СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ САРКОПЕНИИ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА

Изобретение относится к области медицины, а именно к геронтологии и гериатрии, и может использоваться для диагностики саркопении у лиц пожилого и старческого возраста.

Саркопения является возраст-ассоциированным патологическим состоянием, сопровождающимся нарушением мышечной ткани и являющимся предиктором смертности. У 5-13% людей в возрасте 60-70 и 11-50% в возрасте 80 лет выявлена саркопения. Из-за низкой физической активности и увеличения продолжительности жизни населения развитых стран саркопения становится серьезной проблемой для здоровья. Саркопения характеризуется снижением массы скелетной мускулатуры и ее силы с риском развития осложнений, таких как нарушение подвижности, падениями, снижением качества жизни и смерти. Частота падений увеличивается на 10% каждое десятилетие жизни пожилых людей. По данным ВОЗ (2004) 30% людей в возрасте старше 65 лет и 50% в возрасте 80 лет и старше, по крайней менее, 1 раз в год переносят падение. Их них 30% случаев падений сопровождаются серьезными травмами, в том числе, переломами шейки бедра. Падения у пожилых людей нередко становятся причиной потери независимости, инвалидизации и смертности. В 2000 году в США общие медицинские затраты, связанные с лечением осложнений саркопении, составили около $ 18,5 млрд.

С 2005 года были предприняты усилия по определению саркопении несколькими группами из США и Европы [S.D. Anker, J.Е. Morley' S von Haehling. - Welcome to the ICD-10 code for sarcopenia. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 2016; 7: 512-514].

На сегодняшний день многие из этих групп опубликовали определения саркопении, каждая из которых рекомендует диагностические критерии, основанные на различных комбинациях показателей мышечной массы, мышечной силы и мышечной производительности. Согласно рекомендациям европейской рабочей группы по изучению саркопении (EWGSOP), интернациональной группы по изучению саркопении (IWGS) и американского Национального Института Здоровья (FNIH) диагностическими критериями саркопении являются определение индекса (SMI) аппендикулярной мышечной массы (ALM/м²), определение скорости походки и мышечной силы.

Индекс ALM измеряется с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате ДХА, компьютерной томографии (КТ-сканирование) или магнитно-резонансной томографии (MPT) [R. Rizzoli, J.Y. Reginster, J.F. Arnal, I. Bautmans, C. Beaudart, H. Bischoff-Ferrari, E. Biver, S. Boonen, M.L. Brandi, A. Chines, C. Cooper, S. Epstein, R. A. Fielding, B. Goodpaster, J.A. Kanis, J.M. Kaufman, A. Laslop, V. Malafarina, L.R. , B.H. Mitlak, R.O. Oreffo, J. Petermans, K. Reid, Y. Rolland, A.A. Sayer, Y. Tsouderos, M. Visser, and O. Quality of Life in Sarcopenia and Frailty. Calcif Tissue Int. 2013 August; 93(2): 101-120].

В клинических исследованиях предпочтение отдается определению индекса ALM на аппарате ДХА. Однако методы оценки индекса ALM, представленные рабочими группами EWGSOP и IWGS, отличаются от метода определения индекса ALM американской группой FNIH. Следовательно, нет единой модели определения мышечной массы, что с практической точки зрения приведет к расхождению клинической диагностики саркопении. Методы КТ- или МРТ-сканирования являются дорогостоящими и не позволяют практикующему врачу использовать их в качестве скрининга саркопении.

Вторым диагностическим критерием саркопении является определение скорости походки при прохождении расстояния 4-х метров. Критерии оценки низкой скорости походки, представленные европейской группой EWGSOP и американской группой FNIH, отличаются от критериев, представленных международной группой IWGS [С. Cooper, R. Fielding, М. Visser, М. Visser, Y. Rolland, E. Orwoll, K. Reid, S. Boonen, W. Dere, S. Epstein, B. Mitlak, Y. Tsouderos, A.A. Sayer, R. Rizzoli, J.Y. Reginster, J.A. Kanis. Tools in the assessment of sarcopenia. Calcify0 Tissue Int. 2013 September; 93(3): 201-210]. Скорость походки может быть нарушена у пациентов с заболеваниями опорных суставов, нервной системы, нарушением вестибулярного аппарата и других патологиях. Следовательно, нет единых подходов в характеристике низкой скорости походки и в некотрых случаях будет затруднительно выполнить данное исследование и диагностировать саркопению [С. Beaudart, R. Rizzoli, О. , J.Y. Reginster and E. Biver. Sarcopenia: burden and challenges for public health. Beaudart et al. Archives of Public Health 2014, 72:45].

Третьим диагностическим критерием саркопении является определение мышечной силы с помощью изокинетической силы сгибания и разгибания колена или кистевого динамометра. Изокинетическая динамометрия является признанным золотым стандартом для измерения мышечной силы, но его использование ограничено стоимостью и доступностью дорогостоящего оборудования. В разных клинических исследованиях измерение мышечной силы проводилось с помощью кистевого динамометра. Существуют разные конструкции кистевого динамометра, и некоторые модели не смогут обеспечить прочного сжатия кисти у пациентов с заболеваниями суставов и другой патологии кисти. В то же время критерии оценки мышечной силы, представленные EWGSOP, отличаются от критериев американской группы FNIH, а в рекомендациях международной группы IWGS нет диагностического критерия саркопении в виде определения мышечной силы [J.Y. Reginster, С. Cooper, R. Rizzoli, J.A. Kanis, G. Appelboom, I. Bautmans, H.A. Bischoff-Ferrari, M. Boers, M.L. Brandi, O. , A. Cherubini, B. Flamion, R.A. Fielding, A.I. Gasparik, L. Van Loon, E. McCloskey, В.H. Mitlak, A. Pilotto, S. Reiter-Niesert, Y. Rolland, Y. Tsouderos, M. Visser, A.J. Cruz-Jentoft Recommendations for the conduct of clinical trials for drugs to treat or prevent sarcopenia. Aging Clin Exp Res. DOI 10.1007/s40520-015-0517-у].

Таким образом, учитывая различные цифровые данные диагностики значения диагностических критериев: низкой мышечной силы, скорости походки и мышечной массы, представленные независимо друг от друга тремя организациями: европейской рабочей группой EWGSOP, международной рабочей группой IWGS и американской рабочей группой FNIH по изучению саркопении, наличие определененных заболеваний, не позволяющих использовать данные методики и трудности в диагностике мышечной массы из-за отсутствия доступности аппарата ДХА и других дорогостоящих оборудований, возникла потребность в формировании модели для диагностики сарокпении у людей пожилого и старческого возраста.

В качестве прототипа по наиболее близкой технической сущности нами выбран способ диагностики саркопении у лиц пожилого и старческого возраста, представленный европейской рабочей группой по изучению саркопении EWGSOP, заключающийся в вычислении индекса аппендикулярной мышечной массы (ALM в кг/м²) с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате ДХА, определении мышечной силы (в кг) с помощью кистевого динамометра, определении скорости походки (в м/с) при прохождении расстояния 4-х метров с помощью секундомера [A.J. Cruz-Jentoft, J.P. Baeyens, J.M. Bauer, Y. Boirie, T. Cederholm, F. Landi, F.C. Martin, J-P. Michel, Y. Rolland, S.M. Schneider, E. , M. Vandewoude, M. Zamboni. Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People. Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis. Age and Ageing 2010; 39: 412-423].

Недостатки прототипа:

- Определение мышечной массы требует использование оборудования, которое в настоящее время в клинической практике не предназначено для данного вида исследования, а используется только для определения костной массы у пациентов с остеопорозом. Определенная группа пациентов не способна находиться неподвижно на столе аппарата в течение 15-минутного обследования. Расчеты для определения индекса аппендикулярной мышечной массы весьма трудоемкие и длительные.

- Сжатие рукоятки динамометра при определении мышечной силы вызывает определенные трудности у пациентов с дегенеративными заболеваниями суставов, после перенесенного инсульта и другими заболеваниями.

- У людей пожилого и старческого возраста достаточно часто наблюдается нарушение походки как компенсаторный механизм при высоком риске падений и некоторых заболеваниях, что затрудняет выполнение данного теста.

- В России выполнение DXA для определения мышечной массы в настоящее время не может быть использовано для массовой оценки состояния мышечной ткани у людей пожилого и старческого возраста по причине высокой стоимости оборудования, средняя цена которого составляет 13200000 рублей. В порядках оказания медицинской помощи людям пожилого и старческого возраста не предусмотрена статья по выполнению ДХА для оценки мышечной массы.

Техническим результатом изобретения является упрощение, а также снижение стоимости способа диагностики саркопении у лиц пожилого и старческого возраста.

Технический результат изобретения достигается тем, что у лиц пожилого и старческого возраста определяют индекс массы тела (ИМТ), выявляют количество падений (КП) за последние 12 месяцев, определяют уровень утомляемости в баллах, используя международную валидизированную шкалу утомляемости Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT) с последующим суммированием балльных оценок, определяют уровень С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови и диагностируют саркопению у лиц пожилого и старческого возраста по формуле:

,

где Р - вероятность диагноза саркопении;

е - основание натуральных логарифмов, равное 2,71;

y - линейная функция определяемых предикторов, вычисляемая по формуле:

y=7,006-0,293×х₁+1,626×x₂+0,304×x₃-0,121×x₄.

x₁ - ИМТ, x₂ - КП за последние 12 месяцев, x₃ - концентрация СРБ в сыворотке крови, x₄ - сумма балльных оценок международной валидизированной шкалы утомляемости FACIT и при значении Р=0,492 и более диагностируют саркопению у лиц пожилого и старческого возраста.

Способ осуществляется следующим образом:

Для диагностики саркопении необходимо провести обследование пациента. Для определения индекса массы тела (ИМТ) проводят измерение веса тела пациента (в кг) с помощью весов и измерение роста пациента (в м) с помощью стадиометра. Значение роста пациента возводят в квадрат. ИМТ пациента является частное, полученное при делении значения веса пациента на возведенное в квадрат значение роста пациента (кг/м²). Количество падений (КП) выявляют на основании опроса пациента о наличии и количестве падений за последние 12 месяцев. У пациента производится забор венозной крови натощак для определения концентрации С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови. Уровень утомляемости (усталости) выясняют при помощи международной валидизированной шкалы утомляемости FACIT, которая оценивается в баллах с последующим суммированием балльных оценок. Далее, подставив полученные данные в формулу, высчитывают значение Р и диагностируют саркопению у лиц пожилого и старческого возраста по формуле:

где Р - вероятность диагноза саркопении;

е - основание натуральных логарифмов, равное 2,71;

y - линейная функция определяемых предикторов, вычисляемая по формуле:

y=7,006-0,293×x₁+1,626×х₂+0,304×x₃-0,121×x₄.

где x₁ - ИМТ, х₂ - КП за последние 12 месяцев, x₃ - концентрация СРБ в сыворотке крови, х₄ - сумма балльных оценок международной валидизированной шкалы утомляемости FACIT и при значении Р=0,492 и более диагностируют саркопению у лиц пожилого и старческого возраста.

Отличительными существенными признаками заявляемого способа являются:

у лиц пожилого и старческого возраста определяют ИМТ, выявляют количество падений за последние 12 месяцев, определяют уровень утомляемости в баллах, используя международную валидизированную шкалу утомляемости FACIT с последующим суммированием балльных оценок, определяют концентрацию С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови и диагностируют саркопению у лиц пожилого и старческого возраста по формуле:

где Р - вероятность диагноза саркопении;

е - основание натуральных логарифмов, равное 2,71;

y - линейная функция определяемых предикторов, вычисляемая по формуле:

y=7,006-0,293×x₁+1,626×x₂+0,304×x₃-0,121×x₄.

где, x₁ - ИМТ, x₂ - КП за последние 12 месяцев, x₃ - концентрация СРБ в сыворотке крови, х₄ - сумма балльных оценок международной валидизированной шкалы утомляемости FACIT, и при значении Р=0,492 и более диагностируют саркопению у лиц пожилого и старческого возраста.

Причинно-следственная связь между существенными отличительными признаками и достигаемым результатом:

Существуют теоретические предпосылки, свидетельствующие о том, что в основе патогенеза развития саркопении лежит снижение общей мышечной массы [Akima Н, Капо W, Enomoto Y, et al. Muscle function in 164 men and women aged 20-84 yr. Med Sci Sports Exerc. 2001; 33:220-226]. Снижение мышечной массы может произойти из-за комбинации потери мышечных

волокон, а также атрофии мышечной ткани с преимущественным поражением волокон 2-го типа. Хотя в целом биологический механизм саркопении до конца не изучен, некоторые исследования показали, что клетки-сателлиты, которые участвуют в регенерации мышц, значительно снижены у пожилых людей и, следовательно, могут сыграть определенную роль в развитии саркопении [Thornell LE, Lindstrom М, Renault V, Mouly V, Butler-Browne GS. Satellite cells and training in the elderly. Scand J Med Sci Sports. 2003; 13:48-55]. В результате этих процессов происходит снижение веса тела пожилого человека при истинной саркопении и повышается риск падений.

Известно, что существенную роль в патофизиологии саркопении играет ускорение апоптоза скелетных мышц, вызванное хроническим накоплением окислительного стресса и повреждений, митохондриальной дисфункцией и воспалительными процессами [Е. Marzetti, J.М. Lawler, A. Hiona, T. Manini, A.Y. Seo, С. Leeuwenburgh. Modulation of age-induced apoptotic signaling and cellular remodeling by exercise and calorie restriction in skeletal muscle. Free Radic Biol Med, 2008 Jan 15;44(2):160-8]. В результате этих процессов повышается уровень провоспалительных цитокинов, особенно интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и С-реактивного белка (СРБ). С возрастом снижается синтез всех типов мышечных белков, включая миофибриллярные белки (актин/миозин) и митохондриальные белки. Кроме того, снижение потребления белка с пищей также приводит к усугублению катаболических процессов в мышечной ткани. Возрастные изменения в организме приводят уменьшению гормональных факторов (инсулиноподобный фактор роста 1, инсулин), способствующих синтезу белка, с одновременным ростом образования воспалительных и эндокринных факторов, увеличивающих его распад (воспалительные цитокины, кортизол, миостатин) [Lang Т., Streeper Т., Cawthon Р, Baldwin К., Taaffe D.R., Harris Т.В. Sarcopenia: etiology, clinical consequences, intervention, and assessment. Osteoporos Int (2010) 21:543-559]. Это приводит к снижению работоспособности, повышенной утомляемости и усталости.

Впервые у лиц пожилого и старческого возраста нами установлена закономерность между показателями ИМТ, количеством падений за последние 12 месяцев, уровнем утомляемости, концентрацией СРБ в сыворотке крови и наличием саркопении у данной категории пациентов.

На базе СПб ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница №25 было включено в исследование 230 пациентов старше 65 лет, у которых использовался способ прототип. Все пациенты дали информированное согласие на участие в исследовании после ознакомления с ним. В исследование не входили пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (например, онкологические заболевания, тяжелая сердечная недостаточность, почечная недостаточность), лица с деменцией и другими психическими и психологическими проблемами, оцениваемые по опроснику MMSE, ограничивающие способность пациента понять суть исследования, заполнять информированное согласие и ответить на вопросы опросников. Саркопению выявляли в соответствии с критериями саркопении EWGSOP (2010) с определением скорости походки, мышечной силы, мышечной массы. Мышечную массу определяли по индексу аппендикулярной мышечной массы (ALM/м²) на аппарате HOLOGIC Explorer QDR с определением количественного состава тела. Мышечную силу оценивали с помощью кистевого динамометра ДК-50. Скорость походки оценивали с помощью секундомера.

В дальнейшем в исследование вошли 129 пациентов, результаты исследования которых использованы для построения модели.

При построении статистической модели для диагностики саркопении (Р) с использованием логистического регрессионного анализа в качестве независимых переменных (предикторов) использовались показатели диагностических критериев заявляемого способа и в качестве зависимой - дихотомическая переменная диагноз с 2-мя значениями: нет саркопении (0) и есть саркопения (1). Для повышения чувствительности модели в список предикторов не были включены показатели, используемые в прототипе.

Анализ проводился в пошаговом режиме (обратный пошаговый, с использованием отношения правдоподобия), который обеспечивает включение в регрессионное уравнение наиболее информативных предикторов, ранжированных по их вкладу в модель в соответствии с величиной статистики Вальда. В соответствии с полученными данными, построенная модель обеспечивает информативность на уровне 78,6% по критерию Нэйджелкерка и высоко значима по критерию χ² (р<0,0001). Переменные, включенные в логистическую модель при пошаговом отборе, их нестандартизованные коэффициенты (b), статистика Вальда, значение ехр(b) представлены в таблице 1.

В соответствии с данными таблицы 1, уравнение для вычисления у имеет вид:

Подставляя полученные значения у в формулу

высчитывают значение Р и диагностируют саркопению у лиц пожилого и старческого возраста.

Исходные данные для проведения логистического регрессионного анализа и полученные результаты представлены в таблице 2.

Для определения порогового значения Р, обеспечивающего оптимальное соотношение чувствительности и специфичности модели диагностики саркопении, проведен ROC-анализ с построением характеристической кривой (ROC-кривой), описывающей взаимосвязь между долей правильно диагностированных положительных случаев (истинноположительных результатов) и долей неправильно диагностированных отрицательных случаев (ложноположительных результатов). На характеристической кривой определена точка, расстояние от которой до верхнего левого угла графика (точка «идеальный классификатор», где и чувствительность, и специфичность равны 100%) минимально. Значение Р в этой точке принято в качестве порогового уровня и для разработанной логистической модели составило 0,492.

Соответствие диагнозов, установленных с использованием модели и способа прототипа, позволило оценить чувствительность (91,4%), специфичность (88,7%) и точность (89,9%) заявляемого способа диагностики саркопении у лиц пожилого и старческого возраста.

Показатели эффективности заявляемого способа диагностики саркопении у лиц пожилого и старческого возраста представлены в таблице 3.

ИП – истинно положительные результаты;

ИО – истинно отрицательные результаты;

ЛП - ложноположительные результаты;

ЛО - ложноотрицательные результаты.

Таким образом, совокупность существенных отличительных признаков является новой и позволяет упростить способ диагностики саркопении и снизить материальные затраты для выявления заболевания у лиц пожилого и старческого возраста.

Приводим примеры из клинической практики:

Пример 1. Пациентка Г., 74 года. Наблюдается в КРБ №25 с диагнозом постменопаузальный остеопороз. Получает антирезорбтивную терапию с положительным ответом. На приеме у врача пациентка жалуется на частые падения на улице (3-4 раза в год) без видимых причин, на ровном месте. Пациентка осмотрена окулистом, неврологом, кардиологом, ревматологом для исключения патологии, способствующей развитию падений. Для исключения саркопении проведена антропометрия, проведен забор крови на СРБ, проведен опрос с последующей оценкой шкалы FACIT. Результаты обследования показали: результаты шкалы FACIT=31 балл, ИМТ=22,4 кг/м², СРБ=10,1.

По формуле (1) проведен расчет y:

у=7,006-0,293×22,4+1,626×4+0,304×10,1-0,121×31; у=6,28.

Подставляя полученное значение у в уравнение (2), получим:

Вычисленное значение Р>>0,492, что позволяет диагностировать саркопению у пациентки Г., 74 лет. Используя способ прототип, данной пациентке также был поставлен диагноз саркопения.

Пример 2. Пациентка В., 85 лет пришла на плановый прием к гериатру. Отмечает низкий аппетит, общую слабость и утомляемость. Также сообщила, что у нее отсутствует уверенность при ходьбе без трости. При осмотре обращает на себя внимание астенический тип телосложения, снижение тургора, нарушение баланса тела в вертикальном положении. При объективном обследовании выраженных изменений не выявлено. При проведении антропометрии ИМТ=18,3 кг/м², результаты лабораторного обследования показали СРБ 10,3. Из анамнеза за последние 12 месяцев трижды падала дома. Результаты по шкале FACIT=20 баллов.

По формуле (1) проведен расчет y:

y=7,006-0,293×18,3+1,626×3+0,304×10,3-0,121×20; y=7,25

Подставляя полученное значение у в уравнение (2), получим:

Вычисленное значение Р>>0,492, что позволяет диагностировать саркопению у пациентки В., 85 лет. Используя способ прототип, данной пациентке также был поставлен диагноз саркопения.

Пример 3. Пациентка К., 67 лет. Пришла на прием к эндокринологу в связи с ожирением 2 степени. Жалуется на боли в коленных суставах после длительной ходьбы, эпизодически возникающие боли в нижнем отделе спины при длительном вертикальном положении. Проведено комплексное обследование, подтверждающее наличие метаболического синдрома и гонартроза с признаками синовита. При антропометрии ИМТ=36,9 кг/м², в крови СРБ=10,2 падений с высоты собственного роста не было, шкала FACIT=45 баллов.

По формуле (1) проведен расчет у:

у=7,006-0,293×36,9+1,626×0+0,304×10,2-0,121×45, y=-6,13

Подставляя полученное значение y в уравнение (2), получим:

Вычисленное значение Р<<0,492, что не позволяет диагностировать саркопению у пациентки В., 85 лет. Данные свидетельствуют об отсутствии саркопении у пациентки К., 67 лет. Используя способ прототип, у данной пациентки также отсутствовал диагноз саркопения.

Пример 4. Пациентка Р., 73 лет. Пришла на прием к гериатру с жалобами на трудности при передвижении, неустойчивость походки, общую слабость. Также пациентка отметила, что летом на даче упала со стремянки и получила перелом левой лучевой кости. Проведено измерение ИМТ=19,3 кг/м², оценена шкала FACIT=35 баллов, определен уровень СРБ=0.

По формуле (1) проведен расчет у:

у=7,006-0,293×19,3+1,626×1+0,304×0-0,121×35; y=-1,24

Подставляя полученное значение у в уравнение (2), получим:

Данные свидетельствуют об отсутствии саркопении у пациентки Р., 73 лет. Используя способ прототип, у данной пациентки также отсутствовал диагноз саркопения.

Заявляемый способ был апробирован у 129 пациентов из 230, обследованных по способу прототипу.

Таким образом, заявляемый способ диагностики саркопении у лиц пожилого и старческого возраста является простым, доступным для всех медицинских учреждений и дешевым, по сравнению со способом прототипом, (средняя стоимость заявленного способа 500 рублей, средняя стоимость прототипа 13200500 рублей).