Результат интеллектуальной деятельности: СОЕДИНЕНИЕ ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к соединению, которое полезно при предупреждении или лечении гиперфосфатемии или заболевания, связанного с гиперфосфатемией, или его фармакологически приемлемой соли.

Предшествующий уровень техники

[0002] Фосфор присутствует в живом организме в различных формах в виде составных элементов, имеющих важное значение для организма, таких как ДНК, РНК или кости, и играет важную роль в активизации жизнедеятельности.

Фосфорная кислота всасывается, главным образом, из пищи через желудочно-кишечный тракт в форме неорганического фосфора, который затем выводится через почки в виде мочи (непатентная литература 1).

Абсорбция фосфора через пищеварительный тракт, выведение его через почки и поглощение и/или метаболизм в костях находятся под контролем воздействия витамина D, паратиреоидного гормона (PTH) и т.д., и таким образом, уровень фосфора в крови поддерживается постоянным.

В случае почечной недостаточности, гиперфосфатемия, при которой уровень фосфора в крови показывает чрезвычайно высокое значение, развивается во многих случаях вследствие сокращения выведения фосфорной кислоты из почек. Чрезмерное количество фосфорной кислоты связывает кальций крови и вызывает эктопическую кальцификацию в сердечно-сосудистой системе, таким образом, становясь фактором риска для сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда (непатентная литература 2).

Кроме того, гиперфосфатемия вызывает вторичную гипокальциемию и в качестве компенсации, приводит к развитию гиперпаратиреоза, характеризующегося увеличением уровня PTH в крови. Это также становится главным фактором для развития почечной остеодистрофии. Как указано выше, гиперфосфатемия при хронической почечной недостаточности у пациентов снижает качество жизни (QOL) пациентов из-за перелома кости, боли в костях и т.д., и в то же время, она становится основным фактором, приводящим к смерти пациентов с хронической почечной недостаточностью.

[0003] В настоящее время в качестве терапевтического лекарственного средства против гиперфосфатемии используется фосфатный адсорбент, который адсорбирует фосфорную кислоту в ЖКТ и тем самым подавляет ее всасывание, а также диетические ограничения. В качестве пероральных адсорбентов используются различные лекарственные препараты, такие как препараты на основе кальция (осажденный карбонат кальция и др.), полимерные препараты (гидрохлорид севеламера) и препараты на основе солей металлов (гидроксид алюминия и карбонат лантана). Следует отметить, что отдельные препараты имеют проблемы.

Что касается препаратов на основе кальция, они продемонстрировали, что сосудистая кальцификация активируется благодаря гиперкальциемии (непатентная литература 3) и, что касается полимерных препаратов, они являются проблематичными с точки зрения соблюдения режима приема лекарственного средства, что вызывается введением в дозе нескольких граммов в день и симптомами пищеварения, такими как запор или диарея (непатентная литература 4).

Кроме того, что касается препаратов на основе солей металлов, они указывают на риск накопления в организме (непатентная книжной 5). Таким образом, отвечающее требованиям терапевтическое лекарственное средство против гиперфосфатемии пока еще не разработано.

Сообщалось, что перенос фосфата натрия, выраженный в небольших кишечных эпителиальных клетках, играет важную роль в поглощении неорганического фосфата через пищеварительный тракт (непатентная литература 6). Предполагается, что соединение, которое специально ингибирует активный перенос фосфата, может подавлять абсорбцию фосфора через пищеварительный тракт более эффективно, чем пероральные адсорбенты, и что оно может улучшить соблюдение режима приема лекарственного средства, которое было проблемой при пероральных адсорбентах, и может решить такие проблемы, как симптомы пищеварения и накопления.

В связи с вышеприведенными обстоятельствами, существует потребность в разработке новых препаратов для предупреждения или лечения гиперфосфатемии или заболевания, связанного с гиперфосфатемией.

Соединение, описанное в WO2011/136269, является релевантным соединению настоящего изобретения. Однако это соединение струкурно отличается от соединения настоящего изобретения.

Перечень цитируемой литературы

Патентная литература

[0004] Патентная литература 1: WO2011/136269

Непатентная литература

[0005] Непатентная литература 1: H. Murer et al., Pflugers Arch-Eur J Physiol (2004) 447: 763-767

Непатентная литература 2: F. Verbeke et al., Clinical Journal of the American Society of Nephrology 6, 153 (2011)

Непатентная литература 3: T. Kakuta et al., Am J Kidney Dis. 57(3): 422 (2011)

Непатентная литература 4: T. Maruyama et al., CLINICAL CALCIUM 19, 2, 100(248), (2009)

Непатентная литература 5: M. R. Wills, J. Savory J. Lancet 2, 29 (1983)

Непатентная литература 6: S. C. Schiavi et al., J Am Soc Nephrol 23: 1691, 2012

Сущность изобретения

Техническая проблема

[0006] Задачей настоящего изобретения является обеспечение соединения, которое является полезным в качестве активного ингредиента для предупреждения и лечения гиперфосфатемии, или его фармакологически приемлемой соли.

Решение проблемы

[0007] Настоящие авторы провели интенсивные исследования, направленные на разработку соединения, которое полезно в качестве активного ингредиента для предупреждения и лечения гиперфосфатемии. Как результат, авторы осуществили настоящее изобретение. Более конкретно, настоящее изобретение является таким, как описано ниже.

[0008] [1] Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль:

где каждый заместитель является таким, как определено ниже:

R¹ представляет собой C1-6алкильную группу, C1-6алкоксиC1-6алкильную группу, C3-6циклоалкильную группу или C3-6циклоалкилC1-6алкильную группу,

R² представляет собой атом водорода или группу галогенов,

R³ представляет собой атом водорода, группу галогенов, галогенC1-6алкильную группу, галогенC1-6алкоксигруппу, насыщенную циклическую аминогруппу, диалкиламиногруппу, C3-6циклоалкилC1-6алкоксигруппу или алкоксигруппу,

A представляет собой C3-6циклоалкильное кольцо,

X представляет собой CH или N,

Y представляет собой CH или N,

Z представляет собой CH или N, и

n равен целому числу, выбранному из 1, 2, 3 и 4.

[0009] [2] Соединение согласно пункту [1] выше или его фармакологически приемлемая соль, где соединением, представленным общей формулой (I), является соединение, представленное общей формулой (I'):

[3] Соединение согласно пункту [1] или [2] выше или его фармакологически приемлемая соль, где R¹ представляет собой метильную группу, этильную группу, метоксиэтильную группу, циклопропильную группу или циклопропилметильную группу.

[4] Соединение согласно любому из пунктов [1]-[3] выше или его фармакологически приемлемая соль, где R² представляет собой атом водорода, атом хлора или атом брома.

[5] Соединение согласно любому из пунктов [1]-[4] выше или его фармакологически приемлемая соль, где R³ представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, трифторметильную группу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, пирролидин-1-ильную группу, пиперидин-1-ильную группу, диэтиламиногруппу, циклопропилметоксигруппу или метоксигруппу.

[6] Соединение согласно любому из пунктов [1]-[5] выше или его фармакологически приемлемая соль, где A представляет собой циклогексановое кольцо.

[7] Соединение согласно любому из пунктов [1]-[6] выше или его фармакологически приемлемая соль, где X, Y и Z, каждый представляет собой CH.

[8] Соединение согласно любому из пунктов [1]-[7] выше или его фармакологически приемлемая соль, где n равен 2.

[0010] [9] Соединение согласно пункту [1] или [2] выше или его фармакологически приемлемая соль, где каждый заместитель выбран из любого из следующих групп заместителей:

R¹ представляет собой метильную группу, этильную группу, метоксиэтильную группу, циклопропильную группу и циклопропилметильную группу,

R² представляет собой атом водорода, атом хлора и атом брома,

R³ представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, трифторметильную группу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, пирролидин-1-ильную группу, пиперидин-1-ильную группу, диэтиламиногруппу, циклопропилметоксигруппу и метоксигруппу,

A представляет собой циклогексановое кольцо,

X представляет собой CH и N,

Y представляет собой CH и N,

Z представляет собой CH и N, и

n равен 2 и 3.

[10] Соединение, выбранное из любого из группы следующих соединений или их фармакологически приемлемой соли:

[0011] [11] Соединение, представленное следующей формулой, или его фармакологически приемлемая соль:

[0012] [12] Соединение, представленное следующей формулой, или его фармакологически приемлемая соль:

[0013] [13] Соединение, представленное следующей формулой, или его фармакологически приемлемая соль:

[0014] [14] Соединение, представленное следующей формулой, или его фармакологически приемлемая соль:

[15] Фармакологически приемлемая соль согласно любому из пунктов [10]-[14] выше, которой является дикалиевая соль.

[16] Фармакологически приемлемая соль согласно любому из пунктов [10]-[14] выше, которой является динатриевая соль.

[17] Фармакологически приемлемая соль согласно пункту [15] или [16] выше, которой является ее гидрат.

[18] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно любому из пунктов [1]-[17] выше или его фармакологически приемлемую соль.

[19] Фармацевтическая композиция согласно пункту [18] выше, которая применяется для ингибирования усвоения фосфора.

[20] Фармацевтическая композиция согласно пункту [18] выше, которая применяется при предупреждении или лечении гиперфосфатемии.

[21] Применение соединения согласно любому из пунктов [1]-[17] выше или его фармакологически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для предупреждения или лечения гиперфосфатемии.

[22] Применение соединения согласно любому из пунктов [1]-[17] выше или его фармакологически приемлемой соли для предупреждения или лечения гиперфосфатемии.

[23] Способ предупреждения или лечения гиперфосфатемии, включающий введение эффективного количества соединения согласно любому из пунктов [1]-[17] выше или его фармакологически приемлемой соли.

Преимущество эффектов настоящего изобретения

[0015] Соединение, представленное общей формулой (I) настоящего изобретения, или его фармакологически приемлемая соль, может быть использовано в качестве профилактического и/или терапевтического средства против гиперфосфатемии и подобного.

Описание вариантов осуществления

[0016] В данном описании настоящее изобретение будет описано подробно.

[0017] Термины, такие как заместители, использованные в настоящем описании, имеют следующие значения.

Группа галогенов:

группа галогенов представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома.

C1-6Алкильная группа:

C1-6алкильная группа представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, и предпочтительные примеры включают

метильную группу, этильную группу, пропильную группу и изопропильную группу.

ГалогенC1-6алкильная группа:

галогенC1-6алкильная группа представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, которая замещена группой галогенов, и предпочтительные примеры включают трифторметильную группу, дифторметильную группу, 1,1-дифторэтильную группу, 2,2-дифторэтильную группу и 2,2,2-трифторэтильную группу.

ГалогенC1-6алкоксигруппа:

галогенC1-6алкоксигруппа представляет собой линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, которая замещена группой галогенов, и предпочтительные примеры включают трифторметильную группу, дифторметильную группу, 1,1-дифторэтильную группу, 2,2-дифторэтильную группу и 2,2,2-трифторэтильную группу.

C1-6Акоксигруппа:

C1-6алкоксигруппа представляет собой C1-6алкильную группу, к которой присоединен атом кислорода, и предпочтительные примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу и изопропоксигруппу.

Насыщенная C2-5циклическая аминогруппа:

насыщенная C2-5циклическая аминогруппа представляет собой 3-6-членную насыщенную циклическую группу, имеющую атом азота в качестве атома, составляющего кольцо, и предпочтительные примеры включают азетидиновую группу, пирролидиновую группу, пиперидиновую группу, морфолиновую группу и пиперазиновую группу.

C1-6АлкоксиC1-6алкильная группа:

C1-6алкоксиC1-6алкильная группа представляет собой C1-6алкильную группу, замещенную C1-6алкоксигруппой, и предпочтительные примеры включают метоксиметильную группу, метоксиэтильную группу, метоксипропильную группу, этоксиметильную группу и этоксиэтильную группу.

C3-6Циклоалкильная группа:

C3-6циклоалкильная группа представляет собой 3-6-членную циклическую алкильную группу, и предпочтительные примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу.

C3-6Циклоалкильное кольцо:

C3-6циклоалкильное кольцо представляет собой 3-6-членное циклическое алкильное кольцо. Предпочтительные примеры включают циклопропильное кольцо, циклобутильное кольцо, циклопентильное кольцо и циклогексильное кольцо. Боле предпочтительные примеры включают циклобутильное кольцо, имеющее связь в положении 1,3, циклопентильное кольцо, имеющее связь в положении 1,3, и циклогексильное кольцо, имеющее связь в положении 1,4.

C3-6ЦиклоалкилC1-6алкильная группа:

C3-6циклоалкилC1-6алкильная группа представляет собой C3-6циклоалкильную группу, к которой присоединена C1-6алкильная группа, и предпочтительные примеры включают циклопропилметильную группу, циклобутилметильную группу, циклопентилметильную группу, циклогексилметильную группу, циклопропилэтильную группу, циклобутилэтильную группу, циклопентилэтильную группу и циклогексилэтильную группу.

C3-6ЦиклоалкилC1-6алкоксигруппа:

C3-6циклоалкилC1-6алкоксигруппа представляет собой C3-6циклоалкильную группу, к которой присоединена C1-6алкоксигруппа, и предпочтительные примеры включают циклопропилметоксигруппу, циклобутилметоксигруппу, циклопентилметоксигруппу, циклогексилметоксигруппу, циклопропилэтоксигруппу, циклобутилэтоксигруппу, циклопентилэтоксигруппу и циклогексилэтоксигруппу.

C1-6Диалкиламиногруппа:

C1-6диалкиламиногруппа представляет собой аминогруппу, замещенную двумя C1-6алкильными группами, и предпочтительные примеры включают диметиламиногруппу, метилэтиламиногруппу, диэтиламиногруппу, этилпропиламиногруппу и дипропиламиногруппу.

[0018] Предпочтительные примеры соединения, представленного общей формулой (I), включают соединения, описанные в примерах, и более предпочтительные примеры включают следующие соединения:

4-[2-(4-{[5-бром-2-({3-[(транс-4-карбоксициклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)бензоил]амино}фенил)этил]бензойную кислоту,

4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксициклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пирролидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензойную кислоту,

4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксициклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензойную кислоту,

4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксициклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(диэтиламино)бензоил]амино}фенил)этил]бензойную кислоту,

4-[2-(4-{[2-({3-[(цис-4-карбоксициклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензойную кислоту,

4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксициклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(циклопропилметокси)бензоил]амино}фенил)этил]бензойную кислоту, и

4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксициклогексил)(циклопропил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензойную кислоту.

Структурные формулы этих соединений представляют собой следующие:

[0019] (Фармакологически приемлемая соль)

Термин "его фармакологически приемлемая соль" означает соль, которая может быть использована в качестве лекарственного средства. Когда соединение имеет кислотную группу или основную группу, "соль с основанием" или "кислотно-аддитивная соль" могут быть образованы путем подвергания данного соединения взаимодействию с основанием или кислотой. Термин "его фармакологически приемлемая соль" означает такую образованную соль.

Кроме того, "фармакологически приемлемая соль" также включает ее гидрат.

Предпочтительные примеры фармакологически приемлемой "соли с основанием" данного соединения включают: соли щелочного металла, такие как соль натрия, соль калия или соль лития; соли щелочноземельного металла, такие как соль магния или соль кальция; соли с органическим основанием, такие как соль N-метилморфолина, соль триэтиламина, соль трибутиламина, соль диизопропилэтиламина, соль дициклогексиламина, соль N-метилпиперидина, соль пиридина, соль 4-пирролидинoпиридина или соль пиколина; и соли аминокислоты, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, соль глутамата или аспартата. Предпочтительные примеры включают соли щелочного металла и соли щелочноземельного металла.

[0020] Предпочтительные примеры фармакологически приемлемой "кислотно-аддитивной соли" соединения включают: соли неорганических кислот, включая гидрогалогениды, такие как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид или гидройодид, нитрат, перхлорат, сульфат и фосфат; соли органических кислот, включая низшие алкансульфонаты, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат или этансульфонат, арилсульфонаты, такие как бензолсульфонат или п-толуолсульфонат, ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, аскорбат, тартрат, оксалат и малеат; и соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, и аспартата. Среди других, гидрогалогениды (в частности, гидрохлорид) являются наиболее предпочтительными.

[0021] (Гидрат и т.д.)

Когда соединение настоящего изобретения или его фармакологически приемлемая соль остается на воздухе или подвергается перекристаллизации, имеет место случай, при котором соединение или его соль абсорбирует содержащуюся воду и, таким образом, содержит абсорбированную воду или преобразуется в гидрат. Настоящее изобретение включает различные типы таких гидратов, сольватов и кристаллических полиморфов.

[0022] (Изомер)

Соединение настоящего изобретения включает таутомеры или геометрические изомеры, в зависимости от типа заместителей. В настоящем описании соединение настоящего изобретения описано только как изомерная форма. Однако настоящее изобретение также включает другие изомеры и в дополнение оно включает разделенные изомеры или их смеси.

Существует случай, при котором соединение настоящего изобретения имеет асимметричные атомы углерода или являются аксиальнохиральными и, таким образом, могут присутствовать основанные на этом оптические изомеры. Настоящее изобретение также включает разделенные оптические изомеры или их смесь.

(Изотоп)

Соединение настоящего изобретения включает меченую форму, а именно, соединение, один или два или более атомов которого заменены изотопами (например, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ³⁵S и т.д.).

[0023] (Пролекарство)

Настоящее изобретение включает фармакологически приемлемое пролекарство соединения настоящего изобретения. Фармакологически приемлемое пролекарство представляет собой соединение, имеющее группу, которая может преобразовываться в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или подобную при сольволизе или в физиологических условиях. Примерами таких групп, формирующих пролекарство, являются группы, описанные в Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985).

Более конкретные примеры пролекарства включают:

когда соединения имеют аминогруппы,

соединения, в которых аминогруппы являются ацилированными, алкилированными или фосфорилированными (например, соединения, у которых аминогруппы являются эйкозаноилированными, аланилированными, пентиламинокарбонилированными, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированными, тетрагидрофуранилированными, пирролидилметилированными, пивалоилоксиметилированными или трет-бутилированными);

когда соединения имеют гидроксильные группы,

соединения, у которых гидроксильные группы являются ацилированными, алкилированными, фосфорилированными или борированными (например, соединения, у которых гидроксильные группы являются ацетилированными, пальмитоилированными, пропаноилированными, пивалоилированными, сукцинилированными, фумарилированными, аланилированными или диметиламинометилкарбонилированными); и

когда соединения имеют карбоксигруппы,

соединения, у которых карбоксигруппы являются этерифицированными или амидированными (например, соединения, у которых карбоксигруппы являются этил-этерифицированными, фенил-этерифицированными, карбоксиметил-этерифицированными, диметиламинометил-этерифицированными, пивалоилоксиметил-этерифицированными, этоксикарбонилоксиэтил-этерифицированными, амидированными или метиламидированными).

[0024] (Способ получения)

Соединение настоящего изобретения и его фармакологически приемлемая соль могут быть получены различными известными синтетическими способами, используя характеристики, основанные на их базовой структуре или типах заместителей.

При производстве существует вероятность, что эффективная с точки зрения технологии производства функциональная группа замещается подходящей защитной группой (группой, которая может быть легко преобразована в функциональную группу) в ходе проведения стадий от исходных веществ до промежуточных соединений, в зависимости от типа функциональной группы. Примеры таких защитных групп включают защитные группы, описанные в P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4^th edition, 2006). Такие защитные группы могут быть соответствующим образом выбраны и использованы в зависимости от реакционных условий.

В таком способе после введения защитной группы и последующего проведения реакции, требуемое соединение может быть получено удалением защитной группы, при необходимости. Более того, как в случае указанной выше защитной группы, пролекарство соединения настоящего изобретения может быть получено введением специфической группы в ходе проведения стадий от исходных веществ до промежуточного соединения или после дополнительного проведения реакции с использованием полученного соединения. Реакция может быть осуществлена при применении общеизвестных способов, таких как этерификация, амидирование или дегидратация.

[0025] В данном описании способы получения соединения будут описаны. Однако способ получения не ограничивается следующими способами.

[Способ A]

Способ A представляет собой способ получения соединения (A-II) и (A-III) настоящего изобретения.

Способ А

где R¹, R², R³, A, X, Y, Z и n являются такими, как определено выше, R⁴ и R⁵, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой любую группу, выбранную из C1-6алкильных групп, и M представляет собой металл, который образует соль с карбоксигруппой.

[0026] (Стадия A-1) Стадия гидролиза сложного эфира

Это является стадией гидролиза сложного эфира соединения (A-I) в присутствии основания в растворителе с получением соединения (A-II).

Предпочтительные примеры основания, используемого в данном случае, включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия или гидроксид лития. Предпочтительным примером растворителя, используемого в данном случае, является смешанный с водой растворитель и смесь тетрагидрофуран/метанол.

Температура реакции, как правило, составляет приблизительно от 20°C до 60°C, и время реакции, как правило, составляет приблизительно 1-10 часов.

(Стадия A-2) Стадия преобразования карбоновой кислоты в соль

Это является стадией обработки соединения (A-II) алкоксидом щелочного металла, таким как трет-бутоксид калия, для преобразования его в соль. Таким же способом могут быть получены различные неорганические и органические соли.

Например, соединение (A-II) растворяют в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и затем к раствору добавляют трет-бутоксид калия при температуре приблизительно 0°C-40°C, преобразуя, таким образом, соединение в соль, с получением калиевой соли.

[0027] [Способ B]

Способ B представляет собой способ получения соединения (B-III), которое соответствует соединению (A-I), использованному в способе A.

Способ В

где R¹, R², R³, A, X, Y, Z и n являются такими, как определено выше, R⁴ и R⁵, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой любые группы, выбранные из C1-6алкильных групп.

[0028] (Стадия B-1) Стадия образования амида конденсацией

Это является стадией получения соединения (B-III) (i) путем взаимодействия карбонокислотного соединения (B-II) с оксалилхлоридом для его активации и последующего взаимодействия полученного соединения (B-II) с соединением (B-I) или (ii) путем взаимодействия соединения (B-II) с соединением (B-I) в присутствии конденсирующего агента.

В случае (i), например, оксалилхлорид и небольшое количество диметилформамида добавляют в раствор соединения (B-II) в метиленхлориде при температуре от 0°C до комнатной температуры, и полученную смесь оставляют на некоторое время и после этого соединение (B-I) и основание, такое как пиридин, добавляют в реакционный раствор при температуре от 0°C до комнатной температуры. Как правило, температура реакции составляет приблизительно от комнатной температуры до приблизительно 80°C, и время реакции составляет приблизительно 1-24 часа.

В случае (ii), например, основание и конденсирующий агент добавляют в раствор соединения (B-I) и соединения (B-II) в диметилформамиде или метиленхлориде, и затем осуществляют реакцию. Как правило, температура реакции составляет приблизительно от комнатной температуры до приблизительно 80°C, и время реакции составляет приблизительно 1-24 часа.

В качестве основания, используемого в данном случае, предпочтительным является третичный амин, такой как диизопропилэтиламин.

Примеры конденсирующего агента, используемого в данном случае, включают:

гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-бензотриазолий-3-оксида (здесь и далее также называемый, как "HBTU"),

гексафторфосфат 2-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (здесь и далее также называемый, как "HATU"),

н-гидрат 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорида (здесь и далее также называемый, как "DMT-MM") и

гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (здесь и далее также называемый как "WSC" или "EDCI").

[0029] [Способ C]

Способ C представляет собой способ получения соединения (C-IV), которое соответствует соединению (B-I), использованному в способе B.

На стадии C-1, когда реакцию осуществляют с использованием соединения (C-I), в котором нитрогруппу заменяют аминогруппой, соединение (C-IV) может быть получено без проведения стадии C-2.

Способ С

где R², R³, X, Y и n являются такими, как определено выше, и R⁴ представляет собой любую группу, выбранную из C1-6алкильных групп.

[0030] (Стадия C-1) Стадия образования амида конденсацией

Это является стадией получения амида в условиях, аналогичных условиям стадии B-2 способа B.

(Стадия C-2) Стадия восстановления нитрогруппы до формы аминогруппы

Это является стадией взаимодействия раствора соединения (C-III) в атмосфере водорода в присутствии металлического катализатора, такого как 10% палладий на углероде.

Предпочтительные примеры растворителя, используемого в данном случае, включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, спирты, такие как этанол, и смешанный растворитель тетрагидрофуран/этанол.

Как правило, температура реакции составляет приблизительно от комнатной температуры до приблизительно 60°C, и время реакции составляет приблизительно 1-10 часов.

Кроме того, настоящая стадия также может быть осуществлена путем проведения реакции восстановления с использованием порошка железа и аммонийхлорида при нагревании при кипячении с обратным холодильником в смеси растворителей этанол/вода.

[0031] [Способ D]

Способ D представляет собой способ получения соединения (D-IV), которое соответствует соединению (C-III), использованному в способе C. В способе C заместитель, соответствующий R³, уже был введен во время начальной стадии. Когда заместитель, соответствующий R³, представляет собой группу, такую как насыщенная циклическая аминогруппа или диалкиламиногруппа, R³ может быть введен проведением стадий, таких как стадия D-1 и стадия D-2, как в случае способа D. В данном случае, соединение, имеющее пиперидиновую группу, проиллюстрировано группой, такой как насыщенная циклическая аминогруппа или диалкиламиногруппа.

Способ D

где R², X, Y и n являются такими, как определено выше, и R⁴ представляет собой любую группу, выбранную из C1-6алкильных групп.

[0032] (Стадия D-1) Стадия образования амида конденсацией

Это является стадией получения амида в условиях, аналогичных условиям на стадии C-1 способа C.

(Стадия D-2) Стадия введения заместителя в бензольное кольцо реакцией замещения

Это является стадией добавления насыщенного циклического амина, такого как пирролидин, пиперидин или диэтиламин или диалкиламин, в раствор соединения (D-III) и последующего проведения реакции.

В качестве растворителя, используемого в данном случае, предпочтительными являются простые эфиры, такие как тетрагидрофуран.

Температура реакции, как правило, составляет от комнатной температуры до 80°C, и время реакции составляет приблизительно 1-24 часа.

[0033] [Способ E]

Как правило, соединение, соответствующее соединению (C-II), использованному в способе C, может быть легко получено согласно известному способу. Так, например, в способе E будет описан способ получения соединения (E-IV), которое соответствует соединению (C-II).

Способ Е

где X и Y являются такими, как определено выше, и R⁴ представляет собой любую группу, выбранную из C1-6алкильных групп.

[0034] (Стадия E-1) Стадия образования двойной связи реакцией сочетания

Это является стадией обработки соединения (E-I) основанием и последующего подвергания соединения (E-I) взаимодействию с соединением (E-II) с получением соединения (E-III).

В качестве основания, используемого в данном случае, в дополнение к гидриду щелочного металла, такому как гидрид натрия, могут быть использованы основания, которые обычно используются в такой реакции.

В качестве растворителя, используемого в данном случае, предпочтительными являются простые эфиры, такие как тетрагидрофуран.

Температура реакции, как правило, составляет от 0°C до 80°C, и время реакции составляет приблизительно 1-24 часа.

(Стадия E-2) Стадия восстановления двойной связи реакцией гидрирования

Это является стадией получения соединения (E-IV) в условиях, аналогичных условиям на стадии C-2 способа C.

[0035] [Способ F]

Способ F представляет собой способ получения соединения (F-VII), соответствующего соединению (D-IV), использованному в способе D. Способ F отличается тем, что часть, соответствующую соединению (D-II) в способе D, получают на последующей стадии (стадия F-3).

Способ F

где R², X и Y являются такими, как определено выше, и R⁴ представляет собой любую группу, выбранную из C1-6алкильных групп.

[0036] (Стадия F-1) Стадия образования амида конденсацией

Это является стадией получения соединения (F-III) в условиях, аналогичных условиям на стадии C-1 способа C.

(Стадия F-2) Стадия введения заместителя в бензольное кольцо реакцией замещения

Это является стадией получения соединения (F-IV) в условиях, аналогичных условиям на стадии D-2 способа D.

(Стадия F-3) Стадия проведения реакции сочетания с использованием катализатора переходного металла

Это является стадией подвергания соединения (F-IV) реакции сочетания с соединением (F-V) с получением соединения (F-VI). Например, соединение (F-IV) растворяют в простом эфире, таком как тетрагидрофуран, и затем добавляют в полученный раствор катализатор, такой как йодид меди(I) или бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид, и амин, такой как триэтиламин. После этого реакцию осуществляют при температуре приблизительно от комнатной температуры до приблизительно 60°C в течение приблизительно 1-24 часов.

В качестве растворителя, используемого в данном случае, в дополнение к простым эфирам, могут быть использованы различные растворители, такие как диметилформамид, толуол, ацетонитрил или этанол.

В качестве катализатора, используемого в данном случае, в дополнение к бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлориду, могут быть использованы катализаторы, содержащие различные переходные металлы и различные лиганды, такие как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0).

В качестве амина, используемого в данном случае, в дополнение к триэтиламину, могут быть использованы различные амины, такие как диизопропилэтиламин, диэтиламин или диизопропиламин.

(Стадия F-4) Стадия восстановления тройной связи реакцией гидрирования

Это является стадией получения соединения (F-VII) в условиях, аналогичных условиям на стадии C-2 способа C.

[0037] [Способ G]

Способ G представляет собой способ получения соединения (G-IV), соответствующего соединению (B-II), использованному в способе B.

Способ G

где R¹, R⁵, A и Z являются такими, как определено выше, и Pc представляет собой защитную группу карбоксигрупп, такую как триметилсилилэтильная группа, бензильная группа или трет-бутильная группа.

[0038] (Стадия G-1) Стадии этерификации и сульфонамидирования

(1) Это является стадией подвергания соединения (G-I) взаимодействию с 2-TMS-этанолом, бензиловым спиртом или подобным в присутствии основания для его этерификации (где TMS обозначает триметилсилильную группу).

В качестве основания предпочтительно используют пиридин, диизопропилэтиламин или подобное, и в качестве растворителя, как правило, используют метиленхлорид.

Температура реакции, как правило, составляет от 0°C до комнатной температуры, и время реакции, как правило, составляет приблизительно 2 часа.

(2) Это является стадией подвергания полученного соединения (G-I) дальнейшему взаимодействию с соединением (G-II) в присутствии основания с получением соединения (G-III).

В качестве основания предпочтительно используют пиридин, и в качестве растворителя, как правило, используют метиленхлорид.

Температура реакции, как правило, составляет приблизительно от 0°C до 40°C, и время реакции, как правило, составляет приблизительно 2 часа.

(Стадия G-2) Стадии N-алкилирования и снятия защиты

(1) Это является стадией подвергания соединения (G-III) взаимодействию с R¹-I в присутствии основания для его N-алкилирования.

В качестве основания, как правило, используют карбонат калия, и в качестве растворителя используют диметилформамид.

Температура реакции, как правило, составляет приблизительно от комнатной температуры до приблизительно 60°C, и время реакции, как правило, составляет приблизительно от 1 часа до 3 дней.

(2) Это является стадией дополнительного проведения реакции в условиях общеизвестного снятия защиты с карбоксигрупп с получением соединения (G-IV).

Когда защитной группой является TMS-этильная группа, тетрабутиламмонийфторид, как правило, добавляют к раствору тетрагидрофурана и затем осуществляют реакцию.

Температура реакции, как правило, составляет приблизительно комнатную температуру, и время реакции, как правило, составляет приблизительно 1 час.

Когда защитной группы является бензильная группа, реакцию, как правило, осуществляют в этилацетатном растворе в атмосфере водорода и в присутствии катализатора, такого как 10% палладий/углерод.

Температура реакции, как правило, составляет приблизительно комнатную температуру, и время реакции, как правило, составляет приблизительно 4 часа.

Когда защитной группой является трет-бутильная группа, как правило, добавляют трифторуксусную кислоту, и реакцию осуществляют в растворе метиленхлорида.

Температура реакции, как правило, составляет приблизительно комнатную температуру, и время реакции, как правило, составляет приблизительно 1 час.

[0039] Соединение, полученное описанным выше способом, может быть выделено и очищено согласно известному способу, такому как экстракция, осаждение, перегонка, хроматография, фракционная перекристаллизация или перекристаллизация.

Более того, когда соединение или полученное промежуточное соединение имеет асимметричный углерод, присутствуют оптические изомеры. Каждый из таких оптических изомеров может быть выделен и очищен обычным способом, таким как фракционная перекристаллизация (фракционирование соли), вызывающая перекристаллизацию соответствующей соли, или колоночная хроматография. Ссылочным документом для способа фракционирования оптического изомера из рацемата может быть J. Jacques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley and Sons, Inc.".

[0040] Фармакологическую активность соединения настоящего изобретения подтверждали следующим тестом.

(Пример тестирования) Тест пероральной стимуляции крыс ³³P фосфатом (тест на подавление кишечного поглощения фосфата)

Использовали самцов SD крыс (в возрасте 5-7 недель), которых не кормили в день накануне, и соединение, описанное в примерах, суспендировали или растворяли в растворителе, таком как 0,5% метилцеллюлоза (3-6 мг/мл), и полученный таким образом раствор вводили каждой крысе в дозе 30 мг/кг насильственным пероральным введением. С другой стороны, что касается контрольной группы, каждой крысе вводили растворитель в дозе 5 мл/кг. Через тридцать минут после введения, крысам вводили раствор ³³P фосфата (8,3 мМ NaH₂PO₄, 0,35 MBq/мл) в дозе 7,2 мл/кг насильственным пероральным введением. Спустя 15, 30, 60 и 120 минут после данного введения, отбирали кровь из яремной вены каждой из крыс под анестезией изофлюраном. Измеряли радиоактивность в 50 мкл среды с использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика и из значений радиоактивности рассчитывали AUC_0-60мин. Полученные значения определяли как количество абсорбированного фосфата. Поглощение фосфата-ингибирующую активность соединения рассчитывали согласно следующему уравнению.

Поглощение фосфата-ингибирующая активность (%)=[(100-количество поглощенного фосфата у группы введения соединения)/количество поглощенного фосфата у контрольной группы]×100

[0041] (Дозированная форма)

Введение может быть осуществлено или пероральным введением с использованием таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошка, жидкости или подобного, или парентеральным введением с использованием инъекций, таких как внутрисуставная инъекция, внутривенная инъекция или внутримышечная инъекция, суппозиториев, офтальмологических препаратов, глазной мази, трансдермальной жидкости, мази, трансдермального пластыря, трансслизистой жидкости, трансслизистого пластыря, ингалятора или подобных.

[0042] В качестве твердой композиции для перорального введения могут быть использованы таблетки, порошок, гранулы или подобные. В такой твердой композиции один или два или более активных ингредиентов смешаны по меньшей мере с одним неактивным эксципиентом, например, с лактозой, маннитом, глюкозой, гидроксипропилцеллюлозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом, поливинилпирроллидоном и/или магнийалюмометасиликатом. Композиция может содержать неактивные добавки, например, лубрикант, такой как стеарат магния, дезинтегрант, такой как карбоксиметилкрахмал натрия, стабилизирующий агент и способствующую растворению добавку согласно обычному способу. Таблетки или пилюли могут быть покрыты образующей сахарную оболочку пленкой или пленкой вещества, растворяющегося в желудке или кишечнике, по необходимости.

[0043] Жидкая композиция для перорального введения включает фармацевтически приемлемую эмульсию, раствор, суспензию, сироп, эликсир и т.д., а также содержит обычно используемый неактивный разбавитель, такой как очищенная вода или этанол. Жидкая композиция также может содержать адъювант, такой как солюбилизирующий агент, смачивающий агент или суспендирующий агент, подсластитель, вкусовые добавки, ароматизатор и антисептик, а также неактивный разбавитель.

[0044] Инъекционный препарат для парентерального введения включает асептический водный или неводный раствор, суспензию или эмульсию. Примеры водного растворителя включают дистиллированную воду для инъекций и нормальный физиологический раствор. Примеры неводного растворителя включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, спирты, такие как этанол и полисорбат 80. Такая композиция может дополнительно включать тонизирующий агент, антисептик, смачивающий агент, эмульгирующий агент, диспергирующий агент, стабилизатор или способствующую растворению добавку. Их стерилизацию осуществляют, например, фильтрованием с использованием удерживающего бактерии фильтра или бактерицидным смешиванием или облучением. Более того, также возможно, что получают асептическую твердую композицию, и полученную твердую композицию растворяют или суспендируют в стерильной воде или асептическом растворителе для инъекций непосредственно перед применением и затем используют.

[0045] Примеры наружных средств включают мазь, пластырь, крем, желе, компресс, спрей, лосьон, офтальмологический препарат и глазную мазь. Наружное средство включает обычно используемую основу мази, основу лосьона, водной или неводной жидкости, суспензии, эмульсии и т.д. Примеры такой основы мази или лосьона включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, белый вазелин, отбеленный воск, полиоксиэтиленизированное гидрогенизированное касторовое масло, моностеарат глицерина, стеариловый спирт, цетиловый спирт, лауромакроголь и полухиолеат сорбитана.

[0046] В качестве чрезслизистого средства используют такие, как ингаляционное или трансназальное средство, типа твердого вещества, жидкости или полутвердого вещества, и оно может быть получено согласно общеизвестному способу. Например, может быть добавлен известный эксципиент и дополнительно регулятор pH, антисептик, поверхностно-активное вещество, лубрикант, стабилизатор, загуститель и т.д., в случае необходимости. Для введения можно использовать устройство для инсуффляции или соответствующей ингаляции. Например, используют известные устройства, такие как дозированный ингалятор или распылитель, причем настоящее соединение может быть введено в форме порошка как таковое или в виде его заданной смеси, или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, и в форме раствора или суспензии. Сухой порошок для ингаляции или тому подобное может быть использовано для разового введения или многоразового введения, и может быть использован сухой порошок или содержащийся в капсулах порошок. Альтернативно, чрезслизистое средство также может иметь форму находящегося под давлением аэрозольного спрея или подобного, в котором используется подходящий вытеснитель, например, хлорфторалкан, гидрофторалкан или предпочтительный газ, такой как диоксид углерода.

[0047] (Доза)

В случае обычного перорального введения, соответствующая требованиям суточная доза составляет приблизительно 0,001-100 мг/кг, предпочтительно 0,1-30 мг/кг, более предпочтительно 0,1-10 мг/кг массы тела. Пероральное средство вводят одним или разделенными на два или более введениями. В случае внутривенного введения, суточная доза составляет приблизительно 0,0001-10 мг/кг массы тела и такую дозу соединения вводят один раз в сутки или несколькими разделенными введениями. Кроме того, чрезслизистое средство вводят в дозе приблизительно 0,001-100 мг/кг массы тела один раз в сутки или несколькими разделенными введениями. Принимая во внимание симптомы, возраст, пол и т.д., применяемая доза определяется, при необходимости, в зависимости от индивидуального случая.

[0048] (Комбинированное применение)

Соединение настоящего изобретения может быть использовано в комбинации с различными терапевтическими средствами или профилактическими средствами против заболеваний, в отношении которых настоящее соединение рассматривается как демонстрирующее эффективность. При комбинированном применении настоящее соединение и другие средства могут вводиться совместно или настоящие соединения и другие средства могут вводиться по отдельности, последовательно или с желаемыми интервалами. Препараты для совместного введения могут представлять собой либо комбинированные лекарственные средства, либо препараты, сформулированные по отдельности.

[0049] (Пример состава 1) Порошок

5 г соединения настоящего изобретения, 895 г лактозы и 100 г кукурузного крахмала смешивали с использованием смесителя с получением порошка.

(Пример состава 2) Гранулы

5 г соединения настоящего изобретения, 865 г лактозы и 100 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы смешивали, и затем к полученной смеси добавляли 300 г 10% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы, с последующим ее замешиванием. Вымешанный продукт подвергали грануляции с использованием гранулятора и затем сушили, с получением гранул.

(Пример состава 3) Таблетки

5 г соединения настоящего изобретения, 90 г лактозы, 34 г кукурузного крахмала, 20 г кристаллической целлюлозы и 1 г стеарата магния смешивали с использованием смесителя, и полученную смесь подвергали таблетированию на таблетирующей машине, с получением таблеток.

Примеры

[0050] В данном описании настоящее изобретение будет описано более подробно в примерах и примерах тестирования. Однако эти примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Элюирование на хроматографических колонках, проводимое в данных примерах, осуществляли при отслеживании ТСХ (тонкослойная хроматография). При проведении ТСХ использовали силикагель 60F₂₅₄, произведенный фирмой Merck, для пластин ТСХ, и растворитель, используемый в качестве элюирующего растворителя в хроматографической колонке, использовали в качестве проявляющего растворителя. В качестве способа детекции был адаптирован УФ детектор. В качестве силикагеля колоночной хроматографии использовали силикагель SK-85 (230-400 меш), произведенный фирмой Merck, или Chromatorex NH (200-350 меш), произведенный фирмой Fuji Silysia Chemical Ltd. В дополнение к обычной хроматографической колонке использовали автоматизированный хроматографический аппарат (Purif-α2 или Purif-espoir2) от SHOKO SCIENTIFIC Co., Ltd., при необходимости. Элюирование растворителем определяли на основе данных ТСХ.

[0051] Аббревиатуры, использованные в примерах, имеют следующие значения:

мг: миллиграмм; г: грамм; мл: миллилитр; и МГц: мегагерц

DCM: дихлорметан

ДМФА: N,N-диметилформамид

ТГФ: тетрагидрофуран

DIPEA: диизопропилэтиламин

WSC: гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (водорастворимый карбодиимид)

DMT-MM: гидрат 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорида

HBTU: гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-бензотриазолий-3-оксида

HATU: гексафторфосфат 2-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония

В следующих примерах спектр ядерного магнитного резонанса (который в данном описании обозначен как "¹H ЯМР") описан с использованием тетраметилсилана в качестве стандартного вещества, со значением химического сдвига, представленным в виде значения δ (м.д.). Что касается разделения спектров, синглет представлен как с, дублет представлен как д, триплет представлен как т, квартет представлен как кв, мультиплет представлен как м и широкий представлен как ушир.

Масс-спектрометрию (которая в данном описании обозначена как "МС") осуществляли методом EI (электронная ионизация), ESI (электронная ионизация с распылением) или методом FAB (бомбардировка быстрыми атомами).

[0052] (Пример 1) 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксициклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-фторбензоил]амино}фенил)этил]бензойная кислота

(1a) Метил 4-(2-{4-[(2-амино-5-фторбензоил)амино]фенил}этил)бензоат

WSC (370 мг) добавляли в суспензию 2-амино-5-фторбензойной кислоты (200 мг) и метил 4-[2-(4-аминофенил)этил]бензоата (CAS регистрационный номер: 1346136-01-3, WO2011136269) (329 мг) в DCM (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов и после этого реакционный раствор разбавляли насыщенным раствором аммонийхлорида и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия и насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Полученное вещество фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, с получением 224 мг указанного в заголовке соединения (44%) в виде бесцветного твердого вещества.

[0053] (1b) Метил 4-{2-[4-({2-[(3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензоил)амино]-5-фторбензоил}амино)фенил]этил}бензоат

Оксалилхлорид (44 микрол) и ДМФА (1 капля) добавляли к раствору 3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензойной кислоты (CAS регистрационный номер: 1346136-17-1, WO2011136269) (100 мг) в DCM (3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, и после этого реакционную смесь концентрировали и затем разбавляли DCM (2 мл). К полученному DCM раствору добавляли раствор соединения (100 мг), полученного в примере (1a), и пиридин (51 микрол) в DCM (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, и после этого реакционный раствор разбавляли насыщенным водным раствором аммонийхлорида и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем сушили над сульфатом натрия. Полученное вещество фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, с получением 176 мг указанного в заголовке соединения (90%) в виде бесцветного твердого вещества.

[0054] (1c) 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-Карбоксициклогексил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-фторбензоил]амино}фенил)этил]бензойная кислота

1 н. водный раствор NaOH (2 мл) добавляли в раствор соединения (168 мг), полученного в примере (1b), в смеси ТГФ/метанол (1:1, 2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 60°C и затем перемешивали в течение 4 часов. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли 1 н. HCl к полученной смеси (в количестве, при котором реакционная смесь становилась мутной). Полученную смесь разбавляли водой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Полученное вещество фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией и затем растирали в метаноле, с получением 81 мг указанного в заголовке соединения (50%) в виде светло-розового твердого вещества.

[0055] (Пример 2) 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксициклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-хлорбензоил]амино}фенил)этил]бензойная кислота

(2a) Метил 4-(2-{4-[(2-амино-5-хлорбензоил)амино]фенил}этил)бензоат

186 мг указанного в заголовке соединения (58%) получали в виде бесцветного твердого вещества из 2-амино-5-хлорбензойной кислоты (161 мг) и метил 4-[2-(4-аминофенил)этил]бензоата (CAS регистрационный номер: 1346136-01-3, WO2011136269) (200 мг) способом, аналогично описанному в примере (1a).

[0056] (2b) Метил 4-{2-[4-({5-хлор-2-[(3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензоил)амино]бензоил}-амино)фенил]этил}бензоат

262 мг указанного в заголовке соединения (80%) получали в виде бесцветного твердого вещества из 3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензойной кислоты (CAS регистрационный номер: 1346136-17-1, WO2011136269) (191 мг) и соединения (176 мг), полученного в примере (2a), способом, аналогично описанному в примере (1b).

[0057] (2c) 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-Карбоксициклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-хлорбензоил]амино}фенил)этил]бензойная кислота

209 мг указанного в заголовке соединения (86%) получали в виде бесцветного твердого вещества из соединения (252 мг), полученного в примере (2b), способом, аналогично описанному в примере (1c).

[0058] (Пример 3) 4-[2-(4-{[5-бром-2-({3-[(транс-4-карбоксициклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)бензоил]амино}фенил)этил]бензойная кислота

(3a) Метил 4-(2-{4-[(2-амино-5-бромбензоил)амино]фенил}этил)бензоат

130 мг указанного в заголовке соединения (62%) получали в виде бесцветного твердого вещества из 2-амино-5-бромбензойной кислоты (100 мг) и метил 4-[2-(4-аминофенил)этил]бензоата (CAS регистрационный номер: 1346136-01-3, WO2011136269) (118 мг) способом, аналогично описанному в примере (1a).

[0059] (3b) Метил 4-{2-[4-({5-бром-2-[(3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензоил)амино]бензоил}-амино)фенил]этил}бензоат

144 мг указанного в заголовке соединения (66%) получали в виде бесцветного твердого вещества из 3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензойной кислоты (CAS регистрационный номер: 1346136-17-1, WO2011136269) (120 мг) и соединения (123 мг), полученного в примере (3a), способом, аналогично описанному в примере (1b).

[0060] (3c) 4-[2-(4-{[5-Бром-2-({3-[(транс-4-карбоксициклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)бензоил]амино}фенил)этил]бензойная кислота

22 мг указанного в заголовке соединения (17%) получали в виде бесцветного твердого вещества из соединения (132 мг), полученного в примере (3b), способом, аналогично описанному в примере (1c).

[0061] (Пример 4) Дикалий 4-[2-(4-{[5-бром-2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)бензоил]-амино}фенил)этил]бензоат

трет-Бутоксид калия (327 мг) добавляли в суспензию соединения (1,13 г), полученного в примере 3, в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли метанол (5 мл) (где большая часть реакционной смеси растворилась в нем, но некоторая часть осталась нерастворенной). Чтобы удалить эти нерастворенные вещества, реакционную смесь фильтровали и затем концентрировали. Остаток растирали в простом диизопропиловом эфире и затем фильтровали. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, с получением 1,12 г указанного в заголовке соединения (90%) в виде бесцветного твердого вещества.

[0062] (Пример 5) 4-[2-(4-{[4-Бром-2-({3-[(транс-4-карбоксициклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)бензоил]амино}фенил)этил]бензойная кислота

(5a) Метил 4-(2-{4-[(2-амино-4-бромбензоил)амино]фенил}этил)бензоат

209 мг указанного в заголовке соединения (95%) получали в виде бесцветного твердого вещества из 2-амино-4-бромбензойной кислоты (203 мг) и метил 4-[2-(4-аминофенил)этил]бензоата (CAS регистрационный номер: 1346136-01-3, WO2011136269) (200 мг) способом, аналогично описанному в примере (1a).

[0063] (5b) Метил 4-{2-[4-({4-бром-2-[(3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензоил)амино]бензоил}-амино)фенил]этил}бензоат

304 мг указанного в заголовке соединения (85%) получали в виде бесцветного твердого вещества из 3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензойной кислоты (CAS регистрационный номер: 1346136-17-1, WO2011136269) (181 мг) и соединения (202 мг), полученного в примере (5a), способом, аналогично описанному в примере (1b).

[0064] (5c) 4-[2-(4-{[4-Бром-2-({3-[(транс-4-карбоксициклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)бензоил]амино}фенил)этил]бензойная кислота

200 мг указанного в заголовке соединения (70%) получали в виде светло-желтого твердого вещества из соединения (297 мг), полученного в примере (5b), способом, аналогично описанному в примере (1c).

[0065] (Пример 6) 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-Карбоксициклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этил]бензойная кислота

(6a) Метил 4-[2-(4-{[2-амино-5-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

286 мг указанного в заголовке соединения (83%) получали в виде бесцветного твердого вещества из 2-амино-5-(трифторметил)бензойной кислоты (193 мг) и метил 4-[2-(4-аминофенил)этил]бензоата (CAS регистрационный номер: 1346136-01-3, WO2011136269) (200 мг) способом, аналогично описанному в примере (1a).

[0066] (6b) Метил 4-{2-[4-({2-[(3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензоил)амино]-5-(трифторметил)бензоил}амино)фенил]этил}бензоат

281 мг указанного в заголовке соединения (56%) получали в виде бесцветного твердого вещества из 3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензойной кислоты (CAS регистрационный номер: 1346136-17-1, WO2011136269) (254 мг) и соединения (277 мг), полученного в примере (6a), способом, аналогично описанному в примере (1b).

[0067] (6c) 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-Карбоксициклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этил]бензойная кислота

182 мг указанного в заголовке соединения (70%) получали в виде бесцветного твердого вещества из соединения (271 мг), полученного в примере (6b), способом, аналогично описанному в примере (1c).

[0068] (Пример 7) Дикалий 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

Указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного в примере 6, способом, аналогично описанному в примере 4.

[0069] (Пример 8) 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-Карбоксициклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-4,5-дихлорбензоил]амино}фенил)этил]бензойная кислота

(8a) Метил 4-(2-{4-[(2-амино-4,5-дихлорбензоил)амино]фенил}этил)бензоат

346 мг указанного в заголовке соединения (37%) получали в виде светло-желтого твердого вещества из 2-амино-4,5-дихлорбензойной кислоты (CAS регистрационный номер: 20776-61-8) и метил 4-[2-(4-аминофенил)этил]бензоата (CAS регистрационный номер: 1346136-01-3, WO2011136269) (545 мг) способом, аналогично описанному в примере (1a) (где DMT-MM использовали вместо WSC).

[0070] (8b) Метил 4-{2-[4-({4,5-дихлор-2-[(3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензоил)амино]бензоил}-амино)фенил]этил}бензоат

365 мг указанного в заголовке соединения (59%) получали в виде бесцветного твердого вещества из 3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензойной кислоты (CAS регистрационный номер: 1346136-17-1, WO2011136269) (432 мг) и соединения (345 мг), полученного в примере (8a), способом, аналогично описанному в примере (1b).

[0071] (8c) 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-Карбоксициклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-4,5-дихлорбензоил]амино}фенил)этил]бензойная кислота

297 мг указанного в заголовке соединения (84%) получали в виде бесцветного твердого вещества из соединения (365 мг), полученного в примере (8b), способом, аналогично описанному в примере (1c).

[0072] (Пример 9) 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-Карбоксициклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пирролидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензойная кислота

(9a) Метил 4-(2-{4-[(5-фтор-2-нитробензоил)амино]фенил}этил)бензоат

6,70 г указанного в заголовке соединения (79%) получали в виде светло-желтого твердого вещества из 5-фтор-2-нитробензойной кислоты (4,07 г) и метил 4-[2-(4-аминофенил)этил]бензоата (CAS регистрационный номер: 1346136-01-3, WO2011136269) (5,10 г) способом, аналогично описанному в примере (1a).

[0073] (9b) Метил 4-[2-(4-{[2-нитро-5-(пирролидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

Раствор соединения (1,98 г), полученного в примере (9a), и пирролидина (1,15 мл) в ТГФ (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. После этого реакционную смесь концентрировали, затем перемешивали в воде и этилацетате и затем концентрировали. Остаток растирали в этаноле, затем отделяли фильтрованием и затем сушили при пониженном давлении, с получением 2,30 г указанного в заголовке соединения (количественный выход) в виде желтого твердого вещества.

[0074] (9c) Метил 4-[2-(4-{[2-амино-5-(пирролидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

Суспензию соединения (2,30 г), полученного в примере (9b), и палладий на углероде (10% масс., 0,46 г) в смеси ТГФ/этанол (1:1, 40 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 50°C в течение 6 часов. После этого реакционную смесь фильтровали через целит и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией. Полученное твердое вещество растирали с диизопропанолом, собирали фильтрованием и затем сушили при пониженном давлении, с получением 1,70 г указанного в заголовке соединения (82%) в виде зеленого твердого вещества.

[0075] (9d) Метил 4-{2-[4-({2-[(3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензоил)амино]-5-(пирролидин-1-ил)бензоил}амино)фенил]этил}бензоат

Раствор соединения (500 мг), полученного в примере (9c), 3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензойной кислоты (CAS регистрационный номер: 1346136-17-1, WO2011136269) (500 мг), HBTU (857 мг) и DIPEA (0,500 мл) в ДМФА (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После этого реакционную смесь разбавляли водой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом магния. Полученное вещество фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, с получением 870 мг указанного в заголовке соединения (97%) в виде желтого твердого вещества.

[0076] (9e) 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-Карбоксициклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пирролидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензойная кислота

498 мг указанного в заголовке соединения (60%) получали в виде желтого твердого вещества из соединения (865 мг), полученного в примере (9d), способом, аналогично описанному в примере (1c).

[0077] (Пример 10) Дикалий 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пирролидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

225 мг указанного в заголовке соединения (количественный выход) получали в виде зеленого твердого вещества из соединения (200 мг), полученного в примере 9, способом, аналогично описанному в примере 4.

[0078] (Пример 11) 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-Карбоксициклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензойная кислота

(11a) Метил 4-[2-(4-{[2-нитро-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

10,3 г указанного в заголовке соединения (95%) получали в виде желтого твердого вещества из соединения (9,42 г), полученного в примере (9a), и пиперидина (6,6 мл) способом, аналогично описанному в примере (9b) (температура реакции: 50°C).

[0079] (11b) Метил 4-[2-(4-{[2-амино-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

9,30 г указанного в заголовке соединения (96%) получали в виде зеленого аморфного вещества из соединения (10,3 г), полученного в примере (11a), способом, аналогично описанному в примере (9c).

[0080] (11c) Метил 4-{2-[4-({2-[(3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензоил)амино]-5-(пиперидин-1-ил)бензоил}амино)фенил]этил}бензоат

15,4 г указанного в заголовке соединения (94%) получали в виде желтого твердого вещества из 3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензойной кислоты (CAS регистрационный номер: 1346136-17-1, WO2011136269) (9,0 г) и соединения (9,29 г), полученного в примере (11b), способом, аналогично описанному в примере (9d).

[0081] (11d) 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-Карбоксициклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензойная кислота

14,7 г указанного в заголовке соединения (98%) получали в виде желтого твердого вещества из соединения (15,4 г), полученного в примере (11c), способом, аналогично описанному в примере (1c).

[0082] (Пример 12) Дикалий 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

16,8 г указанного в заголовке соединения (94%) получали в виде желтого твердого вещества из соединения (16,4 г), полученного в примере 11 способом, аналогично описанному в примере 4.

[0083] (Пример 13) 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-Карбоксициклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(диэтиламино)бензоил]амино}фенил)этил]бензойная кислота

(13a) Метил 4-[2-(4-{[5-(диэтиламино)-2-нитробензоил]амино}фенил)этил]бензоат

2,12 г указанного в заголовке соединения (94%) получали в виде желтого твердого вещества из соединения (2,00 г), полученного в примере (9a), и диэтиламина (1,5 мл) способом, аналогично описанному в примере (9b).

[0084] (13b) Метил 4-[2-(4-{[2-амино-5-(диэтиламино)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

1,97 г указанного в заголовке соединения (99%) получали в виде желтого твердого вещества из соединения (2,11 г), полученного в примере (13a), способом, аналогично описанному в примере (9c).

(13c) Метил 4-{2-[4-({5-(диэтиламино)-2-[(3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензоил)амино]бензоил}-амино)фенил]этил}бензоат

782 мг указанного в заголовке соединения (88%) получали в виде желтого твердого вещества из 3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензойной кислоты (CAS регистрационный номер: 1346136-17-1, WO2011136269) (495 мг) и соединения (500 мг), полученного в примере (13b), способом, аналогично описанному в примере (9d).

[0085] (13d) 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-Карбоксициклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(диэтиламино)бензоил]амино}фенил)этил]бензойная кислота

597 мг указанного в заголовке соединения (80%) получали в виде желтого твердого вещества из соединения (775 мг), полученного в примере (13c), способом, аналогично описанному в примере (1c).

[0086] (Пример 14) Дикалий 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(диэтиламино)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

450 мг указанного в заголовке соединения (количественный выход) получали в виде желтого твердого вещества из соединения (380 мг), полученного в примере 13, способом, аналогично описанному в примере 4.

[0087] (Пример 15) Дикалий 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(циклопропилметокси)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

(15a) Метил 5-(циклопропилметокси)-2-нитробензоат

(Бромметил)циклопропан (1,0 мл) добавляли в суспензию метил 5-гидрокси-2-нитробензоата (1,40 г) и карбоната калия (2,94 г) в ацетоне (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 50°C и затем перемешивали в течение 7 часов. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли ДМФА (30 мл), с последующим перемешиванием при 60°C в течение 9 часов. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли водой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом магния. Полученное вещество фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, с получением 1,68 г указанного в заголовке соединения (94%) в виде желтого масла.

(15b) 5-(Циклопропилметокси)-2-нитробензойная кислота

5 н. водный раствор гидроксида натрия (4 мл) и воду (4 мл) добавляли в раствор в смеси метанол/ТГФ (1:1, 20 мл) соединения (1,67 г), полученного в примере (15a), при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и добавляли 2 н. водный раствор хлористоводородной кислоты в реакционный раствор для его преобразования в кислотный раствор. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом магния. Полученное вещество фильтровали и затем концентрировали. Остаток сушили при пониженном давлении, с получением 1,40 г указанного в заголовке соединения (89%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[0088] (15c) Метил 4-[2-(4-{[5-(циклопропилметокси)-2-нитробензоил]амино}фенил)этил]бензоат

520 мг указанного в заголовке соединения (78%) получали в виде бесцветного твердого вещества из соединения (365 мг), полученного в примере (15b), и метил 4-[2-(4-аминофенил)этил]бензоата (CAS регистрационный номер: 1346136-01-3, WO2011136269) (357 мг) способом, аналогично описанному в примере (1a).

[0089] (15d) Метил 4-[2-(4-{[2-амино-5-(циклопропилметокси)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

462 мг указанного в заголовке соединения (96%) получали в виде желтого твердого вещества из соединения (512 мг), полученного в примере (15c), способом, аналогично описанному в примере (9c).

(15e) Метил 4-{2-[4-({5-(циклопропилметокси)-2-[(3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензоил)амино]бензоил}-амино)фенил]этил}бензоат

715 мг указанного в заголовке соединения (88%) получали в виде светло-красного твердого вещества из 3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензойной кислоты (CAS регистрационный номер: 1346136-17-1, WO2011136269) (454 мг) и соединения (455 мг), полученного в примере (13b), способом, аналогично описанному в примере (9d).

[0090] (15f) Дикалий 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(циклопропилметокси)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

654 мг дикарбоновой кислоты (95%) получали в виде желтого твердого вещества из соединения (710 мг), полученного в примере (15e), способом, аналогично описанному в примере (1c). Затем 505 мг указанного в заголовке соединения (количественный выход) получали в виде желтого твердого вещества из дикарбоновой кислоты (445 мг) способом, аналогично описанному в примере 4.

[0091] (Пример 16) Дикалий 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксициклогексил)(метил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

(16a) Бензил 3-{[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензоат

Раствор пиридина (5,7 мл) и бензилового спирта (7,3 мл) в DCM (70 мл) медленно добавляли к раствору 3-(хлорсульфонил)бензоилхлорида (17,2 г) в DCM (300 мл) при 0°C в течение 15 минут или более. Спустя два часа, добавляли гидрохлорид метил-транс-4-аминоциклогексанкарбоксилата (CAS регистрационный номер: 61367-07-5, Journal of Medicinal Chemistry 1977, 20, 279-90) (14,3 г) и DIPEA (25 мл) в реакционную смесь при комнатной температуре. Для эффективного перемешивания образовавшегося во время реакции осадка к смеси дополнительно добавляли DIPEA (25 мл). После перемешивания смеси в течение 17 часов, реакционную смесь разбавляли этилацетатом, затем промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Полученное вещество фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, с получением 24,5 г указанного в заголовке соединения (81%) в виде светло-желтого масла.

[0092] (16b) Бензил 3-{[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил](метил)сульфамоил}бензоат

Карбонат калия (5,52 г) добавляли в раствор соединения (8,61 г), полученного в примере (16a), в ДМФА (200 мл) при комнатной температуре и затем по каплям добавляли к полученному раствору йодометан (1,40 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней, затем разбавляли насыщенным водным раствором аммонийхлорида и затем экстрагировали этилацетатом и гексаном. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Полученное вещество фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, с получением 8,47 г указанного в заголовке соединения (95%) в виде светло-желтого масла.

(16c) 3-{[транс-4-(Метоксикарбонил)циклогексил](метил)сульфамоил}бензойная кислота

Суспензию соединения (8,47 г), полученного в примере (16b), и палладия на углероде (10% масс., 0,85 г) в этилацетате (100 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4 часов. После этого реакционную смесь фильтровали через целит и затем концентрировали. Остаток сушили при пониженном давлении, с получением 6,76 г указанного в заголовке соединения (92%) в виде бесцветного твердого вещества.

[0093] (16d) Метил 4-{2-[4-({2-[(3-{[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил](метил)сульфамоил}бензоил)амино]-5-(пиперидин-1-ил)бензоил}амино)фенил]этил}бензоат

Раствор соединения (553 мг), полученного в примере (11b), и DIPEA (0,800 мл) в ДМФА (5 мл) по каплям добавляли в раствор соединения (605 мг), полученного в примере (16c), и HATU (865 мг) в ДМФА (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 24 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором аммонийхлорида и затем экстрагировали смесью этилацетат/гексан (4:1). Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Полученное вещество фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, с получением 549 мг указанного в заголовке соединения (61%) в виде желтого масла.

[0094] (16e) Дикалий 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксициклогексил)(метил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

526 мг соединения дикарбоновой кислоты получали в виде бесцветного твердого вещества из соединения (545 мг), полученного в примере (16d), способом, аналогично описанному в примере (1c).

Затем 184 мг указанного в заголовке соединения (75%, две стадии) получали в виде светло-желтого твердого вещества из соединения дикарбоновой кислоты (229 мг) способом, аналогично описанному в примере 4.

[0095] (Пример 17) Дикалий 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(2-метоксиэтил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

(17a) Бензил 3-{[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил](2-метоксиэтил)сульфамоил}бензоат

11,4 г указанного в заголовке соединения (90%) получали в виде светло-желтого твердого вещества из соединения (11, 1 г), полученного в примере (16a), и простого 2-бромэтилметилового эфира (2,8 мл) способом, аналогично описанному в примере (16b).

[0096] (17b) 3-{[транс-4-(Метоксикарбонил)циклогексил](2-метоксиэтил)сульфамоил}бензойная кислота

8,99 г указанного в заголовке соединения (97%) получали в виде светло-желтого масла из соединения (11,4 г), полученного в примере (17a), способом, аналогично описанному в примере (16c).

[0097] (17c) Метил 4-{2-[4-({2-[(3-{[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил](2-метоксиэтил)сульфамоил}бензоил)амино]-5-(пиперидин-1-ил)бензоил}амино)фенил]этил}бензоат

819 мг указанного в заголовке соединения (69%) получали в виде желтого аморфного вещества из соединения (856 мг), полученного в примере (17b), и соединения (650 мг), полученного в примере (11b), способом, аналогично описанному в примере (16d).

[0098] (17d) Дикалий 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(2-метоксиэтил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

761 мг соединения дикарбоновой кислоты (99%) получали в виде желтого твердого вещества из соединения (798 мг), полученного в примере (17c), способом, аналогично описанному в примере (1c).

Затем 357 мг указанного в заголовке соединения (91%) получали в виде желтого твердого вещества из соединения дикарбоновой кислоты (360 мг) способом, аналогично описанному в примере 4.

[0099] (Пример 18) Дикалий 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(циклопропилметил)сульфамоил]бензоил}-амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

(18a) Бензил 3-{(циклопропилметил)[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензоат

225 мг указанного в заголовке соединения (41%) получали в виде бесцветного масла из соединения (490 мг), полученного в примере (16a), и (бромметил)циклопропана (0,125 мл) способом, аналогично описанному в примере (16b).

[0100] (18b) Метил 4-{2-[4-({2-[(3-{(циклопропилметил)[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензоил)амино]-5-(пиперидин-1-ил)бензоил}амино)фенил]этил}бензоат

Карбоновую кислоту получали из соединения (225 мг), полученного в примере (18a), способом, аналогично описанному в примере (16c). Затем 409 мг указанного в заголовке соединения (количественный выход, две стадии) получали в виде желтого масла из карбоновой кислоты и соединения (381 мг), полученного в примере (11b), способом, аналогично описанному в примере (16d).

[0101] (18c) Дикалий 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(циклопропилметил)сульфамоил]бензоил}-амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

331 мг соединения дикарбоновой кислоты (84%) получали в виде желтого твердого вещества из соединения (409 мг), полученного в примере (18b), способом, аналогично описанному в примере (1c).

Затем 220 мг указанного в заголовке соединения (94%) получали в виде желтого аморфного вещества из соединения дикарбоновой кислоты (214 мг) способом, аналогично описанному в примере 4.

[0102] (Пример 19) Дикалий 4-[3-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)пропил]бензоат

(19a) Метил 4-(3-{4-[(5-фтор-2-нитробензоил)амино]фенил}пропил)бензоат

Оксалилхлорид (411 мг) и ДМФА (1 капля) добавляли к раствору 5-фтор-2-нитробензойной кислоты (500 мг) в DCM (3 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем концентрировали и затем разбавляли DCM (3 мл). Раствор метил 4-[3-(4-аминофенил)пропил]бензоата (CAS регистрационный номер: 1346136-02-4, WO2011136269) (726 мг) и пиридина (255 мг) в DCM (3 мл) добавляли в полученный DCM раствор. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, с получением 510 мг указанного в заголовке соединения (39%) в виде бесцветного масла.

[0103] (19b) Метил 4-[3-(4-{[2-нитро-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)пропил]бензоат

580 мг указанного в заголовке соединения (99%) получали в виде желтого твердого вещества из соединения (510 мг), полученного в примере (19a), и пиперидина (300 мг) способом, аналогично описанному в примере (9b) (температура реакции: 70°C).

[0104] (19c) Метил 4-[3-(4-{[2-амино-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)пропил]бензоат

570 мг указанного в заголовке соединения (количественный выход) получали в виде желтого масла из соединения (580 мг), полученного в примере (19b), способом, аналогично описанному в примере (9c).

[0105] (19d) Метил 4-{3-[4-({2-[(3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензоил)амино]-5-(пиперидин-1-ил)бензоил}амино)фенил]пропил}бензоат

Смесь соединения (150 мг), полученного в примере (19c), 3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензойной кислоты (CAS регистрационный номер: 1346136-17-1, WO2011136269) (140 мг), HBTU (241 мг), DIPEA (123 мг) и ДМФА (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем экстрагировали этилацетатом (×3). Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Полученное вещество фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, с получением 250 мг указанного в заголовке соединения (96%) в виде светло-желтого масла.

[0106] (19e) Дикалий 4-[3-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)пропил]бензоат

220 мг дикарбоновой кислоты получали из соединения (250 мг), полученного в примере (19d), способом, аналогично описанному в примере (1c). Затем 129 мг указанного в заголовке соединения (49%, две стадии) получали в виде желтовато-белого твердого вещества из дикарбоновой кислоты способом, аналогично описанному в примере 4.

[0107] (Пример 20) Дикалий 4-[2-(3-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

(20a) Метил 4-(2-{3-[(5-фтор-2-нитробензоил)амино]фенил}этил)бензоат

1,11 г указанного в заголовке соединения (97%) получали в виде бесцветного масла из 5-фтор-2-нитробензойной кислоты (500 мг) и метил 4-[2-(3-аминофенил)этил]бензоата (CAS регистрационный номер: 872450-76-5, FR2872159) (688 мг) способом, аналогично описанному в примере (1a).

[0108] (20b) Метил 4-[2-(3-{[2-нитро-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

1,33 г указанного в заголовке соединения (количественный выход) получали в виде желтого твердого вещества из соединения (1,10 г), полученного в примере (20a), и пиперидина (660 мг) способом, аналогично описанному в примере (9b) (температура реакции: 70°C).

[0109] (20c) Метил 4-[2-(3-{[2-амино-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

1,00 г указанного в заголовке соединения (80%) получали в виде желтого твердого вещества из соединения (1,33 г), полученного в примере (20b), способом, аналогично описанному в примере (9c).

[0110] (20d) Метил 4-{2-[3-({2-[(3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензоил)амино]-5-(пиперидин-1-ил)бензоил}амино)фенил]этил}бензоат

195 мг указанного в заголовке соединения (74%) получали в виде желтого масла из 3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензойной кислоты (CAS регистрационный номер: 1346136-17-1, WO2011136269) (145 мг) и соединения (150 мг), полученного в примере (20c), способом, аналогично описанному в примере (19d).

[0111] (20e) Дикалий 4-[2-(3-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

160 мг дикарбоновой кислоты получали из соединения (195 мг), полученного в примере (20d), способом, аналогично описанному в примере (1c). Затем 103 мг указанного в заголовке соединения (50%, две стадии) получали в виде желтовато-белого твердого вещества из дикарбоновой кислоты (100 мг) способом, аналогично описанному в примере 4.

[0112] (Пример 21) Дикалий 4-[2-(6-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}пиридин-3-ил)этил]бензоат

(21a) 5-Фтор-N-(5-йодопиридин-2-ил)-2-нитробензамид

1,46 г указанного в заголовке соединения (70%) получали в виде бесцветного масла из 5-фтор-2-нитробензойной кислоты (1,00 г) и 5-йодопиридин-2-амина (CAS регистрационный номер: 20511-12-0) (1,18 г) способом, аналогично описанному в примере (19a).

[0113] (21b) N-(5-Йодопиридин-2-ил)-2-нитро-5-(пиперидин-1-ил)бензамид

570 мг указанного в заголовке соединения (98%) получали в виде желтого твердого вещества из соединения (500 мг), полученного в примере (21a), и пиперидина (328 мг) способом, аналогично описанному в примере (9b) (температура реакции: 80°C).

[0114] (21c) Метил 4-[(6-{[2-нитро-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}пиридин-3-ил)этинил]бензоат

Суспензию соединения (570 мг), полученного в примере (21b), метил 4-этинилбензоата (CAS регистрационный номер: 3034-86-4, Angewandte Chemie, International Edition, 2009, 48, 4017-4021) (302 мг), йодида меди(I) (24 мг), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорида (88 мг) и триэтиламина (381 мг) в ТГФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, с получением 580 мг указанного в заголовке соединения (95%) в виде желтого твердого вещества.

[0115] (21d) Метил 4-[2-(6-{[2-амино-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}пиридин-3-ил)этил]бензоат

310 мг указанного в заголовке соединения (91%) получали в виде бесцветного масла из соединения (360 мг), полученного в примере (21c), способом, аналогично описанному в примере (9c).

[0116] (21e) Метил 4-{2-[6-({2-[(3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензоил)амино]-5-(пиперидин-1-ил)бензоил}амино)пиридин-3-ил]этил}бензоат

195 мг указанного в заголовке соединения (73%) получали в виде светло-желтого масла из 3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензойной кислоты (CAS регистрационный номер: 1346136-17-1, WO2011136269) (145 мг) и соединения (150 мг), полученного в примере (21d), способом, аналогично описанному в примере (19d).

[0117] (21f) Дикалий 4-[2-(6-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}пиридин-3-ил)этил]бензоат

145 мг дикарбоновой кислоты получали из соединения (195 мг), полученного в примере (21e), способом, аналогично описанному в примере (1c). Затем 80 мг указанного в заголовке соединения (69%, две стадии) получали в виде желтовато-белого твердого вещества из дикарбоновой кислоты (81 мг) способом, аналогично описанному в примере 4.

[0118] (Пример 22) Дикалий 4-[2-(5-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}пиридин-2-ил)этил]бензоат

(22a) N-(6-Бромпиридин-3-ил)-5-фтор-2-нитробензамид

1,33 г указанного в заголовке соединения (72%) получали в виде желтого масла из 5-фтор-2-нитробензойной кислоты (1,00 г) и 6-бромпиридин-3-амина (CAS регистрационный номер: 13534-97-9) (923 мг) способом, аналогично описанному в примере (19a).

[0119] (22b) N-(6-Бромпиридин-3-ил)-2-нитро-5-(пиперидин-1-ил)бензамид

1,17 г указанного в заголовке соединения (74%) получали в виде желтого твердого вещества из соединения (1,33 г), полученного в примере (22a), и пиперидина (998 мг) способом, аналогично описанному в примере (9b) (температура реакции: 70°C).

[0120] (22c) Метил 4-[(5-{[2-нитро-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}пиридин-2-ил)этинил]бензоат

292 мг указанного в заголовке соединения (81%) получали в виде коричневого масла из соединения (300 мг), полученного в примере (22b), и метил 4-этинилбензоата (CAS регистрационный номер: 3034-86-4, Angewandte Chemie, International Edition, 2009, 48, 4017-4021) (142 мг) способом, аналогично описанному в примере (21c).

[0121] (22d) Метил 4-[2-(5-{[2-амино-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}пиридин-2-ил)этил]бензоат

173 мг указанного в заголовке соединения (63%) получали в виде светло-желтого масла из соединения (291 мг), полученного в примере (22c), способом, аналогично описанному в примере (9c).

[0122] (22e) Метил 4-{2-[5-({2-[(3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензоил)амино]-5-(пиперидин-1-ил)бензоил}амино)пиридин-2-ил]этил}бензоат

218 мг указанного в заголовке соединения (71%) получали в виде желтого твердого вещества из 3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензойной кислоты (CAS регистрационный номер: 1346136-17-1, WO2011136269) (209 мг) и соединения (173 мг), полученного в примере (22d), способом, аналогично описанному в примере (1b).

(22f) Дикалий 4-[2-(5-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}пиридин-2-ил)этил]бензоат

138 мг дикарбоновой кислоты получали из соединения (218 мг), полученного в примере (22e), способом, аналогично описанному в примере (1c). Затем 108 мг указанного в заголовке соединения (64%, две стадии) получали в виде желтого твердого вещества из дикарбоновой кислоты (100 мг) способом, аналогично описанному в примере 4.

[0123] (Пример 23) Дикалий 4-{2-[4-({2-[({5-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]-5-(пиперидин-1-ил)бензоил}амино)фенил]этил}бензоат

(23a) Бензил транс-4-(этиламино)циклогексанкарбоксилат

Гидрокарбонат натрия (1,27 г) добавляли в смесь бензил транс-4-аминоциклогексанкарбоксилата, 4-метилбензолсульфоната (2,78 г) (CAS регистрационный номер: 67299-47-2, Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya 1978, 4, 919) и смеси этилацетат (20 мл)/вода (10 мл) при комнатной температуре. Десять минут спустя, добавляли 2-нитробензолсульфонилхлорид (1,67 г) в реакционную смесь и дополнительно, спустя 15 минут, в полученную смесь добавляли гидрокарбонат натрия (0,576 г). Тридцать минут спустя, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (×2). Органический слой сушили над сульфатом магния. Полученное вещество фильтровали и затем концентрировали. Остаток разбавляли раствором смеси DCM/гексан и затем оставляли на ночь. Осажденные твердые вещества отделяли фильтрованием и затем промывали простым диэтиловым эфиром, с получением 2,64 г сульфонамида. Смесь полученного сульфонамида (2,64 г), этилйодида (1,0 мл) и карбоната цезия (4,11 г) в ДМФА (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов и затем концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом, затем промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом магния. Полученное вещество фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, с получением 3,01 г этилированной формы. Смесь полученной этилированной формы (3,01 г), 4-сульфанилбензойной кислоты (1,95 г), карбоната калия (2,62 г) и ДМФА (20 мл) нагревали при 60°C в течение 3 часов. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли этилацетатом. Полученное вещество промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом магния. Полученное вещество фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, с получением 1,16 г указанного в заголовке соединения (64%, три стадии) в виде бесцветного масла.

(23b) Метил 5-[{транс-4-[(бензилокси)карбонил]циклогексил}(этил)сульфамоил]пиридин-3-карбоксилат

Метил 2-хлор-5-(хлорсульфонил)пиридин-3-карбоксилат (1,20 г) добавляли в раствор соединения (1,16 г), полученного в примере (23a), и DIPEA (1,16 мл) в DCM (22 мл) при температуре 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 4,5 часов и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, с получением 680 мг сульфонамидной формы. Суспензию полученной сульфонамидной формы (680 мг) и цинкового порошка (180 мг) в уксусной кислоте (7 мл) нагревали при 80°C в течение 3,5 часов. Для промотирования реакции до максимума, цинковый порошок (180 мг) дополнительно добавляли в реакционную смесь. После этого реакционную смесь фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, с получением 542 мг указанного в заголовке соединения (26%, две стадии) в виде бесцветного масла.

(23c) Метил 5-{[транс-4-(трет-бутоксикарбонил)циклогексил](этил)сульфамоил}пиридин-3-карбоксилат

Монокарбоновую кислоту получали из соединения (358 мг), полученного в примере (23b), способом, аналогично описанному в примере (16c). Смесь полученной монокарбоновой кислоты, ди-трет-бутилдикарбоната (340 мг), 4-диметиламинопиридина (29 мг) и смеси трет-бутанол (8 мл)/ТГФ (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, с получением 174 мг указанного в заголовке соединения (52%, две стадии) в виде бесцветного масла.

[0124] (23d) Метил 4-[2-(4-{[2-{[(5-{[транс-4-(трет-бутоксикарбонил)циклогексил](этил)сульфамоил}пиридин-3-ил)карбонил]амино}-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

1 н. водный раствор гидроксида натрия (0,715 мл) добавляли в раствор соединения (203 мг), полученного в примере (23c), в метаноле (4 мл) при температуре 0°C. Спустя четыре часа, реакционную смесь доводили до кислого раствора (pH 4) при 0°C добавлением 1 н. хлористоводородной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом (×3). Органический слой сушили над сульфатом магния, затем фильтровали и затем концентрировали. Затем 188 мг карбоновой кислоты получали в виде бесцветного масла. Затем 327 мг указанного в заголовке соединения (80%, две стадии) получали из карбоновой кислоты (187 мг) и соединения (262 мг), полученного в примере (11b), способом, аналогично описанному в примере (19d).

(23e) Дикалий 4-{2-[4-({2-[({5-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]-5-(пиперидин-1-ил)бензоил}амино)фенил]этил}бензоат

RHC-0626; C55964130A1

Смесь соединения (327 мг), полученного в примере (23d), трифторуксусной кислоты (2 мл) и DCM (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, с получением 293 мг монокарбоновой кислоты. Затем 243 мг дикарбоновой кислоты получали из монокарбоновой кислоты (293 мг) способом, аналогично описанному в примере (1c). После этого 147 мг указанного в заголовке соединения (79%, три стадии) получали в виде желтого твердого вещества из дикарбоновой кислоты (136 мг) способом, аналогично описанному в примере 4.

[0125] (Пример 24) Дикалий 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-метоксибензоил]амино}фенил)этил]бензоат

(24a) Метил 4-(2-{4-[(5-метокси-2-нитробензоил)амино]фенил}этил)бензоат

Гидрид натрия (63% масс., 0,17 г) добавляли, мало-помалу, в метанол (30 мл) при охлаждении льдом. Метил 4-(2-{4-[(5-фтор-2-нитробензоил)амино]фенил}этил)бензоат (0,570 г), полученный в примере (9a), добавляли в метанольный раствор при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 60°C-65°C и затем перемешивали в течение 4,5 часов. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали. Остаток разбавляли водным раствором лимонной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Полученное вещество фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, с получением 0,450 г указанного в заголовке соединения (77%) в виде светло-желтого твердого вещества.

(24b) Метил 4-(2-{4-[(2-амино-5-метоксибензоил)амино]фенил}этил)бензоат

0,370 г указанного в заголовке соединения (88%) получали в виде светло-желтого твердого вещества из соединения (0,450 г), полученного в примере (24a), способом, аналогично описанному в примере (16c) (где ТГФ использовали в качестве растворителя).

(24c) Метил 4-{2-[4-({2-[(3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензоил)амино]-5-метоксибензоил}амино)фенил]этил}бензоат

0,301 г указанного в заголовке соединения (44%) получали в виде белого твердого вещества из 3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензойной кислоты (CAS регистрационный номер: 1346136-17-1, WO2011136269) (0,450 г) и соединения (0,370 г), полученного в примере (24b), способом, аналогично описанному в примере (19a).

(24d) Дикалий 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-метоксибензоил]амино}фенил)этил]бензоат

0,291 г дикарбоновой кислоты получали из соединения (0,301 г), полученного в примере (24c), способом, аналогично описанному в примере (1c) (где использовали моногидрат гидроксида лития). Затем 0,221 г указанного в заголовке соединения (количественный выход, две стадии) получали в виде светло-желтого твердого вещества из дикарбоновой кислоты (0,195 г) способом, аналогично описанному в примере 4.

[0126] (Пример 25) Дикалий 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(2,2,2-трифторэтокси)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

(25a) Метил 4-[2-(4-{[2-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

трет-Бутоксид калия (0,300 г) добавляли в смешанный раствор 2,2,2-трифторэтанол (0,3 мл)/ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. Метил 4-(2-{4-[(5-фтор-2-нитробензоил)амино]фенил}этил)бензоат (0,500 г), полученный в примере (9a), добавляли в реакционный раствор при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом натрия. Полученное вещество фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, с получением 0,710 г простой эфирной формы в виде желтого твердого вещества. К суспензии полученной простой эфирной формы (0,710 г) добавляли порошок железа (0,30 г), воду (5 мл) и аммонийхлорид (0,057 г) в этаноле (20 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали через целит и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, с получением 0,370 г указанного в заголовке соединения (74%, две стадии) в виде светло-желтого твердого вещества.

(25b) Метил 4-{2-[4-({2-[(3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензоил)амино]-5-(2,2,2-трифторэтокси)бензоил}амино)фенил]этил}бензоат

0,299 г указанного в заголовке соединения (46%) получали в виде белого твердого вещества из 3-{этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензойной кислоты (CAS регистрационный номер: 1346136-17-1, WO2011136269) (0,400 г) и соединения (0,370 г), полученного в примере (25a), способом, аналогично описанному в примере (19a).

(25c) Дикалий 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(2,2,2-трифторэтокси)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

0,281 г дикарбоновой кислоты получали из соединения (0,299 г), полученного в примере (25b), способом, аналогично описанному в примере (1c) (где использовали моногидрат гидроксида лития). Затем 0,229 г указанного в заголовке соединения (количественный выход, две стадии) получали в виде светло-желтого твердого вещества из дикарбоновой кислоты (0,204 г) способом, аналогично описанному в примере 4.

[0127] (Пример 26) Дикалий 4-[2-(4-{[2-({3-[(цис-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

(26a) Бензил 3-{[цис-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензоат

565 мг указанного в заголовке соединения (63%) получали в виде бесцветного масла из 3-(хлорсульфонил)бензоилхлорида (500 мг), бензилового спирта (0,217 мл) и гидрохлорид метил цис-4-аминоциклогексанкарбоксилата (CAS регистрационный номер: 61367-16-6) (486 мг) способом, аналогично описанному в примере (16a).

(26b) Бензил 3-{этил[цис-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензоат

523 мг указанного в заголовке соединения (88%) получали в виде бесцветного масла из соединения (558 мг), полученного в примере (26a), и этилйодида (0,117 мл) способом, аналогично описанному в примере (16b).

(26c) 3-{Этил[цис-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензойная кислота

382 мг указанного в заголовке соединения (92%) получали в виде бесцветного масла из соединения (518 мг), полученного в примере (26b), способом, аналогично описанному в примере (16c).

(26d) Метил 4-{2-[4-({2-[(3-{этил[цис-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензоил)амино]-5-(пиперидин-1-ил)бензоил}амино)фенил]этил}бензоат

522 мг указанного в заголовке соединения (97%) получали в виде желтого аморфного вещества из соединения (375 мг), полученного в примере (26c), и соединения (304 мг), полученного в примере (11b), способом, аналогично описанному в примере (9d).

(26e) Дикалий 4-[2-(4-{[2-({3-[(цис-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

415 мг соединения дикарбоновой кислоты получали в виде желтого твердого вещества из соединения (515 мг), полученного в примере (26d), способом, аналогично описанному в примере (1c).

Затем 350 мг указанного в заголовке соединения (84%, две стадии) получали в виде светло-желтого твердого вещества из соединения дикарбоновой кислоты (295 мг) способом, аналогично описанному в примере 4.

[0128] (Пример 27) Дикалий 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(циклопропил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

(27a) Бензил 3-{циклопропил[4-(этоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензоат

2,06 г указанного в заголовке соединения (84%) получали в виде желтого масла из 3-(хлорсульфонил)бензоилхлорида (1,54 г), бензилового спирта (0,665 мл) и этил 4-(циклопропиламино)циклогексанкарбоксилата (CAS регистрационный номер: 1083048-96-7, WO 2010138588) (1,07 г) способом, аналогично описанному в примере (16a).

(27b) Метил 4-{2-[4-({2-[(3-{циклопропил[4-(этоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил}бензоил)амино]-5-(пиперидин-1-ил)бензоил}амино)фенил]этил}бензоат

Карбоновую кислоту получали из соединения (730 мг), полученного в примере (27a), способом, аналогично описанному в примере (16c). Затем 1,19 г указанного в заголовке соединения (95%, две стадии) получали в виде желтого аморфного вещества из карбоновой кислоты и соединения (1,24 г), полученного в примере (11b), способом, аналогично описанному в примере (16d).

(27c) Дикалий 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(циклопропил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

756 мг соединения дикарбоновой кислоты получали в виде желтого твердого вещества из соединения (1,19 г), полученного в примере (27b), способом, аналогично описанному в примере (1c).

Затем 411 мг указанного в заголовке соединения (44%, две стадии) получали в виде желтого твердого вещества из соединения дикарбоновой кислоты (622 мг) способом, аналогично описанному в примере 4.

[0129] (Пример 28) Динатрий 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

1 н.. гидроксид натрия (159 мкл) добавляли в суспензию соединения (62 мг), полученного в примере 11, в метаноле (3 мл), и реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат снова растворяли в метаноле (1 мл) и к полученному раствору затем добавляли этилацетат (5 мл), с последующим концентрированием в вакууме, с получением 64 мг указанного в заголовке соединения (98%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[0130] (Пример 29) Динатрий 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(диэтиламино)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

61 мг указанного в заголовке соединения (96%) получали в виде светло-желтого твердого вещества из соединения (60 мг), полученного в примере 13, способом, аналогично описанному в примере 28.

[0131] (Пример 30) Динатрий 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(циклопропилметокси)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

654 мг дикарбоновой кислоты (95%) получали в виде желтого твердого вещества из соединения (710 мг), полученного в примере (15e), способом, аналогично описанному в примере (1c).

Затем 27 мг указанного в заголовке соединения (количественный выход) получали в виде светло-желтого твердого вещества из дикарбоновой кислоты (25 мг) способом, аналогично описанному в примере 28.

[0132] (Пример 31) Динатрий 4-[2-(4-{[2-({3-[(цис-4-карбоксилатциклогексил)(этил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

415 мг соединения дикарбоновой кислоты получали в виде желтого твердого вещества из соединения (515 мг), полученного в примере (26d), способом, аналогично описанному в примере (1c).

Затем 26 мг указанного в заголовке соединения (99%) получали в виде желтого твердого вещества из дикарбоновой кислоты (25 мг) способом, аналогично описанному в примере 28.

[0133] (Пример 32) Динатрий 4-[2-(4-{[2-({3-[(транс-4-карбоксилатциклогексил)(циклопропил)сульфамоил]бензоил}амино)-5-(пиперидин-1-ил)бензоил]амино}фенил)этил]бензоат

756 мг соединения дикарбоновой кислоты получали в виде желтого твердого вещества из соединения (1,19 г), полученного в примере (27b), способом, аналогично описанному в примере (1c).

Затем 28 мг указанного в заголовке соединения (количественный выход) получали в виде желтого твердого вещества из дикарбоновой кислоты (25 мг) способом, аналогично описанному в примере 28.

[0134] Структурные формулы соединений, полученных в примерах, и их физико-химические данные показаны ниже.

Пример № указывает номер каждого примера.

[0135]

Таблица 2 Пример № Структурная формула Пример № Структурная формула 1 6 2 7 3 8 4 9 5 10

[0136]

Таблица 3 Пример № Структурная формула Пример № Структурная формула 11 16 12 17 13 18 14 19 15 20

[0137]

Таблица 4 Пример № Структурная формула Пример № Структурная формула 21 25 22 26 23 27 24

[0138]

Таблица 5 Пример № Структурная формула Пример № Структурная формула 28 31 29 32 30

[0139]

[0140]

[0141]

[0142]

[0143]

[0144]

[0145]

[0146]

[0147]

[0148]

[0149]

[0150]