ПОКРЫТАЯ ПЛЕНКОЙ ТАБЛЕТКА, СОДЕРЖАЩАЯ ХОЛИНА АЛЬФОСЦЕРАТ, И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к покрытой пленкой таблетке, содержащей холина альфосцерат, и способу ее изготовления. Более конкретно, настоящее изобретение относится к покрытой пленкой таблетке, полученной путем влажного гранулирования холина альфосцерата, обладающего гигроскопичностью, вместе с алюминометасиликатом магния для формирования таблетки, с последующим формированием двойных слоев пленочной оболочки с помощью комбинации специальных пленкообразующих веществ на таблетке; а также способу ее изготовления.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Холина альфосцерат, который является прекурсором ацетилхолина, обеспечивает подачу дефицитного ацетилхолина, чтобы восстановить нейротрансмиссию в нервной системе и восстановить поврежденные мембраны нервных клеток, с целью нормализации функции нейронов. А также, холина альфосцерат нормализует функции ацетилхолинового рецептора в постсинаптической части нервного окончания так, чтобы облегчить нейротрансмиссию, тем самым улучшая вторичные симптомы, вызванные цереброваскулярными поражениями, и симптомы, вызванные органическим мозговым синдромом дегенеративного происхождения или вследствие интоксикации. Поэтому холина альфосцерат известен, как приносящий улучшение при лечении старческого гиперметаморфоза, например, ухудшения памяти, психического расстройства, дезориентации, и дефицита внимания; изменения чувств и поведения, например, эмоциональной неустойчивости и раздражительности; старческой псевдо-депрессии и так далее. Холина альфосцерат известен на рынке в форме мягкой капсулы, принимаемой перорально в дозах по 400 мг два или три раза в день.

В то же время, холина альфосцерат может растворяться путем вытягивания влаги из окружающего воздуха, в связи с этим проявляя размягчение и/или гигроскопичность. Таким образом, холина альфосцерат известен на рынке в виде препарата в мягкой капсуле, который изготавливают путем заполнения жидкой фазой холина альфосцерата мягкой желатиновой капсулы. Тем не менее, в форме препарата в мягкой капсуле, холина альфосцерат может с течением времени перемещаться в мягкие желатиновые оболочки. В препарате в мягкой капсуле также присутствует загрязнение микроорганизмами. Кроме того, препарат в мягкой капсуле неустойчив к влажности и высокой температуре, что может вызвать проблемы с устойчивостью, например, при хранении в летний сезон.

В целях решения проблемы размягчения холина альфосцерата и недостатков препарата в мягкой капсуле, были проведены различные исследования для разработки составов, содержащих твердую лекарственную форму. Например, в публикации патента Кореи 10-2009-0088564 раскрыт холина альфосцерат, содержащий фармацевтический препарат, в котором холина альфосцерат адсорбируется на коллоидном диоксиде кремния. В патенте Кореи N 10-1172699 описан фармацевтический препарат, содержащий адсорбционный продукт, полученный путем адсорбции холина альфосцерата на силикатном алюминате магния в массовом соотношении от 1:1 до 2:1. А также, в патенте Кореи №10-1257919 раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая частицы с покрытием, полученная путем покрытия частиц холина альфосцерата водорастворимым полимером, таким как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, поливинилалкоголь, сополимеры метакриловой кислоты, полиэтиленоксид и так далее.

Тем не менее, лекарственные препараты предшествующего уровня техники требуют адсорбции самого препарата (то есть, холина альфосцерата) с использованием вспомогательного вещества (публикация патента Кореи 10-2009-0088564, патент Кореи N10-1172699) или выполнения операций нанесения покрытия частиц (патент Кореи N10-1257919). Другими словами, так как препараты предшествующего уровня техники требуют осуществления процессов адсорбции или операций нанесения покрытия частиц, процессы получения препаратов являются сложными, и также необходимо специальное оборудование (например, грануляторы с псевдоожиженным слоем, и так далее). Таким образом, затраты на процесс очень высоки, и это трудно применить к промышленному массовому производству. Кроме того, если таблетку получают с использованием холина альфосцерата, адсорбированного на коллоидном диоксиде кремния, в соответствии с корейской публикацией №10-2009-0088564, размер полученной таблетки становится слишком большим, что приводит к проблеме снижения комфортности для больного.

Соответственно, существует необходимость в разработке таблетки, содержащей холина альфосцерат, которая может быть получена в соответствии с обычными способами изготовления таблеток без выполнения адсорбции добавками и/или нанесения покрытия частиц. Также существует необходимость в разработке таблетки, содержащей холина альфосцерат, которая может предотвратить размягчение и гигроскопичность холина альфосцерата или демонстрировать картину растворения, эквивалентную известному на рынке препарату в мягкой капсуле.

РАСКРЫТИЕ

Техническая задача

Авторами настоящего изобретения проведены обширные исследования различных фармацевтически совместимых добавок, которые дают возможность использовать обычные способы получения таблеток и различные пленкообразующие вещества, которые могут предотвратить размягчение холина альфосцерата. В результате, авторами настоящего изобретения обнаружено, что, когда покрытую пленкой таблетку изготавливают путем формирования таблетки в соответствии с обычным способом влажного гранулирования с использованием в небольшом количестве алюминометасиликата магния (один из пористых материалов), а затем формирования слоя пленочной оболочки из сочетания специальных пленкообразующих веществ (то есть, гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилалкоголя), обычные способы изготовления таблетки применимы, и размягчение холина альфосцерата может быть предотвращено. Кроме того, получаемая в итоге покрытая пленкой таблетка может быть создана, чтобы демонстрировать картину растворения, эквивалентную известному на рынке препарату в мягкой капсуле.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является получение покрытой пленкой таблетки, содержащей холина альфосцерат в качестве активного ингредиента, и способ ее изготовления.

Техническое решение

В соответствии с одним объектом настоящего изобретения, предложена покрытая пленкой таблетка, содержащая первый слой пленочной оболочки, содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу, и второй слой пленочной оболочки, содержащий поливинилалкоголь, на таблетке, содержащей холина альфосцерат в качестве активного ингредиента и алюминометасиликат магния в качестве добавки.

В соответствии с другим объектом настоящего изобретения предложен способ изготовления покрытой пленкой таблетки, содержащий: (а) влажное гранулирование смеси холина альфосцерата, алюминометасиликата магния, и фармацевтически приемлемого наполнителя, (b) смешивание гранул, полученных на этапе (а), с фармацевтически приемлемым наполнителем, с последующим прессованием с образованием таблетки, (с) формирование первого слоя пленочной оболочки, содержащего гидроксипропилметилцеллюлозу, на таблетке, полученной на этапе (b), и (d) формирование второго слоя пленочной оболочки, содержащего поливинилалкоголь, на слое пленочной оболочки, полученной на этапе (с).

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Таблетка, содержащая холина альфосцерат в соответствии с настоящим изобретением, которую изготавливают с использованием алюминометасиликата магния (один из пористых материалов) вместе с комбинацией специальных пленкообразующих веществ, может эффективно предотвратить размягчение и гигроскопичность холина альфосцерата. А также таблетка согласно настоящему изобретению может быть выполнена с возможностью демонстрировать картину растворения, эквивалентную известному на рынке препарату в мягкой капсуле. В частности, таблетку, содержащую холина альфосцерат в соответствии с настоящим изобретением, можно изготовить в соответствии с обычными способами получения таблеток (например, способами влажной грануляции), без выполнения адсорбции добавками и/или покрытия частиц. Поэтому процесс такой же простой, не требует специального оборудования, может быть выполнен с небольшими затратами, и подходит для промышленного массового производства. Кроме того, таблетка согласно настоящему изобретению может быть изготовлена с использованием добавки (т.е. алюминометасиликата магния) в небольшом количестве, в соответствии с обычными способами изготовления таблеток. Таким образом, существует меньше ограничений на количество наполнителей, таких как дезинтегрант, скользящее вещество и тому подобное для получения требуемой картины растворения, что дает возможность изготовить таблетку, имеющую размер, удобный для приема больными.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 показан внешний вид покрытых пленкой таблеток, полученных путем формирования слоя пленочной оболочки с помощью гидроксипропилметилцеллюлозы, при этом таблетки хранились в условиях комнатной температуры (т.е., в условиях 25°С, 60% относительной влажности) в течение 72 часов.

На фиг. 2 показан внешний вид покрытых пленкой таблеток, полученных путем формирования слоя пленочной оболочки с помощью поливинилалкоголя.

На фиг. 3 показан внешний вид покрытых пленкой таблеток, полученных в соответствии с настоящим изобретением [то есть покрытых пленкой таблеток, имеющих как слой пленочной оболочки, содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу, так и слой пленочной оболочки, содержащий поливинилалкоголь (пример 2-3)], при этом таблетки хранились в условиях комнатной температуры (то есть, в условиях 25°С, 60% относительной влажности) в течение 72 часов.

ЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является покрытая пленкой таблетка, содержащая первый слой пленочной оболочки, содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу, и второй слой пленочной оболочки, содержащий поливинилакоголь, на таблетке, содержащей холина альфосцерат в качестве активного ингредиента и алюминометасиликат магния в качестве добавки.

В покрытой пленкой таблетке в соответствии с настоящим изобретением, активный ингредиент (то есть, холина альфосцерат) может быть использован в терапевтически эффективном количестве, например, в количестве 200 мг, 400 мг и так далее на 1 таблетку, но не ограничиваясь этим.

Таблетка без оболочки, используемая в настоящем изобретении, содержит алюминометасиликат магния в качестве одной из добавок. Алюминометасиликат магния, который является фармацевтически приемлемой добавкой с холина альфосцератом, обеспечивает изготовление таблетки в соответствии с обычными способами изготовления таблеток, такими как способы влажной грануляции, как описано ниже. Алюминометасиликат магния представляет собой белый порошок, имеющий химическую формулу Al₂O₂2Mg 3O₃Si а также называемый, как Silodrate или Simaldrate. Он нерастворим в воде и имеет гигроскопичность при условии относительной влажности не менее 70%. Кроме того, может быть использован известный на рынке Neusilin™ (Fuji Chemical Industry).

Алюминометасиликат магния может быть использован, в расчете на 1 массовую долю холина альфосцерата, в количестве предпочтительно от 0,35 до 0,45 массовой доли, более предпочтительно от 0,4 до 0,43 массовой доли, наиболее предпочтительно от около 0,425 массовой доли. Когда алюминометасиликат магния используют, в расчете на 1 массовую долю холина альфосцерата, в количестве не более, чем 0,3 массовой доли, во время прессования могут возникнуть проблемы со слипанием. Кроме того, когда алюминометасиликат магния используется, в расчете на 1 массовую долю холина альфосцерата, в количестве не менее 0,5 массовой доли, объемная плотность полученных гранул становится очень низкой. Таким образом, так как значительное количество гранул освобождаются из матрицы прессования во время прессования, может быть затруднено получение таблетки с желаемым весом.

Покрытая пленкой таблетка в соответствии с настоящим изобретением содержит первый слой пленочной оболочки, содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу, а также второй слой пленочной оболочки, содержащий поливинилалкоголь. Гидроксипропилметилцеллюлоза в первом слое пленочной оболочки может присутствовать, в расчете на 1 массовую долю холина альфосцерата, в количестве предпочтительно от 0,02 до 0,1 массовой доли, более предпочтительно от 0,03 до 0,05 массовой доли. Поливинилалкоголь во втором пленочном слое оболочки может присутствовать, в расчете на 1 массовую долю холина альфосцерата, в количестве предпочтительно от 0,02 до 0,2 массовой доли, более предпочтительно от 0,04 до 0,07 массовой доли.

В настоящем изобретении также предложен способ получения покрытой пленкой таблетки. Другими словами, настоящее изобретение относится к способу изготовления покрытой пленкой таблетки, содержащему: (а) влажное гранулирование смеси холина альфосцерата, алюминометасиликата магния, и фармацевтически приемлемого наполнителя, (b) смешивание гранул, полученных на этапе (а) с помощью фармацевтически приемлемого наполнителя, с последующим прессованием с образованием таблетки, (с) формирование первого слоя пленочной оболочки, содержащего гидроксипропилметилцеллюлозу на таблетке, полученной на этапе (b), и (d) формирование второго слоя пленочной оболочки, содержащего поливинилалкоголь на слое пленочной оболочки, полученном на этапе (с).

В способе в соответствии с настоящим изобретением, алюминометасиликат магния в смеси на этапе (а) может быть использован, в расчете на 1 массовую долю холина альфосцерата, в количестве предпочтительно от 0,35 до 0,45 массовой доли, более предпочтительно от 0,4 до 0,43 массовой доли, наиболее предпочтительно от около 0,425 массовой доли. Смесь на этапе (а) может дополнительно содержать добавки, обычно используемые при изготовлении гранул, например, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, и микрокристаллической целлюлозы и т.д., но не ограничиваясь этим. В одном варианте осуществления, смесь на этапе (а) может состоять, в расчете на 1 массовую долю холина альфосцерата, из 0,35 до 0,45 массовой доли алюминометасиликата магния, от 0,01 до 0,04 массовой доли гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, и от 0,1 до 0,4 массовой доли микрокристаллической целлюлозы. В другом варианте осуществления изобретения смесь на этапе (а) на 1 таблетку для покрытой пленкой таблетки может состоять из 400 мг холина альфосцерата, 170 мг алюминометасиликата магния, 10 мг гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и 25 мг микрокристаллической целлюлозы.

Влажное гранулирование на этапе (а) может быть осуществлено с использованием гранулятора, обычно используемого в данной области, например, в смесителе с высоким усилием сдвига. Влажное гранулирование может быть осуществлено с использованием, либо только растворителя смеси (например, воды, этанола, или смеси воды и этанола), либо связующего раствора, получаемого путем растворения связующего вещества в растворителе. В одном варианте осуществления влажное гранулирование на этапе (а) может быть осуществлено с использованием раствора гидроксипропила целлюлозы в качестве связующего раствора. Например, связующий раствор может быть получен путем растворения гидроксипропилцеллюлозы в воде или в смешанном растворителе из воды и этанола. Гидроксипропилцеллюлозу, используемую в качестве связующего вещества, можно использовать, в расчете на 1 массовую долю холина альфосцерата, в количестве в диапазоне от 0,05 до 0,08 массовой доли. В одном варианте осуществления, примерно от 25 мг гидроксипропилцеллюлозы может быть использовано в качестве связующего вещества в расчете на 400 мг холина альфосцерата. Полученные гранулы (т.е. влажные гранулы) могут быть высушены с использованием обычной сушилки, например, сушилки с циркулирующей горячей водой, или сушилки с псевдоожиженным слоем. Предпочтительно, чтобы полученные гранулы имели содержание воды в пределах от 1,0% по массе до 2,0% по массе. При необходимости также может быть проведен этап просеивания, чтобы получить гранулы, имеющие равномерное распределение по размерам.

Этап (b) осуществляют путем смешивания гранул, полученных на этапе (а), с фармацевтически приемлемым наполнителем, с последующим прессованием с образованием таблетки. Фармацевтически приемлемый наполнитель на этапе (b) содержит дезинтегрант, выбранный из группы, состоящей из силикатированной микрокристаллической целлюлозы (Prosolv™), кроскармеллозы натрия, натрия крахмал гликолята, и кросповидона; добавку, выбранную из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, маннита; и скользящее вещество, выбранное из группы, состоящей из стеарата магния, стеарата кальция и талька, но не ограничиваясь этим. Наполнители (такие как дезинтегранты, добавки) и их количество может быть адекватно скорректировано, чтобы демонстрировать картину растворения, эквивалентную известному на рынке препарату в мягкой капсуле.

Этап (с) осуществляют путем формирования первого слоя пленочной оболочки, содержащего гидроксипропилметилцеллюлозу, на таблетке, полученной на этапе (b). Гидроксипропилметилцеллюлоза на этапе (с) может быть использована, в расчете на 1 массовую долю холина альфосцерата, в количестве предпочтительно от 0,02 до 0,1 массовой доли, более предпочтительно, от 0,03 до 0,05 массовой доли. А также, известная на рынке гидроксипропилметилцеллюлоза на основе гидрофильной матричной системы (например, Opadray™ 03В28796 (Colorcon, Inc., США)) может быть использована для гидроксипропилметилцеллюлозы, для формирования первого слоя пленочной оболочки. Пленочная оболочка из гидроксипропилметилцеллюлозы может быть реализована в соответствии с способом нанесения органических покрытий, обычно используемым в области фармацевтики. В одном из вариантов осуществления, этап (с) осуществляют путем нанесения оболочки на таблетку, полученную на этапе (b) с помощью раствора для нанесения пленочной оболочки, полученного путем растворения гидроксипропилметилцеллюлозы (или Opadray™ 03 В28796) в смешанном растворителе из безводного этанола и метиленхлорида.

Этап (d) осуществляют путем формирования второго слоя пленочной оболочки, содержащего поливинилалкоголь, на слое пленочной оболочки, полученном на этапе (с). Поливинилалкоголь может быть использован, в расчете на 1 массовую долю холина альфосцерата, в количестве предпочтительно от 0,02 до 0,2 массовой доли, более предпочтительно от 0,04 до 0,07 массовой доли. А также, известное на рынке на основе поли - (винилалкоголь) пленкообразующее вещество (например, Opadray™ Yellow 85F92177 (Colorcon, Inc., США)) может быть использовано вместо поливинилалкоголя для формирования второго слоя пленочной оболочки. Пленочная оболочка из поливинилалкоголя может быть получена в соответствии со способом нанесения органических покрытий или водным способом нанесения оболочки. Было установлено в соответствии с настоящим изобретением, что пленочная оболочка из поливинилалкоголя может быть получена в соответствии с водным способом нанесения оболочки, который является экологически чистым и позволяет обеспечить большую безопасность. В одном варианте осуществления этап (d) может быть осуществлен путем нанесения на покрытую пленкой таблетку, полученную на этапе (в), раствора для нанесения пленочной оболочки, полученного растворением поливинилалкоголя (или Opadray™ Yellow 85F92177) в воде (например, дистиллированной воде).

В случае необходимости, способ в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно содержать формирование дополнительного слоя пленочной оболочки (третьего слоя пленочной оболочки), чтобы улучшить глянцевые свойства. Opadray™ 97W19196 (Colorcon, Inc., США) может быть использован в качестве вещества для нанесения оболочки с целью формирования третьего слоя пленочной оболочки, но не ограничиваясь этим. Формирование третьего пленочного слоя оболочки может быть осуществлено с использованием раствора для нанесения оболочки, полученного растворением Opadray™ 97W19196 в дистиллированной воде.

Настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на следующие примеры. Эти примеры приведены только в иллюстративных целях и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Пример 1. Отбор и оценка добавок

Были изучены различные наполнители для выбора фармацевтически совместимых добавок с холина альфосцератом, которые делают возможным изготовление таблетки в соответствии с обычным способом для изготовления таблетки. Если коротко, то предварительные испытания были проведены путем изготовления таблеток, содержащих холина альфосцерат, с помощью различных наполнителей посредством метода влажного гранулирования, с последующей оценкой их относительной прессуемости. Из результатов предварительных испытаний было установлено, что алюминометасиликат магния показал достаточно превосходную прессуемость. Дополнительные исследования проводились на таблетках, изготовленных с различным содержанием, как представлено в нижеследующей Таблице 1.

Другими словами, холина альфосцерат, алюминометасиликат магния, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, и микрокристаллическую целлюлозу просеивали через сито 24 меш и затем смешивали друг с другом. Связующий раствор получали путем растворения гидроксипропилцеллюлозы в смешанном растворителе, состоящем из дистиллированной воды и этанола. Связующий раствор добавляли к указанной смеси в смесителе с высокой скоростью сдвига с образованием влажных гранул, которые затем сушили с использованием сушилки с псевдоожиженным слоем. Полученные гранулы просеивали через сито 24 меш, смешивали с силикатизированной микрокристаллической целлюлозой (Prosolv™), кроскармеллозой натрия, микрокристаллической целлюлозой и стеаратом магния, а затем прессовали с получением таблетки, имеющей примерно твердости 20 кПа.

Все таблетки, изготовленные в примерах 1-1 - 1-3, показали соответствующий диапазон твердости и картину растворения. Тем не менее, таблетка примера 1-2 показывает проблемы со слипанием во время прессования. Таблетка примера 1-3 показала слишком низкую объемную плотность для изготовления таблеток с желаемой массой, так как значительное количество гранул избежали сжатия штампом во время прессования. Таким образом, можно видеть, что алюминометасиликат магния используют, в расчете на 1 массовую долю холина альфосцерата, в количестве предпочтительно от 0,35 до 0,45 массовой доли, более предпочтительно от 0,4 до 0,43 массовой доли, наиболее предпочтительно от около 0,425 массовой доли.

Пример 2. Выбор и оценка покрывающих агентов.

Когда таблетки согласно примерам 1-1 - 1-3 хранились при условиях 25°С, относительной влажности 60%, все таблетки показали ухудшение внешнего вида, из-за адсорбции на поверхности таблетки (т.е. размягчение и/или гигроскопичность). Чтобы оценить потенциальное ингибирование от размягчения / гигроскопичности, различные вещества пленочной оболочки были оценены на пригодность. Любое изменение внешнего вида полученных покрытых пленкой таблеток было оценено, и была также оценена возможность использования водного способа нанесения оболочки, который является экологически чистым и позволяет обеспечить большую безопасность.

(1) Оценка гидроксипропилметилцеллюлозной пленочной оболочки

Гидроксипропилметилцеллюлозную пленочную оболочку применяли с использованием воды в качестве растворителя. Тем не менее, поверхность таблетки растворяли при непосредственном контакте с водой, что делает невозможным использование водной оболочки. Таким образом, слой пленочной оболочки, содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу, формировался на таблетке, представленной в примере 1-1, с помощью способа нанесения органических покрытий, в соответствии с компонентами и содержанием, показанными в нижеследующей Таблице 2. Другими словами, покрытая пленкой таблетка была изготовлена растворением покрывающего вещества на основе гидроксипропилметилцеллюлоза (Opadray™ 03В28796 (Colorcon, Inc., USA)), в смешанном растворителе из безводного этанола и метиленхлорида с получением раствора для нанесения оболочки, с последующим нанесением пленки на основе раствора для нанесения оболочки для образования слоя пленочной оболочки на таблетке, представленной в примере 1-1.

Когда полученную покрытую пленкой таблетку хранили при комнатной температуре (в условиях 25°С, 60% относительной влажности), ее внешний вид значительно ухудшился после примерно 8 часов хранения (фиг. 1). Когда полученную покрытую пленкой таблетку хранили при форсированных условиях хранения (в условиях 40°С, 75% относительной влажности), ее внешний вид значительно ухудшился менее чем за 1 час (Таблицы 5 и 6 ниже).

(2) Оценка пленочной оболочки из поливинилалкоголя

Пленочную оболочку из поливинилалкоголя применяли с использованием воды в качестве растворителя. Однако, поверхность таблетки растворялась при непосредственном контакте с водой, что делает невозможным реализацию водной оболочки. Таким образом, слой пленочной оболочки, содержащий поливинилалкоголь, был сформирован на таблетке, представленной в примере 1-1, с помощью способа нанесения органических покрытий, в соответствии с компонентами и содержанием, показанными в нижеследующей Таблице 3. Другими словами, покрытая пленкой таблетка была изготовлена растворением покрывающего вещества на основе поли(винилалкоголя) (OpadrayTM Yellow 85F92177 (Colorcon, Inc., США)), в смешанном растворителе из безводного этанола и метиленхлорида с получением раствора для нанесения оболочки, с последующим покрытием пленкой на основе раствора для нанесения оболочки с образованием слоя пленочной оболочки на таблетке, представленной в примере 1-1.

Полученная покрытая пленкой таблетка показала несоответствующий внешний вид со следами порошка на поверхности таблетки (фиг. 2). Когда полученная покрытая пленкой таблетка хранилась в условиях комнатной температуры (в условиях 25°С, 60% относительной влажности) и в форсированных условиях (в условиях 40°С, 75% относительной влажности), ее внешний вид ухудшился больше, чем у покрытой пленкой таблетки с оболочкой на основе вещества оболочки, содержащего гидроксипропилметилцеллюлозу (Таблицы 5 и 6 ниже). Другими словами, вещество оболочки на основе поливинилалкоголя не подходит для применения способа нанесения органических покрытий.

(3) Оценка двухслойной пленочной оболочки

Как слой пленочной оболочки, содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу, так и слой пленочной оболочки, содержащий поливинилалкоголь, были сформированы на таблетке, представленной в примере 1-1, в соответствии с компонентами и содержанием, показанными в нижеследующей Таблице 4. Другими словами, покрытую пленкой таблетку, имеющую первый пленочный слой оболочки, изготовленный путем растворения Opadray™ 03 В28796 (Colorcon, Inc., США) в смешанном растворителе из безводного этанола и метиленхлорида с получением первого раствора для нанесения оболочки, с последующим нанесением пленки на основе первого раствора для нанесения оболочки с целью формирования слоя пленочной оболочки на таблетке, представленной в примере 1-1. В результате, покрытая пленкой таблетка, имеющая два слоя оболочки, была изготовлена путем растворения Opadray™ Yellow 85F92177 (Colorcon, Inc., USA) в дистиллированной воде с получением второго раствора для нанесения оболочки, а затем покрытия пленочной оболочкой на основе второго раствора, чтобы дополнительно сформировать слой пленочной оболочки на таблетке, имеющей первый слой пленочной оболочки.

Таблетку согласно примеру 1-1 (таблетку без оболочки) и вышеуказанные полученные покрытые пленкой таблетки (примеры 2-1 - 2-3) подвергли воздействию воздуха в условиях комнатной температуры (в условиях 25°С, 60% относительной влажности) или в форсированных условиях (в условиях 40°С, относительной влажности 75%). Изменения внешнего вида представлены в следующих Таблицах 5 и 6.

Таблетка без оболочки (пример 1-1) продемонстрировала отсутствие изменений внешнего вида от 6 часов до 12 часов при хранении в условиях комнатной температуры. Для сравнения, покрытая пленкой таблетка, содержащая только вещество оболочки на основе ГПМЦ (пример 2-1), а также покрытая пленкой таблетка, содержащая только вещество оболочки на основе ПВА (пример 2-2), показали характеристики устойчивости, сходные с таблеткой без оболочки, когда хранились при условии комнатной температуры. Тем не менее, таблетки, имеющие два слоя оболочки в соответствии с настоящим изобретением (пример 2-3), имели благоприятный внешний вид даже через 72 ч (фиг. 3). А также, при хранении при форсированных условиях, все таблетки, за исключением покрытой пленкой таблетки, имеющей два слоя оболочки в соответствии с настоящим изобретением (пример 2-3), показали значительные изменения внешнего вида. Тем более, можно видеть, что способ нанесения оболочки согласно настоящему изобретению, как в примере 2-3, позволяет сформировать слой ПВА оболочки (что требует использования водного способа нанесения оболочки) для повышения устойчивости таблетки, несмотря на размягчение и гигроскопичность активного ингредиента (холина альфосцерата).

Пример 3. Сравнительные испытания на растворимость

В соответствии с компонентами и содержанием, представленными в Таблице 7 ниже, дополнительный слой пленочной оболочки сформирован на таблетке с пленочной оболочкой, представленной в примере 2-3, с тем, чтобы улучшить глянцевые свойства. Другими словами, таблетка с пленочной оболочкой, имеющая два слоя оболочки (т.е. таблетка из примера 3-1), была изготовлена путем растворения Opadray™ 97W19196 (Colorcon, Inc., USA) в дистиллированной воде с получением третьего раствора для нанесения оболочки, а затем покрытия пленочной оболочкой на основе третьего раствора, чтобы дополнительно сформировать слой пленочной оболочки на таблетке, представленной в примере 2-3. Компоненты и содержание каждого пленочного слоя оболочки из примера 3-1 представлены в Таблице 7.

Сравнительные испытания на растворимость проводились на таблетках без оболочки из примера 1-1 (n=6), покрытых пленкой таблетках из примера 3-1 (n=6), и известном на рынке препарате в мягкой капсуле [Глиатилин Мягкие капсулы (Daewoong Pharmaceutical Со, Ltd), холина альфосцерат 400 мг, сравнительный пример) (n=6). Дистиллированную воду использовали в качестве среды растворения, и испытания на растворимость проводили при 37°С и при скорости вращения мешалки 50 оборотов в минуту. В 15, 20, 30, 45 и 60 минут производился отбор аликвоты из растворенной среды, с последующим фильтрованием для анализа. Отдельно, 22 мг холина альфосцерата (стандартный образец) добавляли в 100 мл мерную колбу, и к нему добавляли смешанный раствор воды и ацетонитрила (1:1, об/об) (до отметки мерной колбы), чтобы приготовить стандартный раствор. Каждую аликвоту анализировали с помощью ВЭЖХ при следующих условиях.

<Условия ВЭЖХ анализа>

Колонка: Inertsil NH₂ Column

Подвижная фаза: Вода : Ацетонитрил = 40:60 (об/об)

Детектор: Рефрактометрический детектор

Расход: 1,5 мл/мин

Объем впрыска: 50 мкл

Результаты сравнительных испытаний на растворимость приведены в таблице 8 ниже.

Сравнительный пример (мягкие капсулы) показал немедленное высвобождение лекарственного средства более чем на 100% в течение 15 минут. Два испытываемых состава (т.е. примеры 1-1 и 3-1) также показали профили немедленного высвобождения лекарственного средства в течение 15 минут. Из результатов таблицы 8 можно видеть, что обе таблетки - без оболочки из примера 1-1 и таблетка с пленочной оболочкой из примера 3-1 показывают картины растворения, эквивалентные сравнительному примеру (то есть, известному на рынке препарату в мягкой капсуле), без проявления существенных различий в профиле высвобождения лекарственного средства.