4-этокси-1-нафтилкарбонат, метилдитиокарбонат, 2-йодбензоат, 4-азидобутират, 4-нитро-4-метилпентаноат, орто-(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси)этил, 4-(метилтиометокси)бутират, 2-(метилтиометоксиметил)бензоат, 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис(1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукционат, (E)-2-метил-2-бутеноат, орто-(метоксиацил)бензоат, α-нафтоат, нитрат, алкил-N,N,N',N'-тетраметилфосфородиамидат, алкил-N-фенилкарбамат, борат, диметилфосфинотиоил, алкил-2,4-динитрофенилсульфенат, сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат и тозилат (Ts). Согласно определенным вариантам осуществления описанной в настоящем изобретении кислородзащитной группой является силил, TBDPS, TBDMS, TIPS, TES, TMS, MOM, ТНР, t-Bu, Bn, аллил, ацетил, пивалоил или бензоил.

Приводимые в качестве примера заместители при атоме серы включают в себя без ограничения, -Raa, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 и -P(=O)(NRbb)2, где Raa, Rbb и Rcc таковы, как определено в настоящем описании. Согласно определенным вариантам осуществления заместитель при атоме серы, присутствующий при серном атоме, представляет собой серозащитную группу (также называется тиолзащитная группа). Серозащитные группы являются хорошо известными из области техники и включают в себя описанные подробно в Protecting Groups in Organic Synthesis, Т.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, что включено посредством ссылки. Согласно определенным вариантам осуществления описанной в настоящем изобретении серозащитной группой является ацетамидометил, t-Bu, 3-нитро-2-пиридинсульфенил, 2-пиридинсульфенил или трифенилметил.

Предусматривается, что настоящее изобретение каким бы то ни было образом не ограничено вышеуказанными приводимым в пример списком заместителей.

Другие определения

Следующие определения представляют собой более общие термины, используемые в настоящей заявке.

Из известного уровня техники является понятным, что используемый в настоящем описании термин «уходящая группа» или «LG» относится к молекулярному фрагменту, который отходит с парой электронов при расцеплении гетеролитической связи, причем молекулярный фрагмент представляет собой анион или нейтральную молекулу. См., например, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502). Примеры подходящих уходящих групп включают в себя без ограничения галогениды (такие как хлорид, бромид или йодид), алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, алкансульфонилокси, аренсульфонилокси, алкилкарбонилокси (например, ацетокси), арилкарбонилокси, арилокси, метокси, N,O-диметилгидроксиламино, пиксил, галогенформиаты, -NO2, триалкиламмониевые и арилйодониевые соли. Согласно определенным вариантам осуществления уходящая группа представляет собой сложный эфир сульфоновой кислоты. Согласно определенным вариантам осуществления сложный эфир сульфоновой кислоты включает в себя соединение формулы -OSO2RLG1, где RLG1 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного гетероалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арилалкила и необязательно замещенного гетероарилалкила. Согласно определенным вариантам осуществления RLG1 представляет собой замещенный или незамещенный C16 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления RLG1 представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления RLG1 представляет собой -CF3. Согласно определенным вариантам осуществления RLG1 представляет собой замещенный или незамещенный арил. Согласно определенным вариантам осуществления RLG1 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. Согласно определенным вариантам осуществления RLG1 представляет собой:

или

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые в пределах объема медицинского суждения подходят для применения при контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п. и соответствуют приемлемому соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны из области техники. Например, Berge et al. описывают фармацевтически приемлемые соли подробно в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, что включено посредством ссылки. Описанные в настоящем изобретении фармацевтически приемлемые соли соединений включают в себя соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксических кислотно-аддитивных солей являются соли аминогруппы, образованные с неорганическим кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с применением других способов, известных из области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают в себя такие соли, как адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, йодгидрат, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, пара-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п. Соли, полученные из соответствующих оснований, включают в себя соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммонийные и N+(C1-4 алкил)4- соли. Типичные соли щелочных и щелочноземельных металлов включают в себя натрий, литий, калий, кальций, магний и т.п. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают в себя при необходимости нетоксический аммоний, четвертичный аммоний и аминовые катионы, образованные с применением противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

Термин «сольват» относится к формам соединения или его соли, которые связаны с растворителем обычно при помощи реакции сольволиза. Такое физическое связывание может включать в себя водородную связь. Традиционные растворители включают в себя воду, метанол, этанол, уксусную кислоту, DMSO, THF, диэтиловый эфир и т.п. Описанные в настоящем изобретении соединения могут быть получены, например, в кристаллической форме, и могут быть сольватированы. Подходящие сольваты включают в себя фармацевтически приемлемые сольваты и дополнительно включают в себя как стехиометрические сольваты, так и не стехиометрические сольваты. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, если одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. «Сольват» включает в себя как жидкую фазу, так и изолируемые сольваты. Типичные сольваты включают в себя гидраты, этанолаты и метанолаты.

Термин «гидрат» относится к соединению, которое связано с водой. Как правило, число молекул воды, содержащееся в гидрате соединения, находится в определенном соотношении с числом молекул соединения в гидрате. Таким образом, гидрат соединения может быть представлен, например, общей формулой R⋅x Н2О, где R представляет собой соединение, и х представляет собой число, более 0. Представленное соединение может образовывать более одного типа гидрата, включая, например, моногидраты (х равно 1), низшие гидраты (х представляет собой число, больше 0 и меньше 1, например, гемигидраты (R⋅0,5 Н2О)) и полигидраты (х представляет собой число, больше 1, например, дигидраты (R⋅2 Н2О) и гексагидраты (R⋅6 Н2О)).

Термин «таутомеры» или «таутомерный» относится к двум или нескольким взаимно преобразующимся соединениям, полученным в результате по меньшей мере одного формального перемещения атома водорода и по меньшей мере одного изменения валентности (например, простая связь в двойную связь, тройная связь в простую связь или vice versa). Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, включая температуру, растворитель и рН. Таутомеризация (т.е. реакция, предусматривающая таутомерную пару) может быть катализирована кислотой или основанием. Приводимые в качестве примера таутомеризации включают в себя кето-енольные, амид-имидные, лактам-лактимные, енамин-иминовые и енамин-(различные енаминовые) таутомеризации.

Также является понятным, что соединения, обладающие одинаковой молекулярной формулой, но которые отличаются по природе или последовательности связывания со своими атомами или расположением своих атомов в пространстве, называются «изомеры». Изомеры, которые отличаются расположением своих атомов в пространстве, называются «стереоизомеры».

Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг друга, называются «диастереомеры», а те, которые характеризуются неналагающимися зеркальными изображениями друг друга, называются «энантиомеры». Если соединение содержит центр асимметрии, например, оно связано с четырьмя разными группами, является возможной пара энантиомеров. Энантиомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией своего центра асимметрии, и он описан при помощи R- и S-правил последовательности Кана и Прелога, или способом, при котором молекула вращает плоскость поляризованного света и называется правовращающая или левовращающая (т.е. как (+) или (-)-изомеры, соответственно). Хиральное соединение может существовать или в виде отдельного энантиомера, или в виде их смесей. Смесь, содержащая энантиомеры в равных пропорциях, называется «рацемическая смесь».

Термин «полиморфы» относится к кристаллической форме соединения (или его соли, гидрату или сольвату), упакованной в кристалле конкретным способом. Все полиформы обладают одинаковой элементарной композиций. Различные кристаллические формы обычно обладают различными дифракционными рентгенограммами, инфракрасными спектрами, точками плавления, плотностью, твердостью, формой кристалла, оптическими и электрическими свойствами, стабильностью и растворимостью. Перекристаллизация растворителя, скорость кристаллизации, температура хранения и другие факторы могут вызывать преобладание одной формы кристалла. Различные полиморфы соединения могут быть получены кристаллизацией при различных условиях.

Термин «пролекарства» относится к соединениям, в том числе производным описываемых в настоящем документе соединений, которые содержат отщепляемые группы и становятся в результате сольволиза или в физиологических условиях описываемыми в настоящем документе соединениями, которые фармацевтически активны in vivo. Такие примеры включают без ограничения производные холинового эфира и т.п., сложные эфиры N-алкилморфолина и т.п. Другие производные описываемых в настоящем документе соединений обладают активностью как в своих кислотных формах, так и в формах производных кислоты, но в кислотных чувствительных формах зачастую характеризуются преимуществами растворимости, совместимости с тканями или отсроченного высвобождения в организме млекопитающего (см. Bundgard, Н., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Пролекарства включают производные кислот, которые хорошо известны практикующим специалистам в настоящей области, такие как, например, сложные эфиры, получаемые в результате реакции исходной кислоты с подходящим спиртом, или амиды, получаемые в результате реакции исходного соединения кислоты с замещенным или незамещенным амином, или ангидриды кислоты, или смешанные ангидриды. Конкретными пролекарствами являются простые алифатические или ароматические эфиры, амиды и ангидриды, полученные в результате взаимодействия с кислотными группами, которые расположены на боковых цепях описываемых в настоящем документе соединений. В некоторых случаях необходимо получение пролекарств по типу двойных сложных эфиров, таких как сложные (ацилокси)алкилэфиры или сложные ((алкоксикарбонил)окси)алкилэфиры. Предпочтительными могут быть C1-C8-алкил-, С28-алкенил-, С28-алкинил-, арил-, С712-замещенный арил- и С712арилалкилэфиры описываемых в настоящем документе соединений.

Термин «малая молекула» относится к молекулам, независимо от того, встречаются ли они в природе или созданы искусственно (например, путем химического синтеза), которые имеют относительно низкий молекулярный вес. Как правило, малая молекула представляет собой органическое соединение (т.е. она содержит углерод). Малая молекула может содержать множество углерод-углеродных связей, стереоцентры и другие функциональные группы (например, амины, гидроксил, карбонилы и гетероциклические кольца и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления молекулярный весь малой молекулы составляет не более чем приблизительно 1000 г/моль, не более чем приблизительно 900 г/моль, не более чем приблизительно 800 г/моль, не более чем приблизительно 700 г/моль, не более чем приблизительно 600 г/моль, не более чем приблизительно 500 г/моль, не более чем приблизительно 400 г/моль, не более чем приблизительно 300 г/моль, не более чем приблизительно 200 г/моль или не более чем приблизительно 100 г/моль. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления молекулярный вес малой молекулы составляет по меньшей мере приблизительно 100 г/моль, по меньшей мере приблизительно 200 г/моль, по меньшей мере приблизительно 300 г/моль, по меньшей мере приблизительно 400 г/моль, по меньшей мере приблизительно 500 г/моль, по меньшей мере приблизительно 600 г/моль, по меньшей мере приблизительно 700 г/моль, по меньшей мере приблизительно 800 г/моль или по меньшей мере приблизительно 900 г/моль или по меньшей мере приблизительно 1000 г/моль. Также возможны комбинации приведенных выше диапазонов (например, от по меньшей мере приблизительно 200 г/моль до не более чем приблизительно 500 г/моль). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления малая молекула представляет собой терапевтически активное средство, такое как лекарственное средство (например, молекулу, одобренную Управлением по контролю продуктов питания и лекарственных средств США, как представлено в Своде федеральных правил (C.F.R.)). Малая молекула также может образовывать комплекс с одним или несколькими атомами металла и/или ионами металла. В таком случае малую молекулу также называют «малой металлоорганической молекулой». Предпочтительные малые молекулы являются биологически активными в том, что они производят биологический эффект у животных, предпочтительно у млекопитающих, более предпочтительно у людей. Малые молекулы включают без ограничения радионуклиды и визуализирующие средства. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления малая молекула представляет собой лекарственное средство. Предпочтительно, но не обязательно, лекарственное средство является таким, которое уже было признано безопасным и эффективным для применения на людях или животных соответствующим правительственным органом или регулирующим органом. Например, лекарственные средства, одобренные для применения на людях, перечислены FDA в 21 C.F.R. §§ 330.5, 331-361 и 440-460, которые включены в настоящий документ с помощью ссылки; лекарственные средства для применения в ветеринарии перечислены FDA в 21 C.F.R. §§ 500-589, которые включены в настоящий документ с помощью ссылки. Все перечисленные лекарственные средства считаются приемлемыми для применения в соответствии с настоящим изобретением.

Термин «белок», «пептид» или «полипептид» включают полимер из аминокислотных остатков, соединенных вместе при помощи пептидных связей, и относится к белкам, полипептидам и пептидам любого размера, структуры или функции. Как правило, белок будет иметь длину по меньшей мере три аминокислоты. Белок может относиться к отдельному белку или совокупности белков. Описываемые в настоящем документе белки предпочтительно содержат только природные аминокислоты, хотя альтернативно могут быть использованы неприродные аминокислоты (т.е. соединения, которые не встречаются в природе, но которые могут быть включены в полипептидную цепь) и/или аналоги аминокислот, которые хорошо известны в настоящей области техники. Также одна или несколько аминокислот в белке могут быть модифицированы, например, путем добавления химического структурного элемента, такого как углеводная группа, гидроксильная группа, фосфатная группа, фарнезильная группа, изофарнезильная группа, жирнокислотная группа, линкер для конъюгации, или функционализации, или другой модификации. Белок также может представлять собой отдельную молекулу или может представлять собой многомолекулярный комплекс. Белок может представлять собой фрагмент встречающегося в природе белка или пептида. Белок может быть встречающимся в природе, рекомбинантным, синтетическим или любой комбинацией из этого.

Термин «ген» относится к фрагменту нуклеиновой кислоты, который экспрессируется в конкретный белок, в том числе к регуляторным последовательностям, которые расположены до (5' некодирующие последовательности) и после (3' некодирующие последовательности) кодирующей последовательности. «Нативный ген» относится к гену, который встречается в природе со своими собственными регуляторными последовательностями. «Химерный ген» или «химерная конструкция» относится к любому гену или конструкции, кроме нативного гена, которые содержат регуляторные и кодирующие последовательности, не встречающиеся совместно в природе. Соответственно, химерный ген или химерная конструкция может содержать регуляторные последовательности и кодирующие последовательности, которые получены из различных источников, или регуляторные последовательности и кодирующие последовательности, которые получены из одного и того же источника, но расположены иным образом, чем в природе. «Эндогенный ген» относится к нативному гену в его естественном местоположении в геноме организма. «Чужеродный» ген относится к гену, который в норме не встречается у организма-хозяина, но который введен в организм-хозяина в результате передачи генов. Чужеродные гены могут включать в себя нативные гены, введенные вставкой в неродной организм, или химерные гены. «Трансген» представляет собой ген, который был введен в геном с помощью процедуры трансформации.

Термин «гистон» относится к сильнощелочным белкам, встречающимся в ядре эукариотической клетки, которые упаковывают и упорядочивают ДНК в структурные единицы, называемые нуклеосомами. Они являются важными белковыми компонентами хроматина, выполняя функцию сердечников, вокруг которых обмотана ДНК, и играют некоторую роль в генной регуляции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления гистон представляет собой гистон H1 (например, гистон H1F, гистон H1H1). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления гистон представляет собой гистон Н2А (например, гистон H2AF, гистон Н2А1, гистон Н2А2). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления гистон представляет собой гистон Н2В (например, гистон H2BF, гистон Н2В1, гистон Н2В2). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления гистон представляет собой гистон Н3 (например, гистон Н3А1, гистон Н3А2, гистон Н3А3). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления гистон представляет собой гистон Н4 (например, гистон Н41, гистон Н44).

Термин «бромодомен» относится к белковому домену, который распознает ацетилированные остатки лизина, такие как те, которые находятся на N-терминальных концах гистонов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бромодомен белка BET содержит приблизительно 110 аминокислот и имеет общую консервативную укладку, содержащую левозакрученный пучок из четырех альфа-спиралей, соединенных отличными петлевыми участками, которые взаимодействуют с хроматином.

Термин «бромодоменсодержащий белок» или «бромодоменный белок» относится к белку, независимо от того, дикого ли типа или мутантному, натуральному или синтетическому, укороченному или полному, или его варианту, который обладает минимальной аминокислотной последовательностью, достаточной для того, чтобы функциональный бромодомен мог опосредовать молекулярное распознавание ацетил-лизина у ацетилированных остатков лизина на втором белке (например, гистоне), например, на концах гистонов. Бромодоменсодержащие белки включают, например, гибридные белки, содержащие бромодомен и дополнительную часть, обладающую необходимой функциональностью (например, репортерную часть). Иллюстративные бромодомены включают без ограничения бромодомены в

Термины «композиция» и «состав» применяют взаимозаменяемо.

«Субъект», которому предусмотрено введение, включает без ограничений людей (т.е. мужчину или женщину любой возрастной группы, например, субъекта детского возраста (например, младенца, ребенка, подростка) или взрослого субъекта (например, молодого совершеннолетнего, взрослого среднего возраста или пожилого человека)) и/или других отличных от человека животных, например, млекопитающих (например, приматов (например, яванских макаков, макаков-резусов); коммерчески важных млекопитающих, таких как крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, кошки и/или собаки) и птиц (например, коммерчески важных птиц, таких как куры, утки, гуси и/или индейки). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления животным является млекопитающее. Животное может быть самцом или самкой на любой стадии развития. Животное может быть трансгенным животным или генетически сконструированным животным. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъектом является отличное от человека животное. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления животным является рыба. «Пациент» относится к субъекту-человеку, нуждающемуся в лечении заболевания. Субъектом также может быть растение. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления растение представляет собой наземное растение. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления растение представляет собой бессосудистое наземное растение. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления растение представляет собой сосудистое наземное растение. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления растение представляет собой семенное растение. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления растение представляет собой культурное растение. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления растение представляет собой двудольное растение. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления растение представляет собой однодольное растение. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления растение представляет собой цветковое растение. В соответствии с несколькими вариантами осуществления растение представляет собой зерновое растение, например, маис, кукуруза, пшеница, рис, овес, ячмень, рожь или просо. В соответствии с несколькими вариантами осуществления растение представляет собой бобовое, например бобовое растением, например растение сои. В соответствии с несколькими вариантами осуществления растение представляет собой дерево или кустарник.

Термины «вводить» «осуществление введения» или «введение» относятся к имплантированию, всасыванию, принятию внутрь, введению инъекцией, вдыханию или иному введению описываемого в настоящем документе соединения или композиции с ним в субъекта или на субъекте.

Термины «лечение», «лечить» и «осуществлять лечение» относится к обращению, облегчению, или задержке начала, или ингибированию прогресса описываемого в настоящем документе заболевания. В соответствии с несколькими вариантами осуществления лечение может быть назначено после развития или обнаружения одного или нескольких признаков или симптомов заболевания. В соответствии с другими вариантами осуществления лечение можно назначать в отсутствии признаков или симптомов заболевания. Например, лечение можно назначать предрасположенному субъекту до появления симптомов (например, с учетом истории симптомов и/или с учетом воздействия патогена). Лечение также можно продолжать после устранения симптомов, например, для отсрочки или предупреждения рецидива.

Термины «состояние», «заболевание» и «нарушение» применяют взаимозаменяемо.

«Эффективное количество» описываемого в настоящем документе соединения относится к количеству, достаточному для вызова необходимого биологического ответа, т.е. лечения состояния. Как будет понятно рядовым специалистам в настоящей области, эффективное количество описываемого в настоящем документе соединения может варьировать в зависимости от таких факторов, как необходимый биологический результат, фармакокинетика соединения, подлежащее лечению состояние, способ введения и возраст и состояние здоровья субъекта. Эффективное количество охватывает терапевтическое и профилактическое лечение.

«Терапевтически эффективное количество» описываемого в настоящем документе соединения является количеством, достаточным для обеспечения терапевтического эффекта при лечении состояния или для отсрочки или минимизации одного или нескольких симптомов, связанных с состоянием. Терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, самого по себе или в комбинации с другими средствами терапии, которое обеспечивает терапевтический эффект при лечении состояния. Термин «терапевтически эффективное количество» может охватывать количество, которое улучшает общий результат терапии, уменьшает или позволяет избежать симптомов, признаков или причин состояния и/или усиливает терапевтическую эффективность другого терапевтического средства. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления терапевтически эффективное количество является эффективным для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления терапевтически эффективное количество является эффективным для лечения описываемого в настоящем документе заболевания. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления терапевтически эффективное количество является эффективным для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка и для лечения описываемого в настоящем документе заболевания.

«Профилактически эффективное количество» описываемого в настоящем документе соединения является количеством, эффективным для предупреждения состояния или одного или нескольких симптомов, связанных с состоянием, или для предупреждения его рецидива. Профилактически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, самого по себе или в комбинации с другими средствами, которое обеспечивает профилактический эффект при предупреждении состояния. Термин «профилактически эффективное количество» может охватывать количество, которое улучшает общий результат профилактики или усиливает профилактическую эффективность другого профилактического средства. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления профилактически эффективное количество является эффективным для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления профилактически эффективное количество является эффективным для предупреждения описываемого в настоящем документе заболевания. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления профилактически эффективное количество является эффективным для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка и для предупреждения описываемого в настоящем документе заболевания.

«Пролиферативное заболевание» относится к заболеванию, которое связано с аномальным ростом или разрастанием в результате размножения клеток (Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990). Пролиферативное заболевание может быть связано с: 1) патологической пролиферацией в норме покоящихся клеток; 2) патологической миграцией клеток клеток из их нормальной локализации (например, метастазирование неопластических клеток); 3) патологической экспрессией протеолитических ферментов, таких как металлопротеиназы межклеточного вещества (например, коллагеназы, желатиназы и эластазы); или 4) патологическим ангиогенезом, как в случае пролиферативной ретинопатии и метастазирования опухоли. Иллюстративные пролиферативные заболевания включают злокачественные опухоли (т.е. «злокачественные новообразования»), доброкачественные новообразования, ангиогенез, воспалительные заболевания и аутоиммунные заболевания.

Термин «ангиогенез» относится к физиологическому процессу, благодаря которому из уже существующих сосудов формируются новые кровеносные сосуды. Ангиогенез отличается от васкулогенеза, который заключается в de novo формировании эндотелиальных клеток из мезодермальных клеток-предшественников. Первые сосуды при развитии зародыша формируются в результате васкулогенеза, после чего ангиогенез ответственен за большую часть роста кровеносных сосудов в ходе нормального или аномального развития. Ангиогенез является процессом жизнедеятельности в ходе роста и развития, а также при заживлении раны и при формировании грануляционной ткани. Тем не менее, ангиогенез также является основным этапом перехода опухолей от доброкачественного состояния в злокачественное, что приводит к применению ингибиторов ангиогенеза при лечении злокачественной опухоли. Ангиогенез можно простимулировать химическим методом с помощью ангиогенных белков, таких как факторы роста (например, VEGF). «Патологический ангиогенез» относится к аномальному (например, избыточному или недостаточному) ангиогенезу, который приводит к развитию заболевания и/или связан с ним.

Термины «новообразование» и «опухоль» применяют взаимозаменяемо, и они относятся к атипичной массе ткани, причем рост этой массы преобладает над и не скоординирован с ростом нормальной ткани. Новообразование или опухоль может быть «доброкачественной» или «злокачественной», в зависимости от следующих характеристик: степени клеточной дифференцировки (в том числе морфологии и функциональности), скорости роста, локальной инвазии и метастазирования. «Доброкачественное новообразование» обычно хорошо дифферинцировано, имеет характерно более медленный рост, чем злокачественное новообразование, и остается локализованным участком происхождения. Кроме того, доброкачественное новообразование не обладает способностью к инфильтрации, инвазии или метастазирования в удаленные участки. Иллюстративные доброкачественные новообразования включают без ограничения липому, хондрому, аденомы, акрохордон, старческие ангиомы, себорейные кератозы, лентиго и гиперплазию сальных желез. В некоторых случаях определенные «доброкачественные» опухоли могут дать начало злокачественным новообразованиям, которые могут быть результатом дополнительных генетических изменений в субпопуляции опухолевых клеток, и такие опухоли называют «предзлокачественными новообразованиями». Иллюстративным предзлокачественным новообразованием является тератома. И наоборот, «злокачественное новообразование» обычно плохо дифференцировано (анаплазия) и имеет характерно быстрый рост, сопровождаемый прогрессирующей инфильтрацией, инвазией и разрушением окружающей ткани. Более того, злокачественное новообразование обладает способностью метастазировать в удаленные участки. Термин «метастаза», «метастатический» или «метастазировать» относится к распространению или миграции клеток злокачественной опухоли из первичной или исходной опухоли в другой орган или ткань и, как правило, выявляемых по наличию «вторичной опухоли» или «вторичной клеточной массы» тканевого типа первичной или исходной опухоли, а не таковой органа или ткани, в которой локализована вторичная (метастатическая) опухоль. Например, говорят, что злокачественная опухоль предстательной железы, которая мигрировала в кость, является метастазировавшей опухолью предстательной железы и включает клетки злокачественной опухоли предстательной железы, которые растут в костной ткани.

Термин «злокачественная опухоль» относится к злокачественному новообразованию (Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990). Иллюстративные злокачественные опухоли включают без ограничения нейрому слухового нерва; аденокарциному; злокачественную опухоль надпочечной железы; злокачественную опухоль анального канала; ангиосаркому (например, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, гемангиосаркому); злокачественную опухоль аппендикса; доброкачественную моноклональную гаммапатию; злокачественную опухоль желчных протоков (например, холангиокарциному); злокачественную опухоль мочевого пузыря; злокачественную опухоль молочной железы (например, аденокарциному молочной железы, папиллярную карциному молочной железы, рак молочной железы, медуллярный рак молочной железы); злокачественную опухоль головного мозга (например, менингиому, глиобластомы, глиому (например, астроцитому, олигодендроглиому), медуллобластому); злокачественную опухоль бронх; карциноидную опухоль; злокачественную опухоль шейки матки (например, аденокарциному шейки матки); хориокарциному; хордому; краниофарингиому; злокачественную опухоль толстой и прямой кишок (например, злокачественную опухоль толстой кишки, злокачественную опухоль прямой кишки, колоректальную аденокарциному); злокачественную опухоль соединительной ткани; эпителиальную карциному; эпендимому; эндотелиальную саркому (например, саркому Капоши, идиопатическую множественную геморрагическую саркому); эндометриальную злокачественную опухоль (например, злокачественную опухоль матки, саркому матки); злокачественную опухоль пищевода (например, аденокарциному пищевода, аденокарциному Барретта); саркому Юинга; злокачественную опухоль глаза (например, внутриглазную меланому, ретинобластому); наследственную гиперэозинофилию; злокачественную опухоль желчного пузыря; злокачественную опухоль желудка (например, аденокарциному желудка); стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта (GIST); герминогенную злокачественную опухоль; злокачественную опухоль головы и шеи (например, плоскоклеточную карциному органов головы и шеи, злокачественную опухоль ротовой полости (например, плоскоклеточную карциному полости рта), злокачественную опухоль горла (например, злокачественную опухоль гортани, злокачественную опухоль глотки, злокачественную опухоль носоглотки, злокачественную опухоль ротоглотки)); злокачественные опухоли гемопоэтической природы (например, лейкоз, такой как острый лимфоцитарный лейкоз (ALL) (например, В-клеточный ALL, Т-клеточный ALL), острый миелоцитарный лейкоз (AML) (например, В-клеточный AML, Т-клеточный AML), хронический миелоцитарный лейкоз (CML) (например, В-клеточный CML, Т-клеточный CML) и хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL) (например, В-клеточный CLL, Т-клеточный CLL)); лимфому, такую как лимфома Ходжкина (HL) (например, В-клеточная HL, Т-клеточная HL) и неходжкинская лимфома (NHL) (например, В-клеточная NHL, такая как диффузная крупноклеточная лимфома (DLCL) (например, диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома), фолликулярная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (CLL/SLL), лимфома из клеток мантийной зоны (MCL), В-клеточные лимфомы маргинальной зоны (например, лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), узловая В-клеточная лимфома маргинальной зоны, В-клеточная лимфома маргинальной зоны селезенки), первичная В-клеточная медиастинальная лимфома, лимфома Беркитта, лимфоплазмоцитарная лимфома (т.е. макроглобулинемия Вальденстрема), волосатоклеточный лейкоз (HCL), иммунобластная крупноклеточная лимфома, иммунобластная лимфома предшественников В-лимфоцитов и первичная лимфома центральной нервной системы (CNS); и Т-клеточная NHL, такая как иммунобластная лимфома/лейкоз предшественников Т-лимфоцитов, периферическая Т-клеточная лимфома (PTCL) (например, кожная Т-клеточная лимфома (CTCL) (например, грибовидная гранулема, синдром Сезари), ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома, внеузловая лимфома из натуральных Т-киллеров, Т-клеточная лимфома энтеропатического типа, Т-клеточная подкожная панникулитоподобная лимфома и анапластическая крупноклеточная лимфома); сочетание одного или нескольких описанных выше лейкозов/лимфом; и множественную миелому (ММ)), болезнь тяжелых цепей (например, болезнь альфа-цепей, болезнь гамма-цепей, болезнь мю-цепей); гемангиобластому; злокачественную опухоль гортаноглотки; воспалительные миофибробластические опухоли; амилоидоз, развивающийся на фоне изменения иммуноцитов; злокачественную опухоль почки (например, нефробластому, также известную как опухоль Вильмса, гипернефроидная опухоль почки); злокачественную опухоль печени (например, печеночно-клеточную злокачественную опухоль (НСС), гепатокарциному); злокачественную опухоль легких (например, бронхогенную карциному, мелкоклеточную злокачественную опухоль легкого (SCLC), немелкоклеточную злокачественную опухоль легкого (NSCLC), аденокарциному легкого); лейомиосаркому (LMS); мастоцитоз (например, системный мастоцитоз); злокачественную опухоль мышц; миелодиспластический синдром (MDS); мезотелиому; миелопролиферативное нарушение (MPD) (например, истинную полицитемию (PV), эссенциальную тромбоцитемию (ЕТ), агногенную миелоидную метаплазию (АММ), также известную как миелофиброз (MF), хронический идиопатический миелофиброз, хронический миелоцитарный лейкоз (CML), хронический нейтрофильный лейкоз (CNL), синдром гиперэозинофилии (HES)); нейробластому; нейрофиброму (например, нейрофиброматоз (NF) 1 типа или 2 типа, шванноматоз); злокачественную нейроэндокринную опухоль (например, нейроэндокринную опухоль желудочно-кишечного тракта или поджелудочной железы (GEP-NET), карциноидную опухоль); остеогенную саркому (например, злокачественную опухоль костей); злокачественную опухоль яичника (например, цистаденокарциному, тератокарциному яичника, аденокарциному яичника); сосочковую аденокарциному; злокачественную опухоль поджелудочной железы (например, аденокарциному поджелудочной железы, внутрипротоковую папиллярно-муцинозную опухоль (IPMN), опухоли островков поджелудочной железы); злокачественную опухоль полового члена (например, болезнь Паджета пениса и мошонки); пинеалому; примитивную нейроэктодермальную опухоль (PNT); плазмоклеточное новообразование; паранеопластические синдромы; внутриэпителиальные новообразования; злокачественную опухоль предстательной железы (например, аденокарциному предстательной железы); злокачественную опухоль прямой кишки; рабдомиосаркому; злокачественную опухоль слюнных желез; злокачественную опухоль кожи (например, сквамозную карциному (SCC), кератоакантому (KА), меланому, базальноклеточную карциному (ВСС)); злокачественную опухоль тонкого кишечника (например, злокачественную опухоль аппендикса); саркому мягких тканей (например, злокачественную фиброзную гистиоцитому (MFH), липосаркому, злокачественную опухоль оболочек периферических нервов (MPNST), хондросаркому, фибросаркому, миксосаркому); карциному сальной железы; злокачественную опухоль тонкой кишки; карциному потовых желез; синовиому; злокачественную опухоль яичка (например, сперматоцитому, тератокарциному яичка); злокачественную опухоль щитовидной железы (например, папиллярную карциному щитовидной железы, сосочковидную карциному щитовидной железы (РТС), медуллярную карциному щитовидной железы); злокачественную опухоль уретры; злокачественную опухоль влагалища; и злокачественную опухоль женских наружных половых органов (например, болезнь Паджета женских наружных половых органов).

Термин «воспалительное заболевание» относится к заболеванию, обусловленному воспалением, вызванному воспалением или приводящему к воспалению. Термин «воспалительное заболевание» также может относиться к неуправляемой воспалительной реакции, которая вызывает ненормально увеличенный ответ с участием макрофагов, гранулоцитов и/или Т-лимфоцитов, что приводит к патологическому повреждению ткани и/или гибели клеток. Воспалительное заболевание может быть либо острым, либо хроническим воспалительным состоянием и может быть вызвано инфекциями или неинфекционными причинами. Воспалительные заболевания включают без ограничения атеросклероз, артериосклероз, аутоиммунные нарушения, рассеянный склероз, системную красную волчанку, ревматическую полимиалгию (PMR), подагрический артрит, дегенеративный артрит, тендинит, бурсит, псориаз, фиброзно-кистозную дегенерацию, эпифизарный остеомиелит, ревматоидный артрит, воспалительный артрит, синдром Шегрена, гигантоклеточный артериит, прогрессирующий системный склероз (склеродермию), анкилозирующий спондилоартрит, полимиозит, дерматомиозит, пемфигус, пемфигоид, сахарный диабет (например, I типа), тяжелую миастению, тиреоидит Хашимото, базедову болезнь, болезнь Гудпасчера, смешанное заболевание соединительной ткани, склерозирующий холангит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, пернициозную анемию, воспалительные дерматозы, обычный интерстициальный пневмонит (UIP), асбестоз, силикоз, бронхоэктазию, бериллиоз, талькоз, пневмокониоз, саркоидоз, десквамативную интерстициальную пневмонию, лимфоидную интерстициальную пневмонию, гигантоклеточную интерстициальную пневмонию, клеточную интерстициальную пневмонию, экзогенно-аллергический альвеолит, гранулематоз Вегенера и связанные формы васкулита (темпоральный артериит и узелковый полиартериит), воспалительные дерматозы, реакции гиперчувствительности замедленного типа (например, дерматит от сумаха ядоносного), воспаление легких, воспаление дыхательных путей, синдром расстройства дыхания у взрослых (ARDS), энцефалит, реакции гиперчувствительности немедленного типа, астму, полиноз, аллергии, анафилактический шок, ревматический полиартрит, гломерулонефрит, пиелонефрит, гиподермит, цистит, хронический холецистит, ишемическую болезнь (ишемическое повреждение), реперфузионное повреждение, отторжение аллотрансплантата, отторжение хозяина против трансплантата, аппендицит, артериит, блефарит, бронхиолит, бронхит, цервицит, холангит, хориоамнионит, конъюнктивит, дакриоаденит, дерматомиозит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гингивит, илеит, ирит, ларингит, миелит, миокардит, нефрит, омфалит, оофорит, орхит, остит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонит, проктит, простатит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тестит, тонзиллит, уретрит, уроцистит, увеит, вагинит, васкулит, вульвит, вульвовагинит, ангиит, хронический бронхит, остеомиелит, ретробульбарный неврит, темпоральный артериит, поперечный миелит, некротизирующий фасцит и некротизирующий энтероколит. Воспалительное заболевание глаза включает без ограничения послеоперационное воспаление.

«Аутоиммунное заболевание» относится к заболеванию, возникающему в результате несоответствующего иммунного ответа организма субъекта на вещества и ткани, которые в норме присутствуют в организме. Другими словами, иммунная система ошибочно принимает некоторую часть организма за патоген и атакует свои собственные клетки. Это может быть ограничено определенными органами (например, при аутоиммунном тиреоидите) или вовлекать конкретную ткань в различных местах (например, болезнь Гудпасчера, которая может поражать базальную мембрану как в легком, так и в почке). Лечение аутоиммунных заболеваний, как правило, заключается в иммуносупрессии, например, с помощью лекарственных препаратов, которые снижают иммунный ответ. Иллюстративные аутоиммунные заболевания включают без ограничения гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, некротизирующий васкулит, лимфаденит, узелковый периартериит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, псориатический артрит, системную красную волчанку, псориаз, неспецифический язвенный колит, системный склероз, дерматомиозит/полимиозит, антифосфолипидный синдром, склеродермию, вульгарный пемфигус, ANCA-ассоциированный васкулит (например, гранулематоз Вегенера, микроскопическую ангиопатию), увеит, синдром Шегрена, болезнь Крона, синдром Рейтера, анкилозирующий спондилоартрит, болезнь Лайма, синдром Гийена-Барре, тиреоидит Хашимото и кардиомиопатию.

«Киназа» представляет собой такой тип фермента, который переносит фосфатные группы с молекул высокоэнергетических молекул-доноров, таких как АТФ, на конкретные субстраты, что называется фосфорилированием. Киназы являются частью большего семейства фосфотрансфераз. Одной из наибольших групп киназ являются протеинкиназы, которые оказывают влияние на активность конкретных белков и модифицируют ее. Киназы широко применяют для передачи сигналов и управления сложными процессами в клетках. Различные другие киназы оказывают влияние на малые молекулы, такие как липиды, углеводы, аминокислоты и нуклеотиды, либо для активации сигнального пути, либо для включения их в метаболические пути. Киназы зачастую называют по их субстратам. У людей было выявлено более 500 различных протеинкиназ. Такие иллюстративные протеинкиназы человека включают без ограничения AAK1, ABL, ACK, ACTR2, ACTR2B, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALK1, ALK2, ALK4, ALK7, AMPKa1, AMPKa2, ANKRD3, ANPa, ANPb, ARAF, ARAFps, ARG, AurA, AurAps1, AurAps2, AurB, AurBps1, AurC, AXL, BARK1, BARK2, BIKE, BLK, BMPR1A, BMPR1Aps1, BMPR1Aps2, BMPR1B, BMPR2, BMX, BRAF, BRAFps, BRK, BRSK1, BRSK2, BTK, BUB1, BUBR1, CaMK1a, CaMK1b, CaMK1d, CaMK1g, CaMK2a, CaMK2b, CaMK2d, CaMK2g, CaMK4, CaMKK1, CaMKK2, caMLCK, CASK, CCK4, CCRK, CDC2, CDC7, CDK10, CDK11, CDK2, CDK3, CDK4, CDK4ps, CDK5, CDK5ps, CDK6, CDK7, CDK7ps, CDK8, CDK8ps, CDK9, CDKL1, CDKL2, CDKL3, CDKL4, CDKL5, CGDps, CHED, CHK1, CHK2, CHK2ps1, CHK2ps2, CK1a, CK1a2, CK1aps1, CK1aps2, CK1aps3, CK1d, CK1e, CK1g1, CK1g2, CK1g2ps, CK1g3, CK2a1, CK2a1-rs, CK2a2, CLIK1, CLIK1L, CLK1, CLK2, CLK2ps, CLK3, CLK3ps, CLK4, COT, CRIK, CRK7, CSK, CTK, CYGD, CYGF, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DCAMKL1, DCAMKL2, DCAMKL3, DDR1, DDR2, DLK, DMPK1, DMPK2, DRAK1, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, DYRK3, DYRK4, EGFR, EphA1, EphA10, EphA2, EphA3, EphA4, EphA5, EphA6, EphA7, EphA8, EphB1, EphB2, EphB3, EphB4, EphB6, Erk1, Erk2, Erk3, Erk3ps1, Erk3ps2, Erk3ps3, Erk3ps4, Erk4, Erk5, Erk7, FAK, FER, FERps, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGR, FLT1, FLT1ps, FLT3, FLT4, FMS, FRK, Fused, FYN, GAK, GCK, GCN2, GCN22, GPRK4, GPRK5, GPRK6, GPRK6ps, GPRK7, GSK3A, GSK3B, Haspin, HCK, HER2/ErbB2, HER3/ErbB3, HER4/ErbB4, HH498, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, HPK1, HRI, HRIps, HSER, HUNK, ICK, IGF1R, IKKa, IKKb, IKKe, ILK, INSR, IRAK1, IRAK2, IRAK3, IRAK4, IRE1, IRE2, IRR, ITK, JAK1, JAK12, JAK2, JAK22, JAK3, JAK32, JNK1, JNK2, JNK3, KDR, KHS1, KHS2, KIS, KIT, KSGCps, KSR1, KSR2, LATS1, LATS2, LCK, LIMK1, LIMK2, LIMK2ps, LKB1, LMR1, LMR2, LMR3, LOK, LRRK1, LRRK2, LTK, LYN, LZK, МАК, MAP2K1, MAP2K1ps, MAP2K2, MAP2K2ps, MAP2K3, MAP2K4, MAP2K5, MAP2K6, MAP2K7, MAP3K1, MAP3K2, MAP3K3, MAP3K4, MAP3K5, MAP3K6, MAP3K7, MAP3K8, MAPKAPK2, MAPKAPK3, MAPKAPK5, MAPKAPKps1, MARK1, MARK2, MARK3, MARK4, MARKps01, MARKps02, MARKps03, MARKps04, MARKps05, MARKps07, MARKps08, MARKps09, MARKps10, MARKps11, MARKps12, MARKps13, MARKps15, MARKps16, MARKps17, MARKps18, MARKps19, MARKps20, MARKps21, MARKps22, MARKps23, MAPvKps24, MARKps25, MARKps26, MAPvKps27, MARKps28, MAPvKps29, MARKps30, MAST1, MAST2, MAST3, MAST4, MASTL, MELK, MER, MET, MISR2, MLK1, MLK2, MLK3, MLK4, MLKL, MNK1, MNK1ps, MNK2, MOK, MOS, MPSK1, MPSK1ps, MRCKa, MRCKb, MRCKps, MSK1, MSK12, MSK2, MSK22, MSSK1, MST1, MST2, MST3, MST3ps, MST4, MUSK, MYO3A, MYO3B, MYT1, NDR1, NDR2, NEK1, NEK10, NEK11, NEK2, NEK2ps1, NEK2ps2, NEK2ps3, NEK3, NEK4, NEK4ps, NEK5, NEK6, NEK7, NEK8, NEK9, NIK, NIM1, NLK, NRBP1, NRBP2, NuaK1, NuaK2, Obscn, Obscn2, OSR1, p38a, p38b, p38d, p38g, p70S6K, p70S6Kb, p70S6Kps1, p70S6Kps2, PAK1, PAK2, PAK2ps, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, PASK, PBK, PCTAIRE1, PCTAIRE2, PCTAIRE3, PDGFRa, PDGFRb, PDK1, PEK, PFTAIRE1, PFTAIRE2, PHKg1, PHKg1ps1, PHKg1ps2, PHKg1ps3, PHKg2, PIK3R4, PIM1, PIM2, PIM3, PINK1, PITSLRE, PKACa, PKACb, PKACg, PKCa, PKCb, PKCd, PKCe, PKCg, PKCh, PKCi, PKCips, PKCt, PKCz, PKD1, PKD2, PKD3, PKG1, PKG2, PKN1, PKN2, PKN3, PKR, PLK1, PLK1ps1, PLK1ps2, PLK2, PLK3, PLK4, PRKX, PRKXps, PRKY, PRP4, PRP4ps, PRPK, PSKH1, PSKH1ps, PSKH2, PYK2, QIK, QSK, RAF1, RAF1ps, RET, RHOK, RIPK1, RIPK2, RIPK3, RNAseL, ROCK1, ROCK2, RON, ROR1, ROR2, ROS, RSK1, RSK12, RSK2, RSK22, RSK3, RSK32, RSK4, RSK42, RSKL1, RSKL2, RYK, RYKps, SAKps, SBK, SCYL1, SCYL2, SCYL2ps, SCYL3, SGK, SgK050ps, SgK069, SgK071, SgK085, SgK110, SgK196, SGK2, SgK223, SgK269, SgK288, SGK3, SgK307, SgK384ps, SgK396, SgK424, SgK493, SgK494, SgK495, SgK496, SIK, skMLCK, SLK, Slob, smMLCK, SNRK, SPEG, SPEG2, SRC, SRM, SRPK1, SRPK2, SRPK2ps, SSTK, STK33, STK33ps, STLK3, STLK5, STLK6, STLK6ps1, STLK6-rs, SuRTK106, SYK, TAK1, TAO1, TAO2, ТАО3, TBCK, TBK1, TEC, TESK1, TESK2, TGFbR1, TGFbR2, TIE1, TIE2, TLK1, TLK1ps, TLK2, TLK2ps1, TLK2ps2, TNK1, Trad, Trb1, Trb2, Trb3, Trio, TRKA, TRKB, TRKC, TSSK1, TSSK2, TSSK3, TSSK4, TSSKps1, TSSKps2, TTBK1, TTBK2, TTK, TTN, TXK, TYK2, TYK22, TYRO3, TYRO3ps, ULK1, ULK2, ULK3, ULK4, VACAMKL, VRK1, VRK2, VRK3, VRK3ps, Wee1, Wee1B, Wee1Bps, Wee1ps1, Wee1ps2, Wnk1, Wnk2, Wnk3, Wnk4, YANK1, YANK2, YANK3, YES, YESps, YSK1, ZAK, ZAP70, ZC1/HGK, ZC2/TNIK, ZC3/MINK, ZC4/NRK.

Подробное раскрытие некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения

Некоторое время назад были опубликованы данные о некоторых соединениях как о связывающих бромодомен средствах, например, WO 2012/075383, WO 2011/054553, WO 2011/054841, WO 2011/054844, WO 2011/054845, WO 2011/054846, WO 2011/054848, WO 2011/143669 и WO 2011/161031. Более того, в публикации японской патентной заявки JP 2008/156311 раскрыто производное бензимидазола, которое называют связывающим бромодомен BRD2 средством, которое обладает полезными свойствами в отношении вирусной инфекции и/или пролиферации. В международной патентной публикации РСТ WO 2009/084693 раскрыта серия тиеноетриазолодиазепиновых производных, которые, согласно сообщениям, ингибируют связывание между ацетилированным гистоном и бромодоменсодержащим белком, и которые считают полезными в качестве противоопухолевых средств. В международной патентной публикации РСТ WO 2011/054843 предположили, что соединения, которые ингибируют связывание бромодомена с его родственными ацетилированными белками, могут быть полезными для лечение ряда аутоиммунных и воспалительных заболеваний или состояний. Однако, сохраняется необходимость в дополнительных высокоактивных и безопасных связывающих бромодомен средствах.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которые являются средствами, связывающими бромодомен и/или бромодоменсодержащие белки. Описываемые в настоящем документе соединения могут быть способны связываться в кармане связывания бромодомена (например, бромодомена у бромодоменсодержащего белка). Не желая привязываться к какой-либо конкретной теории, описываемые в настоящем документе соединения могут связываться с карманом связывания бромодомена путем имитации контакта между ацетилированным остатком лизина второго белка (например, гистона) и карманом связывания. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения связываются с карманом связывания бромодомена. Описываемое в настоящем документе соединение также может выступать в качестве ингибиторов бромодоменов и/или бромодоменсодержащих белков. Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, способам, применениям и наборам, пригодным для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка (например, транскрипционного фактора). Соединения, фармацевтические композиции, способы, применения и наборы могут быть пригодны для лечения и/или предупреждения заболеваний, связанных с бромодоменом, заболеваний, связанных с бромодоменсодержащим белком, заболеваний, связанных с активностью (например, аберрантной активностью) бромодомена, и заболеваний, связанных с активностью (например, аберрантной активностью) бромодоменсодержащего белка. Иллюстративные заболевания, которые можно предупреждать и/или лечить при помощи описываемых в настоящем документе соединений, включают пролиферативные заболевания (например, злокачественные опухоли, доброкачественные новообразования, ангиогенез, воспалительные заболевания и аутоиммунные заболевания), аутоиммунные заболевания, заболевания сердечно-сосудистой системы, вирусные инфекции, фиброзные заболевания, заболевания обмена веществ, эндокринные заболевания и радиационное заражение. Соединения, фармацевтические композиции, способы, применения также наборы также могут быть пригодны для мужской контрацепции и для ингибирования репликации или уничтожения вируса.

Соединения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

или их фармацевтически приемлемым солям;

где:

А представляет собой =N- или =C(RB4)-;

А1 представляет собой -N(R4)- или -C(R4)2-;

R1 представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

каждый R2 и R3 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -C(=O)RD1, -C(=O)ORD1, -C(=O)N(RD1)2 или азотзащитную группу, где в каждом случае RD1 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RD1 группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца или азотзащитной группы при присоединении к атому азота;

R4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -C(=O)RD1, -C(=O)ORD1 или -C(=O)N(RD1)2, где в каждом случае RD1 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RD1 группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца или азотзащитной группы при присоединении к атому азота;

в каждом случае RB1 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORB1a, -N(RB1a)2, -SRB1a, -CN, -SCN, -C(=NRB1a)RB1a, -C(=NRB1a)ORB1a, -C(=NRB1a)N(RB1a)2, -C(=O)RB1a, -C(=O)ORB1a, -C(=O)N(RB1a)2, -NO2, -NRB1aC(=O)RB1a, -NRB1aC(=O)ORB1a, -NRB1aC(=O)N(RB1a)2, -OC(=O)RB1a, -OC(=O)ORB1a или -OC(=O)N(RB1a)2, где в каждом случае RB1a независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RB1a группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца;

в каждом случае RB2 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORB2a, -N(RB2a)2, -SRB2a, -CN, -SCN, -C(=NRB2a)RB2a, -C(=NRB2a)ORB2a, -C(=NRB2a)N(RB2a)2, -C(=O)RB2a, -C(=O)ORB2a, -C(=O)N(RB2a)2, -NO2, -NRB2aC(=O)RB2a, -NRB2aC(=O)ORB2a, -NRB2aC(=O)N(RB2a)2, -OC(=O)RB2a, -OC(=O)ORB2a или -OC(=O)N(RB2a)2, где в каждом случае RB2a независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RB2a группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца;

в каждом случае RB3 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORB3a, -N(RB3a)2, -SRB3a, -CN, -SCN, -C(=NRB3a)RB3a, -C(=NRB3a)ORB3a, -C(=NRB3a)N(RB3a)2, -C(=O)RB3a, -C(=O)ORB3a, -C(=O)N(RB3a)2, -NO2, -NRB3aC(=O)RB3a, -NRB3aC(=O)ORB3a, -NRB3aC(=O)N(RB3a)2, -OC(=O)RB3a, -OC(=O)ORB3a или -OC(=O)N(RB3a)2, где в каждом случае RB3a независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RB3a группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца;

в каждом случае RB4 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORB4a, -N(RB4a)2, -SRB4a, -CN, -SCN, -C(=NRB4a)RB4a, -C(=NRB4a)ORB4a, -C(=NRB4a)N(RB4a)2, -C(=O)RB4a, -C(=O)ORB4a, -C(=O)N(RB4a)2, -NO2, -NRB4aC(=O)RB4a, -NRB4aC(=O)ORB4a, -NRB4aC(=O)N(RB4a)2, -OC(=O)RB4a, -OC(=O)ORB4a или -OC(=O)N(RB4a)2, где в каждом случае RB4a независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RB4a группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца;

m равно 0 или представляет собой целое число от 1 до 8, включительно;

р равно 0 или представляет собой целое число от 1 до 4, включительно;

каждый из L1 и L2 независимо представляет собой связь, или ;

в каждом случае Ra1 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или азотзащитную группу; или если L1 представляет собой , тогда Ra1 в L1 и один вариант RB1, который находится в орто-положении к L1, соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца; и

в каждом случае Rc1 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORc1a, -N(Rc1a)2, -SRc1a, -CN, -C(=O)Rc1a, -C(=O)ORc1a, -C(=O)N(Rc1a)2, -NRc1aC(=O)Rc1a, -NRc1aC(=O)ORc1a, -NRc1aC(=O)N(Rc1a)2, -OC(=O)Rc1a или -OC(=O)N(Rc1a)2, где в каждом случае Rc1a независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две Rc1a группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления, если L1 представляет собой , тогда Ra1 в L1 и один вариант RB1, который находится в орто-положении к L1, не соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Ia):

Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Ib):

Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Ic):

Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Id):

Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям.

Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, А представляет собой =N- или =C(RB4)-. Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, в каждом случае RB3 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORB3a, -N(RB3a)2, -SRB3a, -CN, -SCN, -C(=NRB3a)RB3a, -C(=NRB3a)ORB3a, -C(=NRB3a)N(RB3a)2, -C(=O)RB3a, -C(=O)ORB3a, -C(=O)N(RB3a)2, -NO2, -NRB3aC(=O)RB3a, -NRB3aC(=O)ORB3a, -NRB3aC(=O)N(RB3a)2, -OC(=O)RB3a, -OC(=O)ORB3a или -OC(=O)N(RB3a)2. Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, в каждом случае RB3a независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RB3a группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца. Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, в каждом случае RB4 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORB4a, -N(RB4a)2, -SRB4a, -CN, -SCN, -C(=NRB4a)RB4a, -C(=NRB4a)ORB4a, -C(=NRB4a)N(RB4a)2, -C(=O)RB4a, -C(=O)ORB4a, -C(=O)N(RB4a)2, -NO2, -NRB4aC(=O)RB4a, -NRB4aC(=O)ORB4a, -NRB4aC(=O)N(RB4a)2, -OC(=O)RB4a, -OC(=O)ORB4a или -OC(=O)N(RB4a)2. Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, в каждом случае RB4a независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RB4a группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =N-.

Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =N-; и RB3 представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORB3a, -N(RB3a)2, -SRB3a, -CN, -SCN, -C(=NRB3a)RB3a, -C(=NRB3a)ORB3a, -C(=NRB3a)N(RB3a)2, -C(=O)RB3a, -C(=O)ORB3a, -C(=O)N(RB3a)2, -NO2, -NRB3aC(=O)RB3a, -NRB3aC(=O)ORB3a, -NRB3aC(=O)N(RB3a)2, -OC(=O)RB3a, -OC(=O)ORB3a или -OC(=O)N(RB3a)2. Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =N-; и RB3 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =N-; RB3 представляет собой -ORB3a; и RB3a представляет собой замещенный или незамещенный С1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =N-; RB3 представляет собой -N(RB3a)2; и RB3a представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =N-; RB3 представляет собой -SRB3a; и RB3a представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил.

Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =С(Н)-. Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =С(Н)-; и RB3 представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORB3a, -N(RB3a)2, -SRB3a, -CN, -SCN, -C(=NRB3a)RB3a, -C(=NRB3a)ORB3a, -C(=NRB3a)N(RB3a)2, -C(=O)RB3a, -C(=O)ORB3a, -C(=O)N(RB3a)2, -NO2, -NRB3aC(=O)RB3a, -NRB3aC(=O)ORB3a, -NRB3aC(=O)N(RB3a)2, -OC(=O)RB3a, -OC(=O)ORB3a или -OC(=O)N(RB3a)2. Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =С(Н)-; и RB3 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =C(RB3)-; и RB3 представляет собой галоген (например, фтор). Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =C(RB3)-; и RB3 представляет собой замещенный или незамещенный С1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =C(RB3)-; и RB3 представляет собой замещенный или незамещенный метил. Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =C(RB3)-; и RB3 представляет собой незамещенный метил. Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =С(Н)-; RB3 представляет собой -ORB3a; и RB3a представляет собой замещенный или незамещенный С1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =С(Н)-; RB3 представляет собой -N(RB3a)2; и RB3a представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =С(Н)-; RB3 представляет собой -SRB3a; и RB3a представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил.

Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, R1 представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.

Согласно определенным вариантам осуществления атом углерода, к которому R1 присоединен, представляет собой стереоцентр (S)-конфигурации. Согласно определенным вариантам осуществления атом углерода, к которому R1 присоединен, представляет собой стереоцентр (R)-конфигурации. Согласно определенным вариантам осуществления атом углерода, к которому R1 присоединен, представляет собой смесь стереоцентров (R)- и (S)-конфигурации.

Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой галоген, например, фтор, хлор, бром или йод.

Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный С1-6 алкил, например, метил, этил, пропил или бутил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой незамещенный метил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой незамещенный этил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой разветвленный C1-6 алкил, например, изопропил, изобутил или трет-бутил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 галогеналкил, например, -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CH3 или -CF2CF3. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный аралкил, например, бензил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный алкоксиалкил, например, -CH2OR1a, -CH2CH2OR1a или -CH2CH(CH3)OR1a, где R1a представляет собой замещенный или незамещенный С1-6 алкил, замещенный или незамещенный C1-6 галогеналкил или замещенный или незамещенный фенил.

Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный алкенил, например, винил, аллил, пропенил или бутенил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный алкинил, например, пропаргил, пропинил или бутинил.

Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный 3-6-членный карбоциклил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой 3-6-членный карбоциклил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R1b, где в каждом случае R1b независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR1ba, -N(R1ba)2, -SR1ba, -CN, -SCN, -C(=NR1ba)R1ba, -C(=NR1ba)OR1ba, -C(=NR1ba)N(R1ba)2, -C(=O)R1ba, -C(=O)OR1ba, -C(=O)N(R1ba)2, -NO2, -NR1baC(=O)R1ba, -NR1baC(=O)OR1ba, -NR1baC(=O)N(R1ba)2, -OC(=O)R1ba, -OC(=O)OR1ba или -OC(=O)N(R1ba)2, и в каждом случае R1ba независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R1ba группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, например, оксетанил, тетрагидрофуранил, пиранил, азетидинил, пирролидинил или пиперидинил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой 3-6-членный гетероциклил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R1b, где в каждом случае R1b независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR1ba, -N(R1ba)2, -SR1ba, -CN, -SCN, -C(=NR1ba)R1ba, -C(=NR1ba)OR1ba, -C(=NR1ba)N(R1ba)2, -C(=O)R1ba, -C(=O)OR1ba, -C(=O)N(R1ba)2, -NO2, -NR1baC(=O)R1ba, -NR1baC(=O)OR1ba, -NR1baC(=O)N(R1ba)2, -OC(=O)R1ba, -OC(=O)OR1ba или -OC(=O)N(R1ba)2, и в каждом случае R1ba независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R1ba группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой фенил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R1b, где в каждом случае R1b независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR1ba, -N(R1ba)2, -SR1ba, -CN, -SCN, -C(=NR1ba)R1ba, -C(=NR1ba)OR1ba, -C(=NR1ba)N(R1ba)2, -C(=O)R1ba, -C(=O)OR1ba, -C(=O)N(R1ba)2, -NO2, -NR1baC(=O)R1ba, -NR1baC(=O)OR1ba, -NR1baC(=O)N(R1ba)2, -OC(=O)R1ba, -OC(=O)OR1ba или -OC(=O)N(R1ba)2, и в каждом случае R1ba независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R1ba группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил, например, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, триазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил или пиридизинил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R1b, где в каждом случае R1b независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR1ba, -N(R1ba)2, -SR1ba, -CN, -SCN, -C(=NR1ba)R1ba, -C(=NR1ba)OR1ba, -C(=NR1ba)N(R1ba)2, -C(=O)R1ba, -C(=O)OR1ba, -C(=O)N(R1ba)2, -NO2, -NR1baC(=O)R1ba, -NR1baC(=O)OR1ba, -NR1baC(=O)N(R1ba)2, -OC(=O)R1ba, -OC(=O)OR1ba или -OC(=O)N(R1ba)2, и в каждом случае R1ba независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R1ba группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, каждый R2 и R3 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -C(=O)RD1, -C(=O)ORD1, -C(=O)N(RD1)2 или азотзащитную группу. Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, RD1 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RD1 группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца или азотзащитной группы при присоединении к атому азота.

Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R2 не представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил, например, метил, этил, пропил или бутил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой незамещенный метил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой незамещенный этил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой незамещенный н-пропил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой разветвленный C1-6 алкил, например, изопропил, изобутил или трет-бутил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой незамещенный изопропил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой незамещенный трет-бутил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 галогеналкил, например, -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CH3 или -CF2CF3. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный аралкил, например, бензил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный алкоксиалкил, например, -CH2OR2a, -CH2CH2OR2a или -CH2CH(CH3)OR2a, где R2a представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил, замещенный или незамещенный С1-6 галогеналкил или замещенный или незамещенный фенил.

Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный алкенил, например, винил, аллил, пропенил или бутенил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный алкинил, например, пропаргил, пропинил или бутинил.

Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный 3-6-членный карбоциклил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой незамещенный циклопропил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой незамещенный циклобутил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой незамещенный циклопентил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой незамещенный циклогексил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой 3-6-членный карбоциклил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R2b, где в каждом случае R2b независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR2ba, -N(R2ba)2, -SR2ba, -CN, -SCN, -C(=NR2ba)R2ba, -C(=NR2ba)OR2ba, -C(=NR2ba)N(R2ba)2, -C(=O)R2ba, -C(=O)OR2ba, -C(=O)N(R2ba)2, -NO2, -NR2baC(=O)R2ba, -NR2baC(=O)OR2ba, -NR2baC(=O)N(R2ba)2, -OC(=O)R2ba, -OC(=O)OR2ba или -OC(=O)N(R2ba)2, и в каждом случае R2ba независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R2ba группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, например, оксетанил, тетрагидрофуранил, пиранил, азетидинил, пирролидинил или пиперидинил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой 3-6-членный гетероциклил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R2b, где в каждом случае R2b независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR2ba, -N(R2ba)2, -SR2ba, -CN, -SCN, -C(=NR2ba)R2ba, -C(=NR2ba)OR2ba, -C(=NR2ba)N(R2ba)2, -C(=O)R2ba, -C(=O)OR2ba, -C(=O)N(R2ba)2, -NO2, -NR2baC(=O)R2ba, -NR2baC(=O)OR2ba, -NR2baC(=O)N(R2ba)2, -OC(=O)R2ba, -OC(=O)OR2ba или -OC(=O)N(R2ba)2, и в каждом случае R2ba независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R2ba группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой фенил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R2b, где в каждом случае R2b независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR2ba, -N(R2ba)2, -SR2ba, -CN, -SCN, -C(=NR2ba)R2ba, -C(=NR2ba)OR2ba, -C(=NR2ba)N(R2ba)2, -C(=O)R2ba, -C(=O)OR2ba, -C(=O)N(R2ba)2, -NO2, -NR2baC(=O)R2ba, -NR2baC(=O)OR2ba, -NR2baC(=O)N(R2ba)2, -OC(=O)R2ba, -OC(=O)OR2ba или -OC(=O)N(R2ba)2, и в каждом случае R2ba независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R2ba группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил, например, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, триазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил или пиридизинил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой 5-6-членный гетероарил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R2b, где в каждом случае R2b независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или