×
02.08.2018
218.016.77c6

КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ АЛЛИСАРТАНА ИЗОПРОКСИЛ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002662816
Дата охранного документа
31.07.2018
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к кристаллической форме аллисартана изопроксила, которая имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 6,9, 8,0, 13,8, 20,1, 21,1, 22,2, 24.0 и 27,7 на спектрах пРСА. Изобретение также относится к фармацевтической композиции аллисартана изопроксила для лечения гипертензивных заболеваний. Технический результат: получена новая кристаллическая форма аллисартана изопроксила, обладающая хорошей подвижностью и высокой стабильностью. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 7 ил., 8 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Область техники

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии, в частности, оно относится к кристаллическому аллисартана изопроксилу, к способу его получения и к фармацевтической композиции.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Аллисартана изопроксил (CAS: 947331-05-7), с химическим наименованием: 1-[(изопропокси)-карбонилокси]-метиловый эфир 2-бутил-4-хлор-1-[2'-(1H-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-метил]-имидазол-5-карбоновой кислоты и торговым наименованием Ксинлитан, представляет собой антагонист рецепторов знгиотензина II нового типа. В патенте КНР CN 200610023991.0 впервые раскрыта его химическая структура его применение в получении антигипертензивных лекарственных средств. По сравнению с другими гипотензивными лекарственными средствами (например, лозартаном) того же типа, аллисартана изопроксил демонстрирует такие преимущества, как низкая токсичность и превосходный антигипертензивный эффект.

Исследование полиморфизма лекарственных средств с целью получения наилучшей кристаллической формы является важной частью в процессе исследования лекарственных средств, а также одним из важных технологических шагов по контролю качества лекарственных средств. Согласно статистическим данным, подавляющее большинство лекарственных средств обладают полиморфизмом, который непосредственно влияет на физико-химические свойства (например, температуру плавления, растворимость, характеристики растворения и стабильность) и клиническую эффективность. Поскольку получение конкретной кристаллической формы является очень непредсказуемым, трудно предсказать физико-химические свойства для различных полиморфных модификаций одного и того же лекарственного средства.

В патенте КНР CN 200710094131.0 раскрыт кристаллический аллисартана изопроксил и способ его получения. Указанный кристаллический аллисартана изопроксил характеризуется высокой стабильностью, но с электростатическим эффектом и плохой подвижностью, становящейся еще хуже после измельчения, легко приводит к образованию пыли в процессе производства, что вызывает загрязнение, а также влияет на подачу и смешивание в последующем производственном процессе.

В патентах КНР CN 200710094021.4 и CN 201110289695.6 по отдельности раскрыты различные способы получения аллисартана изопроксила, автор изобретения неоднократно обнаруживал, что кристаллическая форма аллисартана изопроксила соответствует описанной в патенте КНР CN 200710094131.0.

В целях устранения недостатков существующих технологий, изобретатель в первую очередь пытался найти способ получения кристаллического аллисартана изопроксила с отсутствием электростатического эффекта, хорошей подвижностью и высокой стабильностью. При дальнейших исследованиях полученных кристаллов изобретатель с удивлением обнаружил, что полученный кристаллический аллисартана изопроксил представляет собой кристаллическую форму, неизвестную ранее, обладает высокой стабильностью, и отвечает дальнейшим производственным требованиям. Новый кристалл обеспечивает более широкий выбор исходных веществ для получения аллисартана изопроксила.

Краткое описание изобретения

Первая задача настоящего изобретения заключается в устранении недостатков существующих технологий, обеспечении кристаллического аллисартана изопроксила с отсутствием электростатического эффекта, хорошей подвижностью, высокой стабильностью и т.д.

Кристаллический аллисартана изопроксил согласно настоящему изобретению имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 6,9, 8,0, 13,8, 20,1, 21,1, 22,2, 24,0 и 27,7 на спектрах рентгеновской порошковой дифракции (спектры пРСА). Относительная интенсивность всех указанных пиков стабильно имеет высокое значение (5% и выше), и указанные пики, которые могут появиться при повторных испытаниях, относятся к характеристическим пикам нового кристалла согласно настоящему изобретению.

Кристаллический аллисартана изопроксил согласно настоящему изобретению имеет дифракционные пики при углах дифракций (2θ±0,2°) 17,4, 18,9, 19,3, 19,6, 21,5, 22,6, 32,1 и 34,8 на спектрах рентгеновской порошковой дифракции (спектры пРСА). Относительная интенсивность всех указанных пиков стабильно имеет более высокое значение (от 1,5% до 5%), может зависеть от образца, прибора, условий исследования и т.д., колебаться, и ее воспроизводимость ниже, чем для указанных выше характеристических пиков.

Кристаллический аллисартана изопроксил согласно настоящему изобретению имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 9,6, 10,0, 13,2, 14,4, 15,9, 18,2, 24,5, 25,0, 28,9, 29,9, 30,3 и 35,1 на спектрах рентгеновской порошковой дифракции (спектры пРСА). Относительная интенсивность указанных пиков стабильно имеет более низкое значение (ниже 1,5%), может зависеть от образца, прибора, условий исследования и т.д., очевидно, может колебаться, поэтому они имеют самую низкую повторяемость.

Посредством повторных испытаний образца и сравнения спектров пРСА образцов, было обнаружено, что все повторные испытания демонстрируют следующие дифракционные пики, и погрешность 2θ и составляет ±0,2:

Спектр ДСК указанного кристаллического аллисартана изопроксила показан на фиг. 3. В частности, спектр демонстрирует эндотермический пик при 159±3°C.

Спектр ТГ указанного кристаллического аллисартана изопроксила показан на фиг. 4. Как можно видеть, указанный кристаллический аллисартана изопроксил не содержит растворитель для кристаллизации, поэтому он является несольватированным.

Другая задача настоящего изобретения заключается в обеспечении способа получения кристаллического аллисартана изопроксила способом смешивания растворителей; более конкретно, указанный способ получения состоит из следующих этапов:

1) Растворяют аллисартана изопроксил в смешанном растворителе, состоящем из растворителя А и растворителя В при нагревании.

2) Кристалл осаждают путем снижения температуры.

3) Медленно охлаждают систему растворителей до 0~15°C с дальнейшей кристаллизацией.

4) Получают кристаллический аллисартана изопроксил путем разделения и сушки.

На указанной стадии 1) следует использовать количество растворителя, обеспечивающее растворения до осветления; растворитель А выбран из группы, состоящей из C3-C4 спиртов или их соответствующих ацетатов, предпочтительно 2-бутанола, изопропилового спирта, изопропилацетата; растворитель В выбран из группы, состоящей из C5-C7-алканов, предпочтительно н-гептана; объемное соотношение указанных растворителя А и растворителя В составляет 0,5:1~1,5:1.

По сравнению с кристаллической формой аллисартана изопроксила, полученной с помощью раскрытых существующих технологий, кристалл согласно настоящему изобретению имеет лучшую мобильность, отсутствие электростатического эффекта, делает взвешивание и перенос продукта более удобным, а также эффективно сокращает время смешивания с вспомогательными веществами.

В ходе исследования стабильности мы с удовлетворением обнаружили, что указанный кристалл обладает высокими характеристиками стабильности; в частности, указанный кристалл может оставаться стабильным при высокой температуре, высокой влажности и в условиях освещения при изучении влияющих факторов, при этом не произошло никакой очевидной деградации, что может соответствовать требованиям хранения и последующего производства.

Другая задача настоящего изобретения заключается в обеспечении фармацевтической композиции, содержащей указанный кристаллический аллисартана изопроксил; кроме того, указанная фармацевтическая композиция содержит от 0,01% до 99% (масс. %) указанного кристаллического аллисартана изопроксила.

Предложенный согласно настоящему изобретению кристаллический аллисартана изопроксил обладает хорошей подвижностью, высокой стабильностью и т.д., поэтому он лучше подходит для дальнейшего получения фармацевтической композиции, которая во многих аспектах, например однородность и стабильность лекарственного средства, превосходит раскрытые при существующих технологиях. В частности, указанные фармацевтические композиции включают, но не ограничиваются ими, таблетки, капсулы, гранулы, порошки, суппозитории и т.д.; предпочтительно фармацевтическая композиция таблеток содержит кристаллический аллисартана изопроксил, разрыхлитель, связующее вещество, наполнитель и смазывающий агент. Разрыхлитель, связующее вещество, наполнитель и смазывающий агент представляют собой широко используемые в указанной области фармацевтические вспомогательные вещества. В частности, разрыхлитель может быть выбран из одного из кроскармеллозы натрия, сухого крахмала, сшитого повидона, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, микрокристаллической целлюлозы, предварительно желатинированного крахмала и т.д., или смеси двух или более; количество разрыхлителя может быть тем же, что и известное в практике области фармацевтики для достижения эффекта разрыхления. Связующее вещество может быть выбрано из одного из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, повидона, крахмальной пасты, желатина и т.д., или смеси двух или более. При добавлении связующего вещества его количество должно быть тем же, что и известное в данной Области техники для достижения эффекта связывания. Наполнитель может быть выбран из одного из лактозы, маннита, декстрина, крахмала, предварительно желатинированного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, сульфата кальция, фосфата кальция, гидрофосфата кальция и т.д. или смеси двух или более из них. Количество наполнителя должно быть тем же, что и известное в области фармацевтики для достижения эффекта наполнителя.

Указанный смазывающий агент выбран из одного из стеарата магния, коллоидного диоксида кремния, порошка талька, ПЭГ и т.д., или смеси из двух или более. Количество смазывающего вещества может быть тем же, что и известное в области фармацевтики для достижения эффекта смазывания.

Указанные фармацевтические композиции получают согласно общепринятому в области фармацевтики способу. В частности, способы получения включают, но не ограничиваются ими, сухое гранулирование, влажное гранулирование, прямое прессование, наполнение порошком, сушка распылением, способ высушивания распылением, гранулирование с псевдоожиженным слоем и т.д.

Композицию аллисартана изопроксила можно применять против артериальной гипертензии и ее осложнений. Как было указано ранее, композиция согласно настоящему изобретению превосходит раскрытые композиции в существующих технологиях, поэтому она может достичь лучшего клинического лечебного эффекта, но с более низким риском. Предпочтительно указанную композицию аллисартана изопроксила можно применять для лечения легкой и умеренной гипертензии. Осложнения гипертензии относятся к заболеваниям, вызванным гипертензией, включая сердечно-сосудистые осложнения, такие как гипертрофия левого желудочка, стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность; инсульт, такой как геморрагический инсульт, ишемический инсульт, гипертоническая энцефалопатия; гипертоническое повреждение почек, такое как медленное прогрессирование артериолонефросклероза, злокачественный артериолонефросклероз, хроническая почечная недостаточность; офтальмологические заболевания, такие как артериосклероз сетчатки глаза, изменение глазного дна.

По сравнению с имеющимися технологиями, настоящее изобретение обладает следующими преимуществами и положительными эффектами:

1. Предложен новый кристаллический аллисартана изопроксил, который является новой кристаллической формой с отсутствием электростатического эффекта, хорошей подвижностью, высокой стабильностью, и обеспечивает еще один вариант выбора для лекарственного средства на основе аллисартана изопроксила.

2. Предложен новый способ промышленного получения кристаллического аллисартана изопроксила, который позволяет получать указанный кристаллический аллисартана изопроксил стабильно и эффективно.

3. Предложена композиция аллисартана изопроксила, применяемая при гипертензии и ее осложнениях, которая содержит кристаллический аллисартана изопроксил согласно настоящему изобретению с высокой стабильностью и повышает безопасность в клинической практике.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 Спектр пРСА кристаллической формы аллисартана изопроксила, полученной в примере 1.

Фиг. 2 Частично увеличенный спектр пРСА кристаллической формы аллисартана изопроксила, полученной в примере 1.

Фиг. 3 Спектр ДСК кристаллической формы аллисартана изопроксила, полученной в примере 1.

Фиг. 4 Спектр ТГ кристаллической формы аллисартана изопроксила, полученной в примере.

Фиг. 5 Спектр пРСА кристаллической формы аллисартана изопроксила, полученной в примере 2.

Фиг. 6 Спектр пРСА кристаллической формы аллисартана изопроксила, полученной в примере 3.

Фиг. 7 Спектр пРСА кристаллической формы аллисартана изопроксила, полученной в примере 4.

Подробное описание примеров

Настоящее изобретение далее подробно описано в сочетании с прилагаемыми чертежами и примерами, но подробное описание примеров не ограничивается этим.

При получении спектра пРСА применяли следующее оборудование и условия анализа:

Оборудование для анализа: Рентгеновский дифрактометр Rigaku MiniFlex 600

Условия анализа: медная мишень, напряжение 40 кВ, сила тока 15 мА, шаг сканирования 0,02°, скорость сканирования 5 шагов в минуту, диапазон углов: 3°~60°, Щель: Soller (вход.) 2,5 град., высота щели 10,0 мм, щель расходимости 0,625 град., противорассеивающая щель 13,0 мм, Soller (запис.) 2,5 град., приемная щель 13,0 мм

При получении спектра ДСК применяли следующее оборудование и условия анализа:

Оборудование для анализа: Дифференциальный сканирующий калориметр DSC 204F1, изготовленный NETZSCH, Германия

Условия анализа: Атмосфера N2 (чистота ≥99,99%, 20 мл/мин); программа сканирования: комнатная температура ~180°C; скорость нагрева: 10°C/мин

При получении спектра ТГ применяли следующее оборудование и условия анализа:

Оборудование для анализа: Термогравиметрический анализатор G209, изготовленный NETZSCH, Германия

Условия анализа: воздушная атмосфера, 20 мл/мин; программа сканирования: комнатная температура ~700°C; скорость нагрева: 10°C/мин

Исходный материал, 1-[(изопропокси)-карбонилокси]-метиловый сложный эфир 2-бутил-4-хлор-1-[2'-(1-трифенилметил-1H-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-метил]-имидазол-5-карбоновой кислоты, в примерах 1~4 получен в соответствии со способом, описанным в примере 12, в патенте КНР CN 200680000397.8.

Пример 1

Помещают навеску массой 25 г 1-[(изопропокси)-карбонилокси]-метилового сложного эфира 2-бутил-4-хлор-1-[2'-(1-трифенилметил-1H-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-метил]-имидазол-5-карбоновой кислоты в трехгорлую колбу объемом 500 мл, добавляют 200 мл метанола. Нагревают с обратным холодильником в течение 9 часов, удаляют метанол путем перегонки при пониженном давлении с получением неочищенного аллисартана изопроксила.

Добавляют 33 мл изопропанола и 66 мл н-гептана в остаток (неочищенный аллисартана изопроксил), нагревают до 76°C и перемешивают в течение 2 часов, затем охлаждают до 60°C и перемешивают в течение 1 ч. Медленно охлаждают систему до 0°C, продолжают перемешивать в течение 3 часов. Фильтруют и промывают остаток на фильтре н-гептаном. После вакуумной сушки в течение 8 ч при 40°C, получают 15,3 г аллисартана изопроксила (чистота: 99,3%), спектр пРСА которого показан на фиг. 1. Значения главных дифракционных пиков приведены в следующей таблице. Спектр пРСА показан на фиг. 2. По сравнению с опубликованным кристаллом, указанный кристалл не обладает очевидным электростатическим эффектом.

Пример 2

Помещают навеску массой 25 г 1-[(изопропокси)-карбонилокси]-метилового сложного эфира 2-бутил-4-хлор-1-[2'-(1-трифенилметил-1H-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-метил]-имидазол-5-карбоновой кислоты в трехгорлую колбу объемом 500 мл, добавляют 200 мл метанола, затем нагревают с обратным холодильником в течение 9 часов. Удаляют метанол путем перегонки при пониженном давлении с получением неочищенного аллисартана изопроксила.

Добавляют 60 мл изопропанола к остатку (неочищенный аллисартана изопроксил), нагревают с обратным холодильником до осветления раствора и добавляют 50 мл н-гептана; после повторного осветления раствора охлаждают до 40°C при перемешивании с началом выделения кристалла; продолжают перемешивать в течение 1 ч, медленно охлаждают систему до 10°C и затем перемешивают в течение 1 ч. Фильтруют и промывают остаток на фильтре н-гептаном. После вакуумной сушки в течение 8 ч при 40°C, получают 14,3 г аллисартана изопроксила (чистота: 98,6%), спектр пРСА которого показан на фиг. 5. Значения главных дифракционных пиков приведены в следующей таблице. Спектр пРСА является почти таким же, что и показанный в примере 1.

Пример 3

Помещают навеску массой 25 г 1-[(изопропокси)-карбонилокси]-метилового сложного эфира 2-бутил-4-хлор-1-[2'-(1-трифенилметил-1H-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-метил]-имидазол-5-карбоновой кислоты в трехгорлую колбу объемом 500 мл, затем добавляют 200 мл метанола. Нагревают с обратным холодильником в течение 9 часов, удаляют метанол путем перегонки при пониженном давлении с получением неочищенного аллисартана изопроксила.

Добавляют 100 мл изопропилового эфира уксусной кислоты к остатку (неочищенный аллисартана изопроксил), нагревают с обратным холодильником до осветления раствора, затем добавляют 100 мл н-гептана. После повторного осветления раствора охлаждают до 60°C при перемешивании с началом выделения кристалла; продолжают перемешивать в течение 3 ч, медленно охлаждают систему до 10°C и затем перемешивают в течение 12 ч. Фильтруют и промывают остаток на фильтре н-гептаном. После вакуумной сушки в течение 8 ч при 40°C, получают 14,2 г аллисартана изопроксила (чистота: 98,5%), спектр пРСА которого показан на фиг. 6. Значения главных дифракционных пиков приведены в следующей таблице. Спектр пРСА является почти таким же, что и показанный в примере 1.

Пример 4

Помещают навеску массой 25 г 1-[(изопропокси)-карбонилокси]-метилового сложного эфира 2-бутил-4-хлор-1-[2'-(1-аллисартан изопроксил-1H-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-метил]-имидазол-5-карбоновой кислоты в трехгорлую колбу объемом 500 мл, затем добавляют 200 мл метанола. Нагревают с обратным холодильником в течение 9 часов, удаляют метанол путем перегонки при пониженном давлении с получением неочищенного аллисартана изопроксила.

Добавляют 52 мл 2-бутанола к остатку (неочищенный аллисартана изопроксил), нагревают с обратным холодильником до осветления раствора и добавляют 40 мл н-гептана; После повторного осветления раствора охлаждают до 55°C при перемешивании с началом выделения кристалла; продолжают перемешивать в течение 1 ч, медленно охлаждают систему до 10°C и затем перемешивают в течение 12 ч. Фильтруют и промывают остаток на фильтре н-гептаном. После вакуумной сушки в течение 12 ч при 45°C, получают 14,6 г аллисартана изопроксила (чистота 97,8%), спектр пРСА которого показан на фиг. 7. Значения главных дифракционных пиков приведены в следующей таблице. Спектр пРСА является почти таким же, что и показанный в примере 1.

Пример 5

Данные примеров 1~4 были обобщены и проанализированы.

В данной области техники хорошо известно, что при рентгеноструктурном исследовании кристаллов высокая стабильность выраженного дифракционного пика в меньшей степени зависит от приборов и условий анализа, большая часть таких пиков является характеристическими пиками; в случае дифракционного пика с низкой интенсивностью, чем больше влияние оказывают образцы, приборы и условия анализа, тем меньше вероятность их повторного появления в соответствующем спектре.

В частности, путем статистического анализа было обнаружено, что кристаллический аллисартана изопроксил согласно настоящему изобретению имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 6,9, 8,0, 13,8, 20,1, 21,1, 22,2, 24,0 и 27,7 на спектрах пРСА. Указанные пики стабильно имеют высокое значение (5% и выше 5%), и эти пики, которые могут появиться при повторных испытаниях, относятся к характеристическим пикам нового кристалла согласно настоящему изобретению.

Кристаллический аллисартана изопроксил согласно настоящему изобретению имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 17,4, 18,9, 19,3, 19,6, 21,5, 22,6, 32,1 и 34,8 на спектрах пРСА. Относительная интенсивность всех указанных пиков стабильно имеет более высокое значение (от 1,5% до 5%), может зависеть от образца, прибора, условий исследования и т.д., колебаться, и ее воспроизводимость ниже, чем для указанных выше характеристических пиков.

Кристаллический аллисартана изопроксил согласно настоящему изобретению имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 9,6, 10,0, 13,2, 14,4, 15,9, 18,2, 24,5, 25,0, 28,9, 29,9, 30,3 и 35,1 на спектрах пРСА. Относительная интенсивность всех указанных пиков стабильно имеет более низкое значение (ниже 1,5%), может зависеть от образца, прибора, условий исследования и т.д., очевидно, может колебаться, поэтому они имеют самую низкую повторяемость.

В частности, путем сравнения спектров пРСА образцов, полученных в примерах 1~4, было обнаружено, что все повторные испытания демонстрируют следующие дифракционные пики, и погрешность 2θ и составляет ±0,2:

Пример 6

Угол естественного откоса мелкого сыпучего порошка аллисартана изопроксила, полученного в соответствии со способом согласно патенту КНР CN 200710094131.0 (называемого литературным кристаллом), измеряли способом фиксированной воронки. Определяли насыпную плотность способом ударов цилиндра, и полученные результаты приведены в следующей таблице:

Как видно из приведенных выше данных, кристаллический аллисартана изопроксил, полученный согласно настоящему изобретению, обладает лучшей подвижностью, чем раскрытый в патенте CN 200710094131.0, что отражается тем, что угол естественного откоса новой кристаллической формы меньше, чем у кристалла согласно патенту уровня техники, а его насыпная плотность выше, чем у кристалла согласно патенту уровня техники.

Пример 7

Исследование стабильности указанного кристалле в примере 1 проводят в условиях высокой температуры, высокой влажности и освещенности для изучения влияющих факторов. Результаты показаны в следующей таблице:

Результаты испытаний при высокой температуре (60°C)

Результаты испытаний при высокой влажности (25°C, относительная влажность 92,5%, насыщенный раствор нитрата калия)

Результаты испытания на фотостабильность (4500 люкс±500 люкс)

В соответствии с вышеуказанными исследованиями фотостабильности, исследованиями при высокой влажности и высокой температуре, сделаны следующие выводы:

Кристаллический аллисартана изопроксил, полученный в примере 1, остается стабильным при различных условиях влияющих факторов, и в чистоте продукта не происходит существенных изменений, что соответствует требованиям хранения и последующего производства.

Аналогичным образом, кристаллические формы аллисартана изопроксила, полученные в примере 2, примере 3 и примере 4, имеют тот же результат, что и пример 1, в исследовании фотостабильности, исследовании при высокой влажности и высокой температуре.

Пример 8

Получение таблеток, содержащих кристаллический аллисартана изопроксила по способу из примера 1.

Полностью смешивают АФИ с сшитым повидоном, микрокристаллической целлюлозой и гидроксипропилметилцеллюлозой и затем осуществляют влажную грануляцию. Сушат с получением внутригранулярных гранул, смешивают внутригранулярные гранулы с микрокристаллической целлюлозой и стеаратом магния с получением фармацевтической композиции и затем получают таблетки аллисартана изопроксила путем сжатия.

Приведенный выше пример представляет собой предпочтительный пример настоящего изобретения, но его подробное описание не ограничивается приведенными примерами; другие изменения, модификации, замены, комбинации, упрощения, не отступающие от сущности и принципа настоящего изобретения, рассматриваются как эквивалентные замены, и должны быть включены в объем охраны настоящего изобретения.


КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ АЛЛИСАРТАНА ИЗОПРОКСИЛ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ АЛЛИСАРТАНА ИЗОПРОКСИЛ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ АЛЛИСАРТАНА ИЗОПРОКСИЛ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ АЛЛИСАРТАНА ИЗОПРОКСИЛ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ АЛЛИСАРТАНА ИЗОПРОКСИЛ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ АЛЛИСАРТАНА ИЗОПРОКСИЛ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ АЛЛИСАРТАНА ИЗОПРОКСИЛ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ АЛЛИСАРТАНА ИЗОПРОКСИЛ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ АЛЛИСАРТАНА ИЗОПРОКСИЛ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ АЛЛИСАРТАНА ИЗОПРОКСИЛ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-1 из 1.
10.05.2018
№218.016.42c3

Соль пептидной вакцины, способ ее получения и фармацевтический препарат, содержащий эту соль

Изобретение относится к области фармацевтической технологии и относится к ацетату KIFGSLAFL в форме твердого аморфного вещества, способу его получения и фармацевтическому препарату пептидной вакцины, содержащему указанный ацетат. Ацетат KIFGSLAFL обладает хорошей чистотой, стабильностью и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002649401
Дата охранного документа: 03.04.2018
Показаны записи 1-2 из 2.
10.05.2018
№218.016.42c3

Соль пептидной вакцины, способ ее получения и фармацевтический препарат, содержащий эту соль

Изобретение относится к области фармацевтической технологии и относится к ацетату KIFGSLAFL в форме твердого аморфного вещества, способу его получения и фармацевтическому препарату пептидной вакцины, содержащему указанный ацетат. Ацетат KIFGSLAFL обладает хорошей чистотой, стабильностью и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002649401
Дата охранного документа: 03.04.2018
03.10.2018
№218.016.8cd2

Аморфный аллисартан изопроксил, способ его получения и фармацевтическая композиция, содержащая аморфный аллисартан изопроксил

Изобретение относится к аморфному аллисартан изопроксилу, имеющему спектр XRD (порошковая рентгеновская дифракция), как показано на Фиг. 1, и аморфный аллисартан изопроксил имеет эндотермический пик при 56±3°С, экзотермический пик при 130±3°С и эндотермический пик при 157±3°С в спектре DSC...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002668267
Дата охранного документа: 28.09.2018
+ добавить свой РИД