Способ прогнозирования риска развития неблагоприятного ремоделирования левого желудочка сердца у больных острым передним инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в течение 6 месяцев от начала заболевания

Изобретение относится к области медицины, конкретно к кардиологии, реабилитологии, ультразвуковой диагностике и терапии.

Инфаркт миокарда (ИМ) является одной из наиболее грозных манифестаций ишемической болезни сердца (ИБС) и ежегодно уносит жизни 16% мужчин и 14% женщин в Европе [1]. Несмотря на современные достижения в области кардиологии, в том числе своевременное применение фармакоинвазивной стратегии в лечении острого ИМ с подъемом сегмента ST (ИМспST), проблема развития неблагоприятного постинфарктного ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) сердца продолжает оставаться ведущим предиктором развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) у этой категории пациентов [2]. Основы неблагоприятного ремоделирования ЛЖ сердца активно изучаются в течение последних 30 лет, выявлены его диагностические критерии согласно данным ультразвукового исследования сердца (увеличение конечного-диастолического (КДО) и/или систолического (КСО) объема ЛЖ более чем на 20% через 6 месяцев относительно исходных данных), а также клинико-инструментальные предикторы развития неблагоприятного ремоделирования ЛЖ сердца, такие как размер инфаркта, время реперфузии, локализация ИМ в передней стенке, фракция выброса (ФВ) ЛЖ, индекс нарушения локальной сократимости (ИНЛС) ЛЖ, 2D глобальная продольная деформация [3]. Однако параметр, отражающий развитие неблагоприятного ремоделирования ЛЖ сердца, маркер с конкретной величиной, определяемой в сыворотке крови в тот или иной временной промежуток, обладающий максимальной чувствительностью, специфичностью, простотой использования, так и не выявлен. Активно изучается участие и вовлеченность в процесс неблагоприятного ремоделирования ЛЖ сердца как маркеров субклинического воспаления, гемодинамического стресса, так и деградации межклеточного матрикса, однако существующие данные разобщены и противоречивы [4]. Поиск наиболее чувствительного, доступного и специфичного биологического маркера развития неблагоприятного ремоделирования ЛЖ сердца вызывает большой интерес. Полученные данные будут применимы в рискометрии, определении адекватных сроков и методов фармакоингибирования маркера неблагоприятного ремоделирования ЛЖ сердца.

Известен способ прогнозирования постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ сердца у пациентов с ИМ является анализ сочетания уровня ферментов (креатинкиназы, креатинкиназы MB), данных электрокардиографии (локализация ИМ, наличие зубца Q, суммарный и максимальный подъем сегмента ST) и эхокардиографии (ИНЛС, КДО и КСО ЛЖ) [5].

Недостатком данного способа является исключение из исследуемой выборки пациентов после чрескожных коронарных вмешательств, являющихся в настоящий момент терапией выбора у пациентов с ИМ.

Известен способ прогнозирования риска развития ремоделирования ЛЖ сердца после ИМ основан на анализе лабораторных показателей крови у данной категории больных: мозгового натрийуретического пептида (NTproBNP), пг/мл, матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9), нг/мл, С-реактивного белка, мг/л, предшественника матриксной металлопротеиназы 1 (proMMP1), нг/мл, и содержание моноцитов, %, на 3-5 сутки ИМ и прогнозируют ремоделирование миокарда ЛЖ сердца у больных ИМ по формуле: К=0,009×ММР9+0,00032×NTproBHP+0,15×m+0,03×proMMP1+0,08×hsCKP-5,4, где К - прогностический индекс постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ сердца. При значении К>-0,85 прогнозируют высокий риск постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ сердца у больных ИМ.

Недостатками вышеуказанного способа являются его использование у широкого круга больных с ИМ, также известна низкая специфичность маркеров С-реактивного белка и NTproBNP у больных с ИМ. Нами же уже при отборе пациентов были учтены все клинико-анамнестические предикторы риска развития неблагоприятного ремоделирования ЛЖ сердца, в учет была взята группа с максимальным риском его развития.

В проанализированной патентной и научно-медицинской литературе адекватного прототипа не обнаружено.

Задачей изобретения является разработка способа прогнозирования риска развития неблагоприятного ремоделирования ЛЖ сердца у больных острым ИМ с применением наиболее чувствительного, специфичного и простого в определении маркера.

Поставленная задача решается путем определения у пациентов с острым ИМ, содержания в сыворотке крови растворимой формы стимулирующего фактора роста - sST2 в первые сутки. При выявлении уровня sST2 более 40 нг/мл риск развития неблагоприятного ремоделирования ЛЖ сердца оценивают как высокий.

Новым в предлагаемом способе является то, что для прогнозирования риска развития неблагоприятного ремоделирования ЛЖ сердца у пациентов после острого ИМ используют уровень маркера - sST2. Причем оценку показателя производят в первые сутки после ИМ у особой категории пациентов, максимально предрасположенной к развитию этого осложнения: с поражением передней нисходящей коронарной артерии, формированием зубца Q на ЭКГ.

В основе предложенного способа оценки риска развития неблагоприятного ремоделирования ЛЖ сердца лежит повышенная экспрессия маркера sST2 и блокирование кардиопротективного эффекта комбинации мембран-связанной изоформы ST2-1ST2 и IL-33 (предотвращение фиброза, ремоделирования сердца и СН) в ответ на ишемию миокарда.

Оценка содержания в крови маркера sST2 является ранним предиктором развития неблагоприятного ремоделирования ЛЖ сердца у пациентов с острым ИМ и позволяет выявить в раннем постинфарктном периоде когорту пациентов, имеющих высокий риск развития такого осложнения, как ХСН.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является повышение точности прогноза течения заболевания, что позволяет:

- оценить персональный риск развития неблагоприятного ремоделирования ЛЖ сердца у больных острым ИМ и назначить соответствующую патогенетическую профилактическую терапию, направленную на ингибирование активности данного маркера;

- определить приоритетную группу больных после острого ИМ для диспансерного наблюдения и оптимизации эффективных целевых профилактических мероприятий, направленных на профилактику развития и прогрессирования ХСН.

Существенные признаки, характеризующие изобретение, проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники и не очевидные для специалиста.

Идентичной совокупности признаков не обнаружено при изучении патентной и научно-медицинской литературы.

Предлагаемое изобретение может быть использовано в практическом здравоохранении для повышения точности диагностики.

Исходя из вышеизложенного следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Изобретение будет понятно из следующего описания.

Способ осуществляют следующим образом: пациенту с установленным диагнозом, согласно третьему универсальному определения ИМ, проводят клинико-анамнестическое и лабораторно-инструментальное обследование. С целью определения развития неблагоприятного ремоделирования ЛЖ сердца оценивают КДО и КСО ЛЖ (мл) в первые сутки и через 6 месяцев острого ИМ на ультразвуковой системе «Vivid Е9» с синхронизированной ЭКГ на аппарате Bosotron-2 ("Bosch+Sohn", Германия) и секторным матриксным датчиком M5S-D 1,7-4,6 МГц. Конечный диастолический (КДО) и систолический объемы (КСО), ФВ ЛЖ определяют по методу Симпсона. Под ранним неблагоприятным ремоделированием ЛЖ понимают увеличение КДО и/или КСО на 20% и более в течение первых 6 месяцев дней после ИМ [6]. Для оценки систолической функции ЛЖ используют параметры ФВ ЛЖ, ИНЛС, 2D глобальная продольная деформация. Затем проводят оценку содержания sST2 в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа материала, забранного в течение первых суток от начала заболевания. Используют коммерческую тест-система фирмы «Critical Diagnostics)) (США). Используемый материал: сыворотка крови.

Сбор и хранение образцов: Забор крови проводят натощак из локтевой вены методом венопункции в специальную стерильную вакуумную систему с активатором свертывания. Полученные образцы крови инкубируют при комнатной температуре 30-45 минут, после чего в течение 15 минут центрифугируют при скорости 3000 об/мин при комнатной температуре. Полученную сыворотку декантируют в одноразовые пластиковые пробирки и подвергают заморозке и хранению в температурных условиях при - 20°C или ниже.

Протокол анализа:

1. Определяют необходимое для текущей постановки количество лунок, с учетом приготовленных разведений стандарта, контрольных материалов и образцов.

2. Анализируемые образцы сыворотки крови разводят специальным буфером в соотношении 1:50.

3. Вносят по 100 мкл стандартных растворов, контрольных сывороток и предварительно разведенных образцов. Инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре на микропланшетном шейкере со скоростью 750 rpm.

4. Аспирируют жидкость из лунок и промывают планшет, внося по 350 мкл готового буфера для промывок. Удаляют жидкость из всех лунок и тщательно осушают лунки, постучав перевернутым микропланшетом по фильтровальной бумаге. Повторяют процедуру в общей сложности 3 раза. После последней промывки удаляют из лунок всю жидкость полностью аспирацией или декантированием, переворачивают микропланшет и стучат им по чистой фильтровальной бумаге.

5. В каждую лунку вносят 100 мкл реагента с биотинилированными антителами, инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре на микропланшетном шейкере со скоростью 750 rpm.

6. Повторяют процедуру аспирации/промывки 3 раза, как описано в шаге 4.

7. Вносят в каждую лунку планшета по 100 мкл пероксидазы хрена со стрептавидином. Накрывают планшет и инкубируют на шейкере в течение 30 минут при комнатной температуре на микропланшетном шейкере со скоростью 750 rpm.

8. Повторяют процедуру аспирации/промывки 3 раза, как описано в шаге 4.

9. Вносят по 100 мкл раствора субстратного раствора ТМБ в каждую лунку. Инкубируют в течение 20 минут при комнатной температуре на микропланшетном шейкере со скоростью 750 rpm в защищенном от солнечных лучей месте. При добавлении раствора субстрата цвет жидкости поменяется на голубой.

10. Вносят по 100 мкл стоп-раствора в каждую лунку. Перемешивают в течение 30 секунд. При этом цвет жидкости в лунках изменяется на желтый. Аккуратно перемешивают жидкость в лунках, постучав по краю микропланшета.

11. Выполняют измерение с помощью микропланшетного иммуноферментного анализатора при длине волны 450 нм с использование референсной длины волны 620 нм.

Затем для исследования зависимостей между переменными используют коэффициент ранговой корреляции Спирмена, вычисляя наличие взаимосвязи между развитием неблагоприятного ремоделирования ЛЖ и уровнем sST2 в первые сутки. С помощью множественной регрессионной модели оценивают информативную значимость изучаемых маркеров в оценке развития неблагоприятного ремоделирования ЛЖ сердца. Отмечают, что высокий риск развития неблагоприятного ремоделирования ЛЖ сердца определяется у пациентов ИМ при уровне sST2, превышающем 40 нг/мл.

Обследован 21 пациент (17 мужчин и 4 женщины), средний возраст составил 60,5±7,4 лет. Все пациенты поступили в палату интенсивной терапии с диагнозом: острый Q-ИМспST в течение первых 24 ч от начала заболевания. Коронаровентрикулография была проведена всем пациентам в течение первых суток от начала заболевания.

У всех пациентов при поступлении в стационар и через 6 месяцев определяли содержание в сыворотке крови sST2 методом количественного твердофазного иммуноферментного анализа. В эти же сроки, а также на момент выписки пациента из стационара (14-е сутки), оценивали параметры ультразвукового исследования сердца - КДО и КСО ЛЖ, ФВ ЛЖ, ИНЛС, 2D глобальную продольную деформацию. Затем пациентов поделили на 2 группы: с повышенной концентрацией sST2 на 1 сутки (>40 нг/мл) - sST2>N и нормальной (<40 нг/мл) - sST2 N.

Все пациенты давали свое письменное информированное согласие для участия в исследовании.

Критерии исключения: возраст >75 лет, неудовлетворительная визуализация сердца, острая недостаточность ЛЖ III-IV функциональный класс (ФК) по Т. Killip, синусовая брадикардия, наличие постоянной формы фибрилляции предсердий, клапанных пороков сердца, декомпенсация ХСН (III-IV ФК по NYHA), тяжелая сопутствующая патология.

Все пациенты, включенные в исследование, получали стандартную медикаментозную терапию в соответствии с национальными рекомендациями российского и европейского кардиологических обществ по диагностике и лечению ИМ [7], включавшую двойную дезагрегантную терапию, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или антагонисты рецепторов к ангиотензину II, β-адреноблокаторы, статины, диуретики, при необходимости антагонисты альдостерона, сердечные гликозиды, антикоагулянты.

По группе уровень sST2, будучи выше нормы в 1-е сутки снижался до 6-ти месячного периода наблюдения, и оставался повышенным лишь у 15% пациентов к этому периоду: 90,5±83 (1-е сутки), 28,7±8,8 нг/мл (через 6 месяцев), р<0,05.

После деления пациентов на 2 группы, относительно величины sST2 в 1-е сутки, выявлено, что по клинико-анамнестическим данным группы не различались. Однако, обнаружено что в группе sST2 N отмечена меньшая систолическая дисфункция в ранний постинфарктный период. Что выражено в виде меньшего значения КСО ЛЖ: 39 против 58 мл (р<0,05), но большем уровне ФВ ЛЖ - 64 против 51%, чем в другой группе, меньшем; значении параметра 2D глобальной продольной деформации на 14-е сутки - -14 против - 10,2%, р<0,05.

Для множественной регрессионной модели были взяты в учет время реперфузии, ФВ ЛЖ, 2D глобальная продольная деформация, а также новые возможные маркеры развития неблагоприятного ремоделирования ЛЖ сердца - ММР-9, sST2. По результатам анализа выявлено наличие взаимосвязи между развитием неблагоприятного ремоделирования ЛЖ сердца с временем реперфузии (r=0,7; р=0,014) и уровнем sST2 (r=0,74; р=0,03).

Таким образом, предлагаемый в изобретении показатель продемонстрировали высокую прогностическую точность оценки вероятности развития неблагоприятного ремоделирования ЛЖ сердца у пациентов после ИМ, что позволяет рекомендовать использовать этот способ для стратификации риска развития неблагоприятного ремоделирования ЛЖ сердца и возможности последующего воздействия на него у больных после острого ИМ.

Способ прогнозирования риска развития неблагоприятного ремоделирования ЛЖ сеодца у больных с острым ИМ по анализу содержания в крови одного маркера - sST2 в первые сутки ИМ иллюстрируется следующими клиническими примерами, свидетельствующими о том, что его определение обеспечивает объективную оценку тяжести процесса, а выявление уровня sST2>40 нг/мл является важным прогностическим тестом высокого риска развития неблагоприятного ремоделирования ЛЖ сердца.

Пример 1. Пациент М., мужчина, 57 лет. Поступил 17.04.2014 г. в палату интенсивной терапии с жалобами на давящие, сжимающие боли за грудиной через 7 часов 52 минуты от начала заболевания, сопровождающиеся «чувством нехватки воздуха». Из анамнеза: факторы риска ИБС: артериальная гипертензия (АГ), отягощенный семейный анамнез по ИБС, дислипидемия. 17.04.14 проведена тромболитическая терапия стрептокиназой, не эффективна, взят через 90 минут 17.04.14 на спасительную ангиопластику. Время реперфузии составило 380 мин. По данным чрескожного коронарного вмешательства (4KB) выявлено: окклюзия проксимальной трети передней нисходящей артерии (ПНА), имплантирован стент. Стеноз медианной артерии - 70%.

При объективном исследовании: пульс 94 уд./мин. АД 154/120 мм рт. ст., частота дыхания 18 в минуту.

Клинический диагноз: Основное заболевание: ИБС: острый первичный передний ИМспST от 17.04.14 г. Атеросклероз коронарных артерий: окклюзия проксимальной трети ПНА 100%), стеноз медианной артерии 75%. Стентирование проксимальной трети ПНА от 17.04.2014 г. Фоновое: Гипертоническая болезнь III стадии, медикаментозно достигнута нормализация артериального давления Дислипидемия. Ожирение 1 степени. Риск 4 Осложнение: ХСН IIa, ФК II (NYHA).

Назначено лечение: брилинта 90 мг*2 р/д, кардиомагнил 75 мг, бисопролол 10 мг, фозиноприл 10 мг, аторвастатин 40 мг.

Данные ультразвукового исследования сердца: КДО ЛЖ увеличился от 57 (1 сутки) до 116 мл (через 6 месяцев) (дельта КДО ЛЖ 103%), КСО ЛЖ увеличился от 33 (1 сутки) до 58 мл (через 6 месяцев) (дельта КСО ЛЖ 75%).

Динамика sST2: 126,73 нг/мл (1-е сутки), 36,8 нг/мл (через 6 месяцев после острого ИМ). Значение показателя sST2 было более 40 нг/мл в первые сутки, прирост КДО ЛЖ составил 93%, что соответствует развитию неблагоприятного ремоделирования ЛЖ сердца.

Пример 2. Пациент М., мужчина, 69 лет. Поступил 9.03.2015 г. в палату интенсивной терапии с жалобами на давящие, сжимающие боли за грудиной, тошноту, через 1 час 50 минут от начала заболевания. Из анамнеза: факторы риска ИБС: АГ, курение, дислипидемия. 9.03.15 проведена ТЛТ стрептокиназой, эффективна, взят на 4KB 9.03.15. Время реперфузии составило 180 мин. По данным 4KB выявлено: окклюзия п/3 ПНА, имплантирован стент. МА 70%.

При объективном исследовании: пульс 97 уд./мин. АД 164/85 мм рт. ст., частота дыхания 14 в минуту.

Клинический диагноз: Основное заболевание: ИБС: острый первичный передний ИМспSТ от 9.03.15 г. Атеросклероз коронарных артерий (стеноз проксимальной трети ПНА). Стентирование проксимальной трети ПНА 9.03.2015 г. Фоновое: Гипертоническая болезнь III стадии, медикаментозно достигнута нормализация АД. Дислипидемия. Риск 4 Осложнение: ХСН IIa, ФК I (NYHA).

Назначено лечение: брилинта 90 мг*2 р/д, кардиомагнил 75 мг, метопролол 12,5 мг*2 р/д, аторвастатин 40 мг.

Данные ультразвукового исследования сердца: КДО ЛЖ увеличился от 124 (1 сутки) до 152 мл (через 6 месяцев) (дельта КДО ЛЖ 22%), КСО ЛЖ увеличился от 40 (1 сутки) до 55 мл (через 6 месяцев) (дельта КСО ЛЖ 37%).

Динамика sST2: 58,6 (1-е сутки), 25,9 нг/мл (через 6 месяцев после острого ИМ).

Значение показателя sST2 было более 40 нг/мл в первые сутки, прирост КДО ЛЖ составил 22%, что соответствует развитию неблагоприятного ремоделирования ЛЖ сердца.

Предлагаемый в качестве изобретения способ применен на группе, состоящей из 21 пациентов с острым первичным передним ИМспST.

Данное изобретение может быть использовано в практическом здравоохранении для повышения эффективности лечения у больных после острого ИМспST с развитием неблагоприятного ремоделирования ЛЖ сердца, что позволит обеспечить снижение экономических затрат на профилактику и лечение социально значимой сердечнососудистой патологии.

Предлагаемый способ позволяет с достаточной точностью выявить группу высокого риска развития неблагоприятного ремоделирования ЛЖ сердца у пациентов с острым ИМспST для диспансерного наблюдения, оценить персональный риск прогрессирования ремоделирования ЛЖ, и возможности развития ХСН у больных после острого ИМспST еще на ранней стадии манифестации заболевания и своевременно корректировать тактику лечения.

Источники информации

1. Mukau L. A Critical Appraisal of the Evolution of ST Elevation Myocardial Infarction (STEMI) Therapy and the Evidence Behind the Current Treatment Guidelines. American Journal of Clinical Medicine, 2011; 8 (1), 15-36.

2. Керчева M.A., Рябов B.B и др. Динамика показателей стандартной и 2D speckle tracking эхокардиографии у пациентов с острым первичным передним инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Сибирский медицинский журнал, 2016; 31 (2), с. 43-47.

3. Joyce Е, Hoogslag GE, Leong DP, et al. Association between left ventricular global longitudinal strain and adverse left ventricular dilatation after ST-segment-elevation myocardial infarction. Circ. Cardiovasc. Imaging 2014; 7: 74-81.

4. Park J, Lee B. Relationship between multiple plasma biomarkers and vulnerable plaque determined by virtual histology intravascular ultrasound. Circ. J., 2010; 74 (2), 332-336.

5. Берштейн Л.Л., Новиков В.И., Вишневский А.Ю., Гришкин Ю.Н. Кардиология, 2011; 3, с. 17-23.

6. Bolognese L, Neskovic AN, Parodi G, Cerisano G, Buonamici P, Santoro GM, Antoniucci D. Left ventricular remodeling after primary coronary angioplasty: pattern of left ventricular dilation and long-term prognostic implications. Circulation 2002; 106:2351-2357.

7. Thygesen K, Alpert JS, Jeffe AS, Simoons ML, Chairman BR, White HD, et al. Third universal definition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2012; 60:1581-1598.