5,4"-Бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе

Изобретение относится к области химии макролидов, а именно к неизвестным ранее соединениям - 5,4''-бис[(арил)амино](тиоксо) ацетатам ивермектина общей формулы:

где:

обладающим антипаразитарной активностью, а также к способу их получения и антипаразитарным средствам на их основе.

Соединения формулы I могут найти применение в медицине, ветеринарии, а также в сельскохозяйственной, рыбной промышленности и в других областях, связанных с разведением животных, в качестве антипаразитарных средств.

Актуальной задачей медицины и ветеринарии является обновление ассортимента противопаразитарных средств. Используемые в настоящее время препараты (такие как «вермокс» [Агольцев В.А., Ноздрачев И.П., Панферов В.И., Мошненко З.Д., Бурлакова В.Г. «Способ лечения аспергиллеза у кроликов», Патент РФ №2073512, опубл. 1997.]; «клозантел» (синонимы: клозантин, клозантекс, сантел, фасковерм, роленол) [Веселова Т.П., Архипов И.А., Дорошина М.В. «Эффективность клозантела при фасциолезе овец», Бюллетень Всесоюзного института гельминтологии им. К.И. Скрябина 1986. Т. 42. 27-28.]; производные авермектина [Алексеев М.А., Рославцева С.А. «Развитие резистентности к авермектинам А₁ и А₂ на примере комнатной мухи Musca domestica L. (Diptera: Muscidae)», Агрохимия. - 2006. - №1. - С. 71-76]; [Гусейнов Н.Г., Мельницкий С.А., Мирзаев М.Н., Манджиев О.Х. «Эффективность препарата Ниацид-К при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта и гиподерматозе крупного рогатого скота», Ветеринарная медицина. - 2007. - №2-3. - С. 34.]) применяются длительное время, вследствие чего наблюдается развитие резистентности к этим препаратам у большинства паразитов, против которых направлено их действие [, М. Borba, A. Pinheiro, P. Waller, J. Hansen "The prevalence of antihelmintic resistance in nematode parasites of sheep in southern Latin America: Brazil.", Vet. Parasitol. - 1996. - №62. - P. 199-206.]; [Hejmadi, M.V., S. Jagannathan N. S., Delany G. C. Coles, Wolstenholme A.J. "L-glutamate binding sites of parasitic nematodes: an association with ivermectin resistance", Parasitology. - 2000. - №120. - P. 535-545.]; [Wyk, J.A., Malan F.S. "Resistance of field strains of Haemon-chus contortus to ivermectin, closantel; rafoxanide and the benzimtda-zoles in South Africa", Veterinany Record - 1988 - V. 123, N9 - P. 226-228.]; [Wyk, J. A., Malan F.S., Gerber H.M., Alva R.M.R. "Two field strains of Haemonchus contortus resistant to rafoxanide", Onderstepoort J. Vet. Res., 1987. - V. 54. - P. 143-146.]; [Fairweather I.. Gilleard J.S. "Fasciolicides: efficacy, actions, resistance and its management", Gilleard J.S., Beech R.N. "Population genetics of anthelmintic resistance in parasitic nematodes", Parasitology. - 2007. - №8. - P. 40-47]; [Kotze A. C., Robert J.. Dobson L. and et all "High-level ivermectin resistance in a field isolate of Haemonchus contortus associated with a low level of resistance in the larval stage: implications for resistance detection", VeterinaryParasitology. - 2002. - №3 - P. 255-263.]; [Prichard R.K. "Ivermectin resistance and overview of the Consortium for Anthelmintic Resistance SNPs", Expert Opin Drug Discov. - 2007. - №2. - P. 41-52.]; [Coles G., Jackson F, Pomroy W.E. and et all "The detection of anthelmintic resistance in nematodes", Veterinary Parasitology. - 2006. - №8. - P. 167-185.]; [Tyrell К., Leo F. "Overcoming Macrocyclic lactone resistence in Haemonchus contortus with pulse dosing of Levamisole" Veterinary Parasitology. - 2009. - №H. - P. 98-102]; [Varady M., Cobra J., Letkova V., Kovac G. "Comparison of two versions of larval development test to detect anthelmintic resistance in Haemonchus contortus", Veterinary Parasitology. - 2009. - №2-3. - P. 267-271.].

В связи с этим для достижения лечебного эффекта приходится постоянно увеличивать дозировку известных препаратов, что приводит к неоправданному накоплению этих препаратов в организме человека и животных, а также существенно увеличивает стоимость лечения.

Наиболее близким к заявленному соединению формулы I по структуре и свойствам является гемисукцинат ивермектина B₁ формулы:

(патент РФ №2554074). На основе соединения формулы II были созданы антипаразитарные препараты. Недостатком известного соединения является его недостаточно хорошая физико-химическая совместимость с вспомогательными веществами мазей, что затрудняет его использование для наружного применения.

Технической задачей настоящего изобретения является расширение ассортимента соединений, обладающих антипаразитарной активностью и при этом хорошо совместимых с вспомогательными веществами мазей, разработка способа их получения и создание антипаразитарных средств на их основе.

Поставленная техническая задача достигается новыми соединениями 5,4''-бис[(арил)амино](тиоксо)ацетатами ивермектина общей формулы I, способом их получения, заключающимся в том, что ивермектин формулы:

подвергают взаимодействию с хлорангидридом хлоруксусной кислоты и в среде органического растворителя в присутствии катализатора аминного типа, с выделением образующегося при этом 5,4''-бис(хлорацетил)ивермектина (IV) и последующей обработкой его предварительно приготовленным раствором серы и амина в ДМФА.

В качестве амина используют ароматические или гетероароматические амины.В качестве органического растворителя используют, например, хлористый метилен, хлороформ. В качестве катализатора аминного типа используют, например, пиридин, 2,6-лутидин, триэтиламин.

Процесс можно проводить при температуре от 0°С до комнатной температуры.

Для улучшения растворимости серы и создание гомогенной реакционной среды в предварительно приготовленный раствор серы и амина в ДМФА добавляют триэтиламин.

Процесс протекает по следующей схеме:

где:

Предлагаемые соединения формулы I обладают антипаразитарной активностью и их можно использовать в качестве антипаразитарного средства.

Изобретение иллюстрируется примерами, не ограничивающими его объем.

Пример 1.

А. Получение 5,4''- бис(хлорацетата) ивермектина формулы IV.

К раствору ивермектина формулы III (3 г, 3.4 ммоль) в смеси CH₂Cl₂ (30 мл) и Ру(1 мл) при охлаждении (0-5°С) прибавили раствор хлорацетилхлорида (1.2 мл, 13.7 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре 15 минут. Затем температуру смеси довели до комнатной и перемешивали еще 15 минут. Добавили 200 мл воды, органическую фракцию отделили, промыли водой до рН=7, сушим сульфатом магния. Растворитель упарили в вакууме, остаток хроматографировали на СГ в системе (ЭА-ГК; 1-5). Получили 5,4''- бис(хлорацетат) ивермектина IV. Выход 94%, т.пл. 155-157°С. Найдено (%): С, 60.57; Н, 7.64. C₅₂H₇₆Cl₂O₁₆. Вычислено (%): С, 60.75; H, 7.45, Cl, 6.90, О, 24.90. [α]_d²² -37.9⁰ (с 1, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д. J/Гц) 0.75-0.79 (м, 3 Н, С(24а)Н₃); 0.82-0.84 (м, 1 Н, Н(18)); 0.85-0.86 (м, 3 Н, С(26а)Н₃); 0.88-0.95 (м, 3 Н, С(28)Н₃); 1.11-1.17 (м, 3 Н, С(12а)Н₃); 1.21-1.26 (м, 6 Н, С(5а')Н₃, С(5а'')Н₃); 1.29-1.39 (м, 3 Н, Н(20) Н₂(27)), 1.46-1.51 (с, 3 Н, С(14а)Н₃), 1.52-1.60 (м, 7 Н, Н(2'), Н(2''), Н(22), С(23)Н₂, Н(24), Н(26)); 1.64-1.66 (м, 1 Н, Н(22)); 1.67-1.73 (m, 1 Н, Н(18)); 1.74-1.78 (m, 3 Н, С(4а)Н₃); 1.94-2.01 (m, 1 Н, Н(20)); 2.22-2.28 (м, 2 Н, Н(2'), Н(16)); 2.29-2.38 (м, 2 Н, Н(2''), Н(16)); 2.47-2.54 (м, 1 Н, Н(12)); 3.17-3.26 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), Н(25)); 3.31-3.36 (с, 3 Н, С(3'')ОСН₃), 3.39-3.43 (с, 3 Н, С(3')ОСН₃); 3.57-3.68 (м, 3 Н, Н(3'), H(3''), Н(17)); 3.80-3.89 (м, 2 Н, Н(5'), Н(5'')); 3.90-3.95 (м, 2 Н, Н(6), Н(13)); 4.06-4.08 (м, 2 Н С(4''b)Н₂); 4.09-4.11 (м, 1 Н, С7-ОН)); 4.13-4.16 (м, 2 Н С(5b)Н₂); 4.56-4.58 (м, 1 Н, Н(5)); 4.66-4.67 (м, 1 Н, (8а)Н); 4.69-4.71 (м, 1 Н, (8а)Н); 4.75-4.78 (м, 1 Н, Н(1')); 4.98-5.00 (м, 1 Н, Н(15)); 5.36-5.40 (м, 1 Н, Н(19)); 5.51-5.56 (м, 1 Н, Н(1'')); 5.57-5.60 (м, 1 Н, Н(3)); 5.67-5.75 ((м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.81-5.87 (м, 1 Н, Н(9)). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 12.2 (С(26а)), 12.5 (С(28)), 15.3 (С(14а)), 17.4 (С(5а'')), 17.5 (С(24а)), 18.5 (С(5а')), 19.6 (С(4а)), 20.3 (С(12а)), 27.4 (С(27)), 28.2 (С(23)), 31.3 (С(2'')), 34.2 (С(24)), 34.6 (С(16)), 35.1 (С(2')), 35.6 (С(26)), 35.8 (С(22)), 37.0 (С(18)), 39.8 (С(12)), 40.8 (С(5b), 40.9 (С(4b), 41.3 (С(20), 45.8 (С(2)), 56.6 (С(3а'')ОСН₃), 56.9 (С(3а')ОСН₃), 66.2 (С(5')), 67.2 (С(17)), 67.3 (С(5)), 68.4(С(5'')), 69.0(С(19)), 72.1 (С(8а)), 75.5 (С(25)), 76.7 (С(4'')), 77.2 (3''(С)), 78.2 (С(6-С)), 79.3 (С(3')), 80.7 (С(7)), 81.0 (С(4')), 82.0 (С(13)), 94.9 (С(1')), 97.6 (С(21)), 98.5 (С(1'')), 118.5 (С(3)), 120.6 (С(15)), 121.8 (С(9)), 124.8 (С(10)), 132.8 (С(14)), 135.1 (С(4)), 138.2 (С(11)), 139.1 (С(8)), 166.7 (С=O), 167.1 (С=O), 173.4 (С=O). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (I_отн. (%)): найдено: m/z 1049.4432 [M+Na]⁺, вычислено для C₅₂H₇₆Cl₂O₁₆: 1049.4403 [М+Na]⁺, найдено: m/z 1049.4432 [M+NH₄]⁺, вычислено для C₅₂H₇₆Cl₂O₁₆: 1049.4403 [M+NH4]⁺.

Б. Получение соединения общей формулы Iа.

Смесь серы (36 ммоль), морфолина (24 ммоль) в 5 мл ДМФА перемешивали 30 минут при 20°С. Затем к смеси прибавляли раствор бис-хлорацетата ивермектин-5,4''-диила (6 ммоль) в ДМФА и реакционную массу перемешивали 18 час. при комнатной температуре. За ходом реакции следили по ТСХ. После чего смесь выливали в воду, выпавший осадок отфильтровывали и высушивали. Для очистки от непрореагировавшей серы продукт растворяли в ацетоне. Ацетоновый раствор отделяли и растворитель упаривали в вакууме. Твердый осадок перекристаллизовывали из этанола или хроматографировали на СГ в системе этилацетат-гексан. Получили соединение Iа. Выход 54%, т.пл. 179-182°С. Найдено (%): С, 60.41; Н, 7.64. C₆₀H₈₈N₂O₁₈S₂. Вычислено (%): С, 60.58; Н, 7.46, N, 2.36, О, 24.21, S, 5.39. [α]_d²⁵ +12.9⁰ (с 1, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д. J/Гц) 0.76-0.81 (м, 3 Н, С(24а)Н₃); 0.82-0.84 (м, 1 Н, (18)Н); 0.85-0.88 (м, 3 Н, С(26а)Н₃); 0.89-0.97 (м, 3 Н, С(28)Н₃); 1.12-1.18 (м, 3 Н, С(12а)Н₃); 1.21-1.31 (м, 9 Н, С(5а')Н₃, С(5а'')Н₃, Н(20), С(27)Н₂); 1.44-1.61 (с, 10 Н, С(14а)Н₃, Н(2'), Н(2''), Н(22), С(23)Н₂, Н(24), Н(26)); 1.61-1.65 (м, 1 Н, Н (22)); 1.65-1.70 (m, 1 Н, Н(18)); 1.83-1.88 (m, 3 Н, Н₃(4а)); 1.94-2.03 (m, 1 Н, Н(20)); 2.20-2.29 (м, 2 Н, Н(2'), H(16)); 2.30-2.35 (м, 2 Н, Н(2''), Н(16)); 2.43-2.54 (м, 1Н, Н(12)); 3.17-3.26 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), Н(25),); 3.29-3.35 (с, 11 Н, 2С(морфолин)Н₂, С(3'')ОСН₃); 3.40-3.46 (с, 7 Н, 2С(морфолин)Н₂, С(3')ОСН₃); 3.72-3.79 (м, 11 Н, Н(3'), Н(3''), Н(17) 4С(морфолин)Н₂,); 3.80-3.86 (м, 2 Н, Н(5'), Н(5'')); 3.91-3.96 (м, 1 Н, Н(6), Н(13)); 4.18-4.21 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.57-4.63 (м, 1 Н, Н(5)); 4.73-4.82 (м, 3 Н, Н(8а), Н(8а), Н(1')); 4.94-5.01 (м, 1 Н, Н(15)); 5.36-5.44 (м, 1 Н, Н(19)); 5.51-5.56 (м, 1H, Н(1'')); 5.56-5.60 (м, 1Н, Н(3)); 5.67-5.75 ((м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.83-5.90 (м, 1 Н, Н(9)). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 12.2 (С(26а)), 12.5 (С(28)), 14.2 (С(14а)), 15.3 (С(5а'')), 17.4 (С(24а)), 17.5 (С(5а')), 18.5 (С(4а)), 19.8 (С(12а)), 27.4 (С(27)), 28.2 (С(23)), 34.2 (С(2'')), 34.5 (С(24)), 34.8 (С(16)), 35.6 (С(2')), 35.6 (С(26)), 36.9 (С(22)), 37.0 (С(18)), 39.9 (С(12)), 41.3 (С(20), 45.7 (С(2)), 46.8 (С(морф.)), 47.0 (С(морф.)), 52.5 (С(морф.)), 52.7 (С(морф.)), 55.8 (С(3а'')ОСН₃), 56.5(С(3а')ОСН₃), 66.1 (С(морф.)), 66.5 (С(морф.)), 66.6 (2С(морф.)), 67.2 (С(5')), 67.3 (С(17)), 68.2 (С(5)), 69.0 (С(5'')), 72.3 (С(19)), 75.4 (С(8а)), 76.7 (С(25)), 76.8 (С(4'')), 77.1 (С(3'')), 77.5 (С(6)), 79.3 (С(3')), 80.8 (С(7)), 81.4 (С(4')), 81.9 (С(13)), 94.9 (С(1')), 97.6 (С(21)), 98.6 (С(1'')), 118.5 (С(3)), 121.0 (С(15)), 122.0 (С(9)), 124.7 (С(10)), 132.9 (С(14)), 135.1 (С(4)), 138.5 (С(11)), 138.9 (С(8)), 160.2 (2С=O), 163.2 (С=O), 173.2 (С=O), 187.7 (С=S). 188.5 (С=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (I_отн. (%)): найдено: m/z 1211.5372 [M+Na]⁺, вычислено для C₆₀H₈₈N₂O₁₈S₂: 1211.5366 [М+Na]⁺.

Пример 2.

Аналогично примеру 1, но с использованием анилина и с добавкой триэтиламина получили соединение Ib. Выход 44,5%, т.пл. 163-165°С. Найдено (%): С, 63.77; Н, 7.21. C₆₄H₈₄N₂O₁₆S₂. Вычислено (%): С, 63.98; Н, 7.05; N,2.33; О, 21.31; S, 5.34. [α]_d²⁵ -1.4⁰ (с 1, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д. J/Гц) 0.78-0.83 (м, 3 Н, С(24а)Н₃); 0.84-0.86 (м, 1 Н, (18)Н); 0.87-0.89 (м, 3 Н, С(26а)Н₃); 0.91-0.98 (м, 3 Н, С(28)Н₃); 1.17-1.24 (м, 3 Н, С(12а)Н₃); 1.25-1.33 (м, 6 Н, С(5а')Н₃, С(5а'')Н₃,); 1.41-1.49 (м, 4 Н, , Н(20), Н(22), С(27)Н₂); 1.49-1.61 (с, 9 Н, С(14а)Н₃, Н(2'), Н(2''), С(23)Н₂, Н(24), Н(26)); 1.64-1.70 (м, 1 Н, Н (22)); 1.74-1.79 (m, 1 Н, Н(18)); 1.86-1.93 (m, 3 Н, Н₃(4а)); 1.95-2.03 (m, 1 Н, Н(20)); 2.20-2.29 (м, 2 Н, Н(2'), Н(16)); 2.30-2.35 (м, 2 Н, Н(2''), Н(16)); 2.43-2.54 (м, 1Н, Н(12)); 3.19-3.27 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), H25),); 340-3.43 (с, 3 Н, С(3'')ОСН₃); 3.45-3.48 (с, 3 Н, С(3')ОСН₃); 3.50-3.57 (м, 1Н, Н(3'')) 3.59-3.73 (м, 2 Н, Н(3'), Н(17),); 3.78-3.93 (м, 2 Н, Н(5'), Н(5'')); 3.94-4.01 (м, 2 Н, Н(6), Н(13)); 4.04-4.17 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.18-4.27 (м, 1 Н, Н(5)); 4.57-4.67 (м, 1 Н, Н(8а), Н(1')); 4.68-4.77 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.77-4.87 (м, 1 Н, Н(1')); 4.96-5.05 (м, 1 Н, Н(15)); 5.34-5.47 (м, 2 Н, Н(19), Н(1'')); 5.57-5.64 (м, 1Н, Н(3)); 5.69-5.81 ((м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.86-5.94 (м, 1 Н, Н(9)). 7.25-7.36 (м, 2 Н, Н аром.); 7.40-7.50 (м, 4 Н, Н аром.); 7.95-8.06 (м, 4 Н, Н аром.); 10.49-10.54 (с, 1 Н, NH); 10.58-10.64 (с, 1 Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 12.0 (С(26а)), 12.3 (С(28)), 15.00 (С(14а)), 17.2 (С(5а'')), 17.3 (С(24а)), 18.3 (С(5а')), 19.9 (С(4а)), 20.2 (С(12а)), 27.2 (С(27)), 27.9 (С(23)), 31.1 (С(2'')), 33.9 (С(24)), 34.3 (С(16)), 35.3 (С(2')), 35.6 (С(26)), 36.8 (С(22)), 39.6 (С(18)), 41.0 (С(12)), 45.9 (С(20), 56.4(С(2)), 56.4 (С(3а'')ОСН₃), 57.3 (С(3а')ОСН₃), 65.9 (С(5')), 66.9 (С(17)), 67.1 (С(5)), 68.7 (С(5''), 73.9 (С(19)), 75.3 (С(8а)), 76.2 (С(25)), 76.9 (С(4'')), 77.5 (С(3'')), 77.8 (С(6)), 79.0 (С(3')), 80.8 (С(7)), 81.5 (С(4')), 81.8 (С(13)), 94.5 (С(1')), 97.4 (С(21)), 98.7 (С(1'')), 118.2 (С(3)), 120.8 (С(15)), 121.7 (С(9)), 122.9(4С(аром.)), 124.6 (С(10)), 127.1 (2С(аром.)), 128.9(2С(аром.)), 132.5 (2С(аром.)), 134.9 (С(14)), 137.6 (С(4)), 137.6 (2С(аром.)), 138.2 (С(11)), 138.9 (С(8)), 159.2 (С=O), 159.3 (С=O), 173.4 (С=O), 178.7 (C=S), 178.8 (C=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (I_отн. (%)): найдено: m/z 1223.5130 [M+Na]⁺, вычислено для C₆₄H₈₄N₂O₁₆S₂: 1223.5154 [М+Na]⁺, найдено: m/z 1218.5561 [M+NH₄]⁺, вычислено для C₆₄H₈₄O₁₆S₂: 1218.5601 [М+NH₄]⁺.

Пример 3.

Аналогично примеру 1, но с использованием 4-метиланилина и с добавкой триэтиламина получили соединение Ic. Выход 40%, т.пл. 161-163°С. Найдено (%): С, 64.31; Н, 7.38. C₆₆H₈₈N₂O₁₆S₂. Вычислено (%): С, 64.47; Н, 7.21; N, 2.28; О, 20.82; S, 5.22. [α]_d²⁵ +4.8⁰ (с 1, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д. J/Гц) 0.77-0.83 (м, 3 Н, С(24а)Н₃); 0.84-0.86 (м, 1 Н, Н(18)); 0.86-0.90 (м, 3 Н, С(26а)Н₃); 0.91-1.01 (м, 3 Н, С(28)Н₃); 1.17-1.24 (м, 3 Н, С(12а)Н_3,); 1.24-1.33 (м, 6 Н, С(5а')Н₃, С(5а'')Н₃); 1.34-1.48 (м, 4 Н, Н(20), С(27)Н₂, Н(22)); 1.49-1.63 (с, 9 Н, С(14а)Н₃, Н(2'), Н(2''), С(23)Н₂, Н(24), Н(26)); 1.63-1.73 (m, 1 Н, Н(22)); 1.74-1.83 (m, 1 Н, Н(18)); 1.86-1.92 (m, 3 Н, С(4а)Н₃); 1.96-2.07 (m, 1 Н, Н(20)); 2.21-2.25 (м, 1 Н, Н(2')); 2.25-2.30 (м, 1 Н, Н(16)); 2.30-2.36 (м, 2 Н, Н(16), Н(2'')); 2.36-2.40 (м, 6 Н, 2С(4b)Н₃); 2.49-2.59 (м, 1 Н, Н(12)); 3.18-3.28 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), Н(25)); 3.40-3.43 (с, 3 Н, С(3'')ОСН₃); 3.44-3.47 (с, 3 Н, С(3')ОСН₃); 3.48-3.56, (м, 1 Н, Н(3'')); 3.59-3.74, (м, 2 Н, Н(3'), Н(17)); 3.80-3.92 (м, 2 Н, Н(5'), Н(5'')); 3.93-3.99 (м, 2 Н, Н(13), Н(6)); 4.06-4.15 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.17-4.25 (м, 1 Н, Н(5)); 4.57-4.67 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.67-4.76 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.76-4.87 (м, 1 Н, Н(1')); 4.95-5.05 (м, 1 Н, Н(15)); 5.32-5.46 (м, 2 Н, Н(1'')), Н(19)); 5.56-5.63 (м, 1 Н, Н(3)); 5.67-5.81 ((м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.85-5.95 (м, 1 Н, Н(9)); 6.83-6.90 (м, 1 Н, Н аром.); 7.02-7.08 (м, 1 Н, Н аром.); 7.22-7.30 (м, 3 Н, Н аром.); 7.83-7.94 (м, 3 Н, Н аром.); 10.45-10.49 (м, 1 Н, NH); 10.53-10.59 (с, 1 Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 12.0 (С(26а)), 12.3 (С(28)), 15.0 (С(14а)), 17.2 (С(5а'')), 17.3 (С(24а)), 18.3 (С(5а'))₅ 19.9 (С(4а)), 20.2 (С(12а)), 21.1 (2С(4b)), 27.2 (С(27)), 27.9 (С(23)), 31.1 (С(2'')), 34.0 (С(24)), 34.1 (С(16)), 35.3 (С(2')), 35.5 (С(26)), 35.6 (С(22)), 36.7 (С(18)), 39.6 (С(12)), 41.0 (С(20), 46.0 (С(2)), 56.4 (С(3а'')ОСН₃), 57.4 (С(3а')ОСН₃), 65.9 (С(5')), 66.9 (С(17)), 67.1 (С(5)), 68.7 (С(5''), 73.9 (С(19)), 75.3 (С(8а)), 76.2 (С(25)), 76.6 (С(4'')), 76.9 (С(3'')), 77.5 С(6)), 79.0 (С(3')), 80.8 (С(7)), 81.5 (С(4')), 81.9 (С(13)), 94.5 (С(1')), 97.4 (С(21)), 98.7 (С(1'')), 118.2 (С(3)), 120.8 (С(15)), 120.8 (С(9)), 121.7 (2С(аром.)), 122.9 (2С(аром.)), 124.6 (С(10)), 129.4 (2С(аром.)), 129.8 (2С(аром.)) 132.5 (С(аром.)), 134.9 (С(аром.)), 135.2 (С(14)), 137.2 (2С(аром.)), 138.1 (С(4)), 138.2 (С(11)), 138.9 (С(8)), 159.3 (С=O), 159.4 (С=O), 173.4 (С=O). 178.2 (C=S), 178.4 (C=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (I_отн. (%)): найдено: m/z 1251.5500 [M+Na]⁺, вычислено для C₆₆H₈₈N₂O₁₆S₂: 1251.5467 [М+Na]⁺, найдено: m/z 1246.5941 [M+NH₄]⁺, вычислено для C₆₆H₈₈N₂O₁₆S₂.: 1246.5914 [М+NH₄]⁺.

Пример 4.

Аналогично примеру 1, но с использованием 4-метоксифениламина и с добавкой триэтиламина получили соединение Id. Выход 50%, т.пл. 150-152°С. Найдено (%): С, 62.69; Н, 7.20. C₆₆H₈₈N₂O₁₈S₂. Вычислено (%): С, 62.84; Н, 7.03; N, 2.22; О, 22.83; S, 5.08. [α]_d²⁵ -15.9⁰ (с 1, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д. J/Гц) 0.78-0.82 (м, 3 Н, С(24а)Н₃); 0.85-0.87 (м, 1 Н, Н(18)); 0.88-0.90 (м, 3 Н, С(26а)Н₃); 0.92-0.99 (м, 3 Н, С(28)Н₃); 1.18-1.23 (м, 3 Н, С(12а)Н₃); 1.25-1.28 (м, 3 Н, С(5а')Н₃); 1.28-1.31 (м, 3 Н, С(5а'')Н₃); 1.34-1.48 (м, 4 Н, Н(20), Н(22), С(27)Н₂); 1.50-1.58 (м, 9 Н, С(14а)Н₃, Н(2''), С(23)Н₂, Н(24), Н(2'), H(26)); 1.64-1.81 (м, 2 Н, Н(18), Н(22)); 1.85-1.92 (м, 3 Н, С(4а)Н₃); 1.95-2.03 (m, 1 Н, Н(20)); 2.20-2.37 (м, 4 Н, Н(2'), Н(2''), С(16) Н₂); 2.50-2.60 (м, 1 Н, Н(12)); 3.19-3.28 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), Н(25)); 3.40-3.43 (с, 3 Н, С(3'')ОСН₃); 3.44-3.47 (с, 3 Н, С(3')ОСН₃); 3.50-3.55 (м, 1 Н, Н(3'')); 3.58-3.62, (м, 1 Н, Н(3')); 3.63-3.74 (м, 1 Н, Н(17)); 3.75-3.93 (м, 8 Н, С(4с)ОСН₃, Н(5'), Н(5'')); 3.94-3.99 (м, 2 Н, Н(13), Н(6)); 4.06-4.15 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.18-4.22 (м, 1 Н, Н(5)); 4.61-4.65 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.68-4.73 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.78-4.85 (м, 1 Н, Н(1')); 4.95-5.04 (м, 1 Н, Н(1'), H(15)); 5.35-5.41 (м, 2 Н, Н(1''), Н(19),));); 5.57-5.62 (м, 1 Н, Н(3)); 5.68-5.79 (м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.85-5.93 (м, 1 Н, Н(9)); 6.91-7.00 (м, 4 Н, Наром.); 7.88-7.99 (м, 4 Н, Наром.); 10.43-10.47 (м, 1 Н, NH); 10.53-10.57 (м, 1 Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 12.0 (С(26а)), 12.3 (С(28)), 15.0 (С(14а)), 17.2 (С(5а'')), 17.3 (С(24а)), 18.3 (С(5а')), 19.9 (С(4а)), 20.2 (С(12а)), 27.2 (С(27)), 27.9 (С(23)), 31.1 (С(2'')), 34.0 (С(24)), 34.3 (С(16)), 35.3 (С(2')), 35.5 (С(26)), 35.6 (С(22)), 36.7 (С(18)), 39.6 (С(12)), 41.0 (С(20), 46.0 (С(2)), 55.4 (2С(4с)ОСН₃), 56.4 (С(3а'')ОСН₃), 57.4 (С(3а')ОСН₃), 65.9 (С(5')), 66.9 (С(17)), 67.1 (С(5)), 68.7 (С(5''), 73.8 (С(19)), 75.3 (С(8а)), 76.2 (С(25)), 76.5 (С(4'')), 76.9 (С(3'')), 77.5 С(6)), 79.0 (С(3')), 80.8 (С(7)), 81.5 (С(4')), 81.9 (С(13)), 94.5 (С(1')), 97.4 (С(21)), 98.7 (С(1'')), 114.0 (4С(аром.)), 118.2 (С(3)), 120.8 (С(15)), 120.8 (С(9)), 122.9 (2С(аром.)), 123.4 (2С(аром.)), 124.6 (С(10)), 127.4 (С(аром.)), 130.9 (С(аром.)), 132.5 (С(14)), 134.9 (С(4)), 138.1 (С(11)), 139.0 (С(8)), 158.1 (2С(аром.)), 158.2 (С=O), 159.5 (С=O), 173.4 (С=O). 177.7 (C=S), 177.8 (C=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (I_отн. (%)): найдено: m/z 1283.5346 [M+Na]⁺, вычислено для C₆₆H₈₈N₂O₁₈S₂: 1283.5366 [M+Na]⁺, найдено: m/z 1278.5794 [M+NH₄]⁺, вычислено для C₆₆H₈₈N₂O₁₈S₂: 1278.5812 [M+NH₄]⁺.

Пример 5.

Аналогично примеру 1, но с использованием 4-фторфениламина и с добавкой триэтиламина получили соединение Iе. Выход 33%, т.пл. 151-153°С. Найдено (%): С, 61.99; Н, 6.84. C₆₄H₈₂F₂N₂O₁₆S₂. Вычислено (%): С, 62.12; Н, 6.68; F 3.07; N, 2.26; О, 20.69; S, 5.18. [α]_d²⁵ +24.8⁰ (с 1, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д. J/Гц) 0.76-0.82 (м, 3 Н, С(24а)Н₃); 0.83-0.85 (м, 1 Н, Н(18)); 0.87-0.91 (м, 3 Н, С(26а)Н₃); 0.91-1.00 (м, 3 Н, С(28)Н₃); 1.15-1.24 (м, 3 Н, С(12а)Н_3;); 1.24-1.33 (м, 6 Н, С(5а')Н₃, С(5а'')Н₃); 1.32-1.46 (м, 4 Н, Н(20), С(27)Н₂, Н(22)); 1.48-1.63 (с, 9 Н, С(14а)Н₃, Н(2'), Н(2''), С(23)Н₂, Н(24), Н(26)); 1.63-1.73 (m, 1 Н, Н(22)); 1.73-1.83 (m, 1 Н, Н(18)); 1.85-1.92 (m, 3 Н, С(4а)Н₃); 1.94-2.06 (m, 1 Н, Н(20)); 2.15-2.49 (м, 4 Н, Н(2') С(16)Н₂, Н(2'')); 2.50-2.62 (м, 1 Н, Н(12)); 3.18-3.29 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), Н(25)); 3.40-3.43 (с, 3 Н, С(3''а)ОСН₃); 3.44-3.49 (с, 3 Н, С(3'а)ОСН₃); 3.49-3.55, (м, 1 Н, Н(3'')); 3.59-3.75, (м, 2 Н, Н(3', H(17)); 3.78-3.91 (м, 2 Н, Н(5'), Н(5'')); 3.93-4.01 (м, 2 Н, Н(13), Н(6)); 4.03-4.17 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.18-4.26 (м, 1 Н, Н(5)); 4.57-4.66 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.66-4.76 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.76-4.86 (м, 1 Н, Н(1')); 4.95-5.04 (м, 1 Н, Н(15)); 5.35-5.44 (м, 2 Н, Н(1'')), Н(19)); 5.57-5.63 (м, 1 Н, Н(3)); 5.68-5.80 ((м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.86-5.94 (м, 1 Н, Н(9)); 6.59-6.69 (м, 1 Н, Н аром.); 6.81-6.94 (м, 1 Н, Н аром.); 7.07-7.22 (м, 3 Н, Н аром.); 7.90-8.04 (м, 3 Н, Н аром.); 10.45-10.53 (м, 1 Н, NH); 10.53-10.64 (с, 1 Н, NH). Спектр ЯМР, ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 12.0 (С(26а)), 12.3 (С(28)), 15.0 (С(14а)), 17.2 (С(5а'')), 17.3 (С(24а)), 18.3 (С(5а')), 20.0 (С(4а)), 20.2 (С(12а)), 27.2 (С(27)), 28.0 (С(23)), 31.3 (С(2'')), 34.0 (С(24)), 34.3 (С(16)), 35.3 (С(2')), 35.6 (С(26)), 36.8 (С(22)), 39.6 (С(18)), 41.0 (С(12)), 46.0 (С(20), 56.4(С(2)), 56.4 (С(3а'')ОСН₃), 57.3 (С(3а')ОСН₃), 65.8 (С(5')), 66.9 (С(17)), 67.1 (С(5)), 68.7 (С(5''), 74.0 (С(19)), 75.3 (С(8а)), 76.2 (С(25)), 76.9 (С(4'')), 77.5 (С(3'')), 77.8 (С(6)), 79.0 (С(3')), 80.7 (С(7)), 81.5 (С(4')), 81.8 (С(13)), 94.5 (С(1')), 97.4 (С(21)), 98.7 (С(1'')), 115.6 (2С(аром.)), 116.0 (2С(аром.)), 118.2 (С(3)), 120.8 (С(15)), 122.9 (С(9)), 123.7 (2С(аром.)), 123.9 (2С(аром.)), 124.6 (С(10)), 134.9 (С(14)), 135.1 (2С(аром.)), 138.2 (С(4)), 138.9 (С(11)), 139.1 (С(8)), 159.2 (С=O), 159.5 (С=O), 162.5 (С(аром.)), 162.6 (С(аром.)), 173.7 (С=O), 179.1 (C=S), 179.2 (C=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (I_отн. (%)): найдено: m/z 1259.4977 [M+Na]⁺, вычислено для C₆₄H₈₂F₂N₂O₁₆S₂: 1259.4966 [М+Na]⁺, найдено: m/z 1254.5409 [M+NH₄]⁺, вычислено для C₆₄H₈₂F₂N₂O₁₆S₂: 1254.5412 [M+NH₄]⁺.

Пример 6.

Аналогично примеру 1, но с использованием 2,5-диметоксифениламина и с добавкой триэтиламина получили соединение If. Выход 42%, т.пл. 147-150°С. Найдено (%): С, 61.67; Н, 7.18. C₆₈H₉₂N₂O₂₀S₂. Вычислено (%): С, 61.80; Н, 7.02; N, 2.12; О, 24.21; S, 4.85. [α]_d²⁵ 0 (с 1, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д. J/Гц) 0.78-0.82 (м, 3 Н, С(24а)Н₃); 0.85-0.87 (м, 1 H, Н(18)); 0.88-0.90 (м, 3 Н, С(26а)Н₃); 0.92-0.99 (м, 3 Н, С(28)Н₃); 1.18-1.23 (м, 3 Н, С(12а)Н₃); 1.25-1.28 (м, 3 Н, С(5а')Н₃); 1.28-1.31 (м, 3 Н, С(5а'')Н₃); 1.34-1.48 (м, 4 Н, Н(20), Н(22), С(27)Н₂); 1.48-1.60 (м, 9 Н, С(14а)Н₃, Н(2''), С(23)Н₂, Н(24), Н(2'), H(26)); 1.64-1.81 (м, 2 Н, Н(18), Н(22)); 1.85-1.93 (м, 3 Н, С(4а)Н₃); 1.95-2.03 (m, 1 Н, Н(20)); 2.20-2.37 (м, 4 Н, Н(2'), Н(2''), С(16) Н₂); 2.50-2.60 (м, 1 Н, Н(12)); 3.19-3.28 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), Н(25)); 3.40-3.43 (с, 3 Н, С(3'')ОСН₃); 3.44-3.47 (с, 3 Н, С(3')ОСН₃); 3.50-3.55 (м, 1 Н, Н(3'')); 3.58-3.62, (м, 1 Н, Н(3')); 3.63-3.74 (м, 1 Н, Н(17)); 3.78-3.84 (м, 6 Н, С(4с)ОСН₃); 3.83-3.89(м, 2Н, Н(5'), Н(5'')); 3.90-3.94 (м, 6Н, C(4d)OCH₃)); 3.95-4.00 (м, 2 Н, Н(13), Н(6)); 4.06-4.14 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.19-4.24 (м, 1 Н, Н(5)); 4.61-4.65 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.67-4.76 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.76-4.85 (м, 1 Н, Н(1')); 4.95-5.05 (м, 1 Н, Н(1'), H(15)); 5.36-5.44 (м, 2 Н, Н(1''), Н(19)); 5.57-5.64 (м, 1 Н, Н(3)); 5.69-5.79 (м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.85-5.94 (м, 1 Н, Н(9)); 6.76-6.83 (м, 2 Н, Наром.); 6.86-6.93 (м, 2 Н, Наром.); 9.14-9.20 (м, 2 Н, Наром.); 11.24-11.28 (м, 1 Н, NH); 11.38-11.42 (м, 1 Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 12.2 (C(26a)), 12.6 (C(28)), 15.3 (C(14a)), 17.5 (C(5a'')), 17.6 (C(24a)), 18.6 (C(5a')), 20.2 (C(4a)), 20.4 (C(12a)), 27.4 (C(27)), 28.2 (C(23)), 31.3 (C(2'')), 34.2 (C(24)), 34.6 (C(16)), 35.6 (C(2')), 35.7 (C(26)), 35.9 (C(22)), 37.0 (C(18)), 39.9 (C(12)), 41.3 (C(20), 46.3 (C(2)), 56.0 (2C(4c)OCH₃), 56.6 (2C(4d)OCH₃), 56.7 (C(3a'')OCH₃), 57.7 (C(3a')OCH₃), 66.2 (C(5')), 67.2 (C(17)), 67.4 (C(5)), 69.0 (C(5''), 74.0 (C(19)), 75.6 (C(8a)), 76.7 (C(25)), 77.1 (C(4'')), 77.5 (C(3'')), 78.2 C(6)), 79.3 (C(3')), 81.0 (C(7)), 81.1 (C(4')), 81.7 (C(13)), 94.5 (C(1')), 97.4 (C(21)), 99.0 (С(1'')), 105.0 (2С(аром.)), 106.1 (2С(аром.)), 111.2 (С(аром.)), 112.3 (С(аром.)), 118.5 (C(3)), 121.0 (C(15)), 123.2 (C(9)), 124.9 (C(10)), 128.4 (2С(аром.)), 133.0 (C(14)), 135.1 (C(4)), 138.3 (C(11)), 139.3 (C(8)), 143.8 (С(аром.)), 143.9 (С(аром.)), 153.8 (2С(аром.)), 159.3 (C=O), 159.5 (C=O), 173.7 (C=O). 177.0 (C=S), 177.2 (C=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (I_отн. (%)): найдено: m/z 1343.5555 [M+Na]⁺, вычислено для C₆₈H₉₂N₂O₂₀S₂: 1343.5577 [M+Na]⁺, найдено: m/z 1278.5794 [M+NH₄]⁺, вычислено для C₆₈H₉₂N₂O₂₀S₂ 1278.5812 [M+NH₄]⁺.

Пример 7.

Аналогично примеру 1, но с использованием 2,4-диметилфениламина и с добавкой триэтиламина получили соединение Ij. Выход 35%, т.пл. 154-157°С. Найдено (%): С, 64.79; Н, 7.45. C₆₈H₉₂N₂O₁₆S₂. Вычислено (%): С, 64.94; Н, 7.37; N, 2.23; О, 20.36; S, 5.10. [α]_d²⁵ +2.1⁰ (с 1, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д. J/Гц) 0.77-0.83 (м, 3 Н, С(24а)Н₃); 0.84-0.86 (м, 1 Н, Н(18)); 0.86-0.90 (м, 3 Н, С(26а)Н₃); 0.91-1.01 (м, 3 Н, С(28)Н₃); 1.17-1.24 (м, 3 Н, С(12а)Н_3;); 1.24-1.33 (м, 6 Н, С(5а')Н₃, С(5а'')Н₃); 1.34-1.48 (м, 4 Н, Н(20), С(27)Н₂, Н(22)); 1.49-1.63 (с, 9 Н, С(14а)Н₃, Н(2'), Н(2''), С(23)Н₂, Н(24), Н(26)); 1.63-1.73 (m, 1 Н, Н(22)); 1.74-1.83 (m, 1 Н, Н(18)); 1.86-1.92 (m, 3 Н, С(4а)Н₃); 1.96-2.07 (m, 1 Н, Н(20)); 2.21-2.25 (м, 1 Н, Н(2')); 2.26-2.33 (м, 8 Н, С(16)Н₂, 2С(4с)Н₃); 2.34-2.42 (м, 7 Н, Н(2''), 2C(4d)H₃); 2.50-2.64 (м, 1 Н, Н(12)); 3.19-3.29 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), H(25)); 3.40-3.45 (с, 3 Н, С(3'')ОСН₃); 3.45-3.50 (с, 3 Н, С(3')ОСН₃); 3.50-3.57, (м, 1 Н, Н(3'')); 3.60-3.76, (м, 2 Н, Н(3'), Н(17)); 3.79-3.93 (м, 2 Н, Н(5'), Н(5'')); 3.94-4.02 (м, 2 Н, Н(13), Н(6)); 4.04-4.18 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.18-4.26 (м, 1 Н, Н(5)); 4.58-4.67 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.68-4.77 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.77-4.89 (м, 1 Н, Н(1')); 4.96-5.07 (м, 1 Н, Н(15)); 5.33-5.49 (м, 2 Н, Н(1'')), Н(19)); 5.58-5.67 (м, 1 Н, Н(3)); 5.69-5.83 ((м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.85-5.96 (м, 1 Н, Н(9)); 7.07-7.17 (м, 2 Н, Н аром.); 7.25-7.33 (м, 2 Н, Н аром.); 7.88-7.98 (м, 2 Н, Н аром.); 10.21-10.26 (м, 1 Н, NH); 10.33-10.40 (с, 1 Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 12.2 (С(26а)), 12.5 (С(28)), 15.3 (С(14а)), 17.5 (С(5а'')), 17.7 (С(24а)), 18.6 (С(5а')), 20.2 (С(4а)), 20.4 (С(12а)), 21.2 (4C(4c,4d)), 27.4 (С(27)), 28.2 (С(23)), 31.3 (С(2'')), 34.2 (С(24)), 34.6 (С(16)), 35.6 (С(2')), 35.9 (С(26)), 35.6 (С(22)), 37.0 (С(18)), 39.9 (С(12)), 41.3 (С(20), 46.2 (С(2)), 56.7 (С(3а'')ОСН₃), 57.6 (С(3а')ОСН₃), 66.2 (С(5')), 67.2 (С(17)), 67.4 (С(5)), 68.9 (С(5''), 69.0 (С(19)), 74.0 (С(8а)), 75.6 (С(25)), 76.7 (С(4'')), 77.1 (С(3'')), 77.5 С(6)), 78.0 (С(3')), 79.3 (С(7)), 81.0 (С(4')), 81.7 (С(13)), 94.7 (С(1')), 97.6 (С(21)), 99.0 (С(1'')), 118.5 (С(3)), 121.0 (С(15)), 123.1 (С(9)), 124.0 (С(аром.)), 124.1 (С(аром.)), 124.9 (С(10)), 127.4 (2С(аром.)), 131.8 (С(аром.)), 131.9 (С(аром.)) 132.0 (С(аром.)), 132.8 (С(аром.)), 133.6 (2С(аром.)), 135.1 (С(14)), 138.0 (2С(аром.)), 138.1 (С(4)), 138.4 (С(11)), 139.2 (С(8)), 159.4 (С=O), 159.6 (С=O), 173.7 (С=O). 180.5 (C=S), 180.6 (C=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (I_отн. (%)): найдено: m/z 1279.5768 [M+Na]⁺, вычислено для C₆₈H₉₂N₂O₁₆S₂.: 1279.5780 [М+Na]⁺, найдено: m/z 1274.6201 [M+NH₄]⁺, вычислено для C₆₈H₉₂N₂O₁₆S₂.: 1274.6227 [М+NH₄]⁺.

При изучении противопаразитарной активности был использован экспресс-метод оценки биоцидной активности с применением олигохет Tubificidal tubifex в качестве тест-объектов [Дриняев В.А., Чижов В.Н., Ковалев В.Н., Мирзаев М.Н. «Способ определения нематоцидной активности авермектинов», патент РФ, №2013053, 1994].

При определении активности исследуемое вещество растворяют в воде при определенной концентрации, затем в полученное средство (препарат) вносят олигохеты по 10-20 особей и выдерживают, в течение 1-3 ч, после чего подсчитывают общее количество олигохет А в каждом из растворов исследуемого вещества, количество активно подвижных нематод В, количество нематод с нарушенной подвижностью С и количество неподвижных нематод D, вычисляют процент смертности нематод в каждом разведении по формуле 1 - [В + (С 0,5) + (D 0)] / А 100, находят концентрацию исследуемого образца при которой смертность олигохет составляет 50% (СК₅₀), и определяют противопаразитарную активность путем сравнения СК₅₀ исследуемого образца и эталонного образца известной концентрации.

Пример 8. Проводили определение нематоцидной активности с использованием предлагаемого средства при концентрации 2,5 мкг/мл.

Пример 9. Проводили определение нематоцидной активности с использованием предлагаемого средства при концентрации 5 мкг/мл.

Пример 10 Проводили определение нематоцидной активности с использованием предлагаемого средства при концентрации 25 мкг/мл.

Пример 11. Проводили определение нематоцидной активности с использованием предлагаемого средства при концентрации 50 мкг/мл. Результаты исследования средства, содержащего соединение формулы I приведены в таблице.

0 - нет действия; + - паралич менее 50% особей; ++ - паралич 50-60% особей; +++ - паралич 60-80% особей; ++++ - паралич 80-100% особей.

Анализ данных таблицы свидетельствует, что предлагаемое антипаразитарное средство более активно по сравнению коммерческим антипаразитарным средством (клозантел). В тоже время преимуществом предложенных соединений общей формулы I является их хорошая физико-химическая совместимость с вспомогательными веществами мазей.

Предлагаемые средства являются более эффективными при использовании для наружного применения.

Технический результат предлагаемого изобретения заключается в получении новых соединений общей формулы I, обладающих высокой антипаразитарной активностью, позволяющих использовать их для создания эффективных антипаразитарных средств совместимых с вспомогательными веществами мазей, что расширяет ассортимент антипаразитарных средств, которые могут быть использованы для наружного применения в борьбе с паразитами.