СТАБИЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ ТЕТРАГИДРОБИОПТЕРИНА

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к стабильным композициям тетрагидробиоптерина и способам получения таких композиций. В частности, настоящее изобретение относится к стабильным композициям, содержащим сапроптерин или его фармацевтически приемлемые соли и по меньшей мере одно стабилизирующее средство.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Аминокислоты представляют собой источник жизни и составляют двадцать процентов человеческого организма. Они делятся на две категории – незаменимые аминокислоты, которые не синтезируются в организме и должны получаться из пищи; и заменимые аминокислоты. Фенилаланин является одной из восьми незаменимых аминокислот, которая является важным предшественником для синтеза тирозина, который служит в качестве предшественника для синтеза многих нейромедиаторов и тиреоидных гормонов. Физиологические потребности в фенилаланине удовлетворяются исключительно за счет поглощения белка рациона. Обычное поглощение белка из рациона обеспечивает избыточные количества фенилаланина, и уровни фенилаланина в крови поддерживаются в пределах нетоксичных уровней вследствие утилизации, метаболизма и выведения. Тем не менее, если организм неспособен метаболизировать фенилаланин в тирозин, уровень фенилаланина в организме повышается, что приводит к редкому состоянию, называемому гиперфенилаланинемия, которая сильно нарушает функции центральной нервной системы.

Гиперфенилаланинемия (HPA) является врожденным метаболическим нарушением, унаследованным аутосомным рецессивным признаком и характеризуется присутствием уровней фенилаланина в крови, которые превышают верхний диапазон нормальных значений 2 мг/дл или 120 ммоль/л. HPA делят на (i) HPA, обусловленную недостаточностью фермента фенилаланин-гидроксилазы (PAH), который требуется для превращения принятого внутрь фенилаланина в тирозин, обусловленного отсутствующим или мутированным ферментом PAH; состояние, известное как фенилкетонурия (PKU), или (ii) HPA, возникающую в результате недостаточности тетрагидробиоптеринового (BH4) кофактора фермента PAH, обусловленную дефектами его биосинтеза или повторного использования.

Тетрагидробиоптерин представляет собой биогенный амин из встречающегося в естественных условиях птеринового семейства, который представляет собой кофактор для ряда различных ферментов, в том числе фенилаланин-гидроксилазы, тирозин-гидроксилазы, триптофан-гидроксилазы и синтаза оксида азота, регулируя их активность и катализ. Эти ферменты, кроме того, являются ограничивающими скорость при биосинтезе нейромедиаторов серотонина (5-гидрокситриптамина), мелатонина, дофамина, норэпинефрина (норадреналина), эпинефрина (адреналина) и оксида азота (NO).

Для того чтобы контролировать гиперфенилаланинемию, обусловленную обоими состояниями, упомянутыми выше в настоящем документе, следуют применению диеты. Такое применение диеты, как правило, требует введения пациенту пищи, которая является натуральной и не содержит или содержит малое количество фенилаланина. Тем не менее, такой режим питания, помимо обеспечения малого количества фенилаланина, исключает многие другие источники других независимых аминокислот, витаминов и минералов. Следовательно, такой рацион обеспечивает несоответствующие количества белка, витаминов и минералов, тем самым препятствуя нормальному росту и развитию. Помимо взрослых, для младенцев детские смеси, которые характеризуются низким содержанием фенилаланина, также являются преимущественными пищевым источником. Доступные не содержащие фенилаланин белковые составы преимущественно имеют горький вкус, делающий пищу неприятной. Кроме того, для пациентов всех возрастов практически невозможно придерживаться в повседневности строгого режима для белка рациона.

Следовательно, остается потребность избегать ограничений рациона и их замены или дополнения пероральным лечебным средством путем обеспечения пероральной композиции тетрагидробиоптерина.

Кроме того, BH4-восприимчивая недостаточность PAH также была диагностирована как вариант гиперфенилаланинемии или фенилкетонурии, вызванных мутациями у человека гена PAH, который соответствует пероральной нагрузке BH4 при стимуляции активности фермента и, следовательно, снижение количества фенилаланина. Указано, что BH4 характеризуется шапероноподобным воздействием на синтез PAH и/или является защитным кофактором против самоактивации и разрушения фермента.

Таким образом, поскольку было доказано, что введение BH4 самого по себе является эффективным при лечении BH4-восприимчивой гиперфенилаланинемии, в отношении которой единственным доступным лечением является диетотерапия, разработка эффективных методов лечения заболевания, в частности, разработка эффективных препаратов тетрагидробиоптерина является острой необходимостью.

Сапроптерина дигидрохлорид представляет собой синтетический вариант встречающегося в естественных условиях тетрагидробиоптерина. Сапроптерина дигидрохлорид химически представляет собой (6R)-2-амино-6-[(1R,2S)-1,2-дигидроксипропил]-5,6,7,8-тетрагидро-4(1H)-птеридинона дигидрохлорид. 6R-форма является фармакологически эффективной, тогда как 6S-форма может вызывать инактивацию фенилаланин-гидроксилазы, таким образом подавляя эффекты 6R-формы. Сапроптерина дигидрохлорид представляет собой кристаллический порошок, гигроскопичный и хорошо растворимый в воде, причем его растворимость составляет больше 1 г/мл. Он проявляет полиморфизм, и были идентифицированы многие кристаллические формы; среди всех полиморфных форм форму B идентифицировали как термодинамически стабильную кристаллическую безводную форму. Сапроптерина дигидрохлорид в настоящее время доступен в виде пероральных растворимых таблеток по 100 мг под торговым названием Kuvan™. Его поставляет на рынок BioMarin в США и Merck Serono в Европе. Kuvan™ был обозначен как орфанный лекарственный препарат, поскольку гиперфенилаланинемия является редким заболеванием. Kuvan™ показан для снижения уровней фенилаланина в крови у пациентов с гиперфенилаланинемией, обусловленной тетрагидробиоптерин-восприимчивой фенилкетонурией. Его следует применять в сочетании с ограниченным по фенилаланину рационом. У пациентов с фенилкетонурией роль сапроптерина дигидрохлорида заключается в обеспечении эндогенной фенилаланин-гидроксилазной активности и в частичном восстановлении окислительного метаболизма фенилаланина, что приводит в результате к пониженным уровням фенилаланина в крови. У пациентов с недостаточностью BH4 сапроптерина дигидрохлорид предлагается для восстановления эндогенной фенилаланин-гидроксилазной активности путем обеспечения экзогенного источника недостающего кофактора.

Тетрагидробиоптерин является нестабильным соединением; при температуре окружающей среды он склонен к аутоокислению в присутствии молекулярного кислорода (Davis et al., Eur. J. Biochem., Vol 173, 345-351, 1988). Он также подвергается аутоокислению в водных растворах при pH 7,4 с образованием 7,8-дигидробиоптерина (BH2) (Thöny et al., 2000). Тетрагидробиоптерин также очень гигроскопичен. Таким образом, разработка стабильной пероральной композиции, содержащей тетрагидробиоптерин, который склонен к разложению при комнатной температуре, является сложной задачей.

В составе Kuvan™, который раскрыт в патенте США № 7566462, описывается применение полиморфа B (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина дигидрохлорида, антиоксиданта и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, разбавителя или носителя для получения стабильного таблеточного состава; в котором было использовано конкретное весовое соотношение антиоксиданта к (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина дигидрохлориду от приблизительно 1:5 до приблизительно 1:30. Согласно сообщениям такая композиция после шести месяцев в контейнере при комнатной температуре и приблизительно 60% влажности сохраняла по меньшей мере приблизительно 95% исходного количества (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина дигидрохлорида. Kuvan™ имеет срок хранения 3 года при хранении при температуре ниже 25°C. Кроме того, в публикации европейского патентного документа №1757293A1 раскрыт фармацевтический препарат для лечения BH4-восприимчивой гиперфенилаланинемии, обеспеченный в форме гранул, мелких гранул или сухого сиропа, содержащего сапроптерина гидрохлорид в качестве активного ингредиента; ароматизатор; краситель, который является стабильным к кислотным условиям и окислению; и аскорбиновую кислоту или L-цистеин гидрохлорид в качестве стабилизатора, где препарат имеет содержание влаги (потеря веса при высушивании) 0,9% или менее. В данной публикации европейского патентного документа №1757293A1 раскрыто, что разложение сапроптерина гидрохлорида, вызванное влагой, можно предотвратить путем сохранения содержания влаги в препарате 0,9% или ниже в ходе получения. В патенте США №4778794 раскрыты фармацевтические композиции, содержащие дополнительно к носителям антиоксиданты, которые стабилизируют тетрагидробиоптерин; причем весовое соотношение антиоксиданта к активному веществу находится в диапазоне от 0,2 до 1,5. Кроме того, таблетки тетрагидробиоптерина от Schircks Laboratories содержат антиоксидант аскорбиновую кислоту в соотношении 1:1 с активным веществом, и при комнатной температуре эти таблетки имеют срок хранения 2 месяца и при 5°C или более холодных условиях стабильны в течение 4 месяцев.

Следовательно, хотя исследователи разработали композиции сапроптерина, содержащие стабилизаторы в ряде соотношений, стабильность этих композиций при комнатной температуре или 40°C/относительной влажности 75% является низкой, и их нужно хранить при искусственном охлаждении. Низкая стабильность таких тетрагидробиоптериновых композиций нежелательна с коммерческой точки зрения, а значительный распад вследствие неправильного хранения может служить препятствием терапии. Таким образом, существует потребность в препаратах тетрагидробиоптерина, которые являются более стабильными и сохраняют желаемое количество активного вещества в течение более длительного периода времени даже без охлаждения.

Кроме того, количество и тип стабилизатора и других вспомогательных веществ, присутствующих в композициях сапроптерина, определяют стабильность активного вещества и его композиций. Слишком малое или слишком большое количество стабилизатора может влиять на стабильность композиций сапроптерина, и, следовательно, в этих композициях должно присутствовать соответствующее количество стабилизатора. Кроме того, тетрагидробиоптерин также разлагается в присутствии влаги, и он также может реагировать с восстанавливающими сахарами или может вызывать обесцвечивание некоторых вспомогательных веществ вследствие своей значительной восстановительной способности. Также нужно обеспечивать стабильность сапроптерина в ходе способа получения его композиций.

Таким образом, существует потребность в разработке стабильных композиций тетрагидробиоптерина, которые содержат достаточное количество стабилизирующих средств и/или других вспомогательных веществ в своем составе. Авторами настоящего изобретения посредством исследования были преодолены проблемы, связанные со стабилизацией тетрагидробиоптерина, и разработана пероральная композиция, содержащая тетрагидробиоптерин и по меньшей мере одно стабилизирующее средство, которые являются стабильными в течение более длительного периода времени даже без хранения при искусственном охлаждении. Стабильные композиции тетрагидробиоптерина согласно настоящему изобретению, таким образом, обеспечивают необходимое количество активного вещества в течение всего срока хранения продукта.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к стабильным фармацевтическим композициям, содержащим тетрагидробиоптерин и по меньшей мере одно стабилизирующее средство. В частности, настоящее изобретение относится к стабильным композициям сапроптерина дигидрохлорида.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к стабильным композициям тетрагидробиоптерина, способам получения таких композиций и способам применения таких композиций. В частности, настоящее изобретение относится к стабильным композициям, содержащим тетрагидробиоптерин и по меньшей мере одно стабилизирующее средство.

Тетрагидробиоптерин, который используется в композициях согласно настоящему изобретению, может присутствовать в форме свободного основания, свободной кислоты или фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, предшественников, метаболитов активного вещества, производных, аналогов, полиморфов, сольватов, гидратов, аморфных форм, энантиомеров, оптических изомеров, таутомеров, рацемических смесей и подобного или любых их смесей. Подходящие предшественники тетрагидробиоптерина, которые можно использовать, включают без ограничения дигидронеоптерин трифосфат, биоптерин, сепиаптерин, 7,8-дигидробиоптерин и подобные или их смеси. Подходящие производные тетрагидробиоптерина, которые можно использовать, включают без ограничения N2-метил-H4-биоптерин, N5-метил-H4-биоптерин, N5-формил-H4-биоптерин, N5-ацетил-H4-биоптерин, 1',2'-диацетил-5,6,7,8-тетрагидробиоптерин, 6-метил-5,6,7,8-тетрагидроптерин, 6-гидроксиметил-5,6,7,8-тетрагидроптерин, 6-фенил-5,6,7,8-тетрагидроптерин, гидразиновые производные тетрагидробиоптерина, 2-N-стеароил-1',2'-ди-О-ацетил-L-биоптерин, L-тетрагидробиоптерин, тетрагидрофуранилпиримидиновое производное, 7,8-дигидробиоптерин, производное тетрагидробиоптерина с липоевой кислотой, такое как дигидролипоевая кислота, и подобное или их смеси. Подходящие аналоги тетрагидробиоптерина, которые можно использовать, включают без ограничения 6-метоксиметил-тетрагидроптерин, птеридин, неоптерин, биоптерин, 7,8-дигидробиоптерин, 6-метилтетрагидроптерин, 6-замещенный тетрагидроптерин, 6R-L-эритро-тетрагидробиоптерин, сепиаптерин, 6,7-диметилтетрагидроптерин, 6-метил биоптерин, 7-тетрагидробиоптерин и подобное или их смеси.

Можно использовать подходящие фармацевтически приемлемые соли, такие как без ограничения соли присоединения кислоты или основания. Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения основания тетрагидробиоптерина могут быть образованы с металлами или аминами, такими как без ограничения щелочные и щелочноземельные металлы или органические амины. Фармацевтически приемлемые соли можно также получать с фармацевтически приемлемым катионом, таким как без ограничения катионы щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония и четвертичного аммония. Подходящие металлы включают без ограничения натрий, калий, магний, аммоний, кальций или трехвалентное железо и подобное. Подходящие амины включают без ограничения изопропиламин, триметиламин, гистидин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин. Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включают без ограничения соли неорганической или органической кислоты. Примеры подходящих солей кислоты включают без ограничения гидрохлориды, ацетаты, цитраты, салицилаты, нитраты, фосфаты. Другие подходящие фармацевтически приемлемые соли включают, например, соли уксусной, лимонной, щавелевой, винной или миндальной кислот, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты или фосфорной кислоты; органических карбоновых, сульфоновых, сульфо- или фосфокислот или N-замещенных сульфаминовых кислот, например, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, гликолевой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, гидроксималеиновой кислоты, метилмалеиновой кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, молочной кислоты, щавелевой кислоты, глюконовой кислоты, глюкаровой кислоты, глюкуроновой кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, миндальной кислоты, салициловой кислоты, 4-аминосалициловой кислоты, 2-феноксибензойной кислоты, 2-ацетоксибензойной кислоты, эмбоновой кислоты, никотиновой кислоты или изоникотиновой кислоты; и аминокислот, таких как 20 альфа-аминокислот, вовлеченных в синтез белков в природе, например, глутаминовой кислоты или аспарагиновой кислоты, и также соли с фенилуксусной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, 2-гидроксиэтансульфоновой кислотой, этан-1,2-дисульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, 4-метилбензолсульфоновой кислотой, нафталин-2-сульфоновой кислотой, нафталин-1,5-дисульфоновой кислотой, 2- или 3-фосфоглицератом, глюкоза-6-фосфатом, N-циклогексилсульфамовой кислотой (с образованием цикламатов) или с другими органическими соединениям, такими как аскорбиновая кислота.

В одном варианте осуществления используемый в композициях согласно настоящему изобретению тетрагидробиоптерин присутствует в форме дигидрохлоридной соли. В другом варианте осуществления используемый в композициях согласно настоящему изобретению тетрагидробиоптерин представляет собой сапроптерин. В дополнительном варианте осуществления используемый в композициях согласно настоящему изобретению тетрагидробиоптерин представляет собой (6R)-L-эритро-5,6,7,8-тетрагидробиоптерина дигидрохлорид или (6R)-2-амино-6-[(1R,2S)-1,2-дигидроксипропил]-5,6,7,8-тетрагидро-4(1H)-птеридинона дигидрохлорид или сапроптерина дигидрохлорид.

Настоящим изобретением предполагаются аморфные или кристаллические формы сапроптерина, в том числе без ограничения все полиморфы, сольваты и гидраты. Различные кристаллические полиморфные формы включают без ограничения формы A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N и O. В пределах сферы действия настоящего изобретения находятся все кристаллические формы, которые можно применять для препарата стабильного полиморфа B. В одном варианте осуществления форма B сапроптерина дигидрохлорида присутствует в композициях согласно настоящему изобретению.

В композициях согласно настоящему изобретению используется фармацевтически эффективное количество тетрагидробиоптерина. Выражение "фармацевтически эффективное количество" относится к количеству, которое является эффективным для достижения терапевтического и/или благоприятного воздействия. В одном варианте осуществления количество тетрагидробиоптерина, применяемого в композиции, варьирует от приблизительно 1 вес.% до приблизительно 95 вес. % от общего веса композиции. В другом варианте осуществления количество тетрагидробиоптерина в композиции варьирует от приблизительно 2 вес.% до 90 вес.% от общего веса композиции. В еще одном варианте осуществления количество тетрагидробиоптерина в композиции варьирует от приблизительно 5 вес.% до приблизительно 85 вес.% от общего веса композиции. В одном варианте осуществления в композициях согласно настоящему изобретению можно вводить дозу от приблизительно 1 мг до приблизительно 900 мг тетрагидробиоптерина или выше. В другом варианте осуществления в композициях согласно настоящему изобретению можно вводить дозу от приблизительно 5 мг до приблизительно 600 мг тетрагидробиоптерина. В дополнительном варианте осуществления в композициях согласно настоящему изобретению можно вводить дозу приблизительно 100 мг.

Тетрагидробиоптерин можно использовать в составах согласно настоящему изобретению в форме, без ограничения, порошка, гранул, пеллет, зерен, минитаблеток или подобного. Гранулы тетрагидробиоптеринов можно получать с помощью способов, таких как без ограничения влажная грануляция, сухая грануляция или компактирование на валках, грануляция из расплава или подобное.

Композиции согласно настоящему изобретению содержат, помимо активного ингредиента, одно или несколько стабилизирующих средств. Выражения "стабилизатор" и "стабилизирующее средство" в контексте настоящего изобретения использовались взаимозаменяемо, и относятся к соединениям, которые стабилизируют тетрагидробиоптерин, и их композициям. Стабилизирующие средства, используемые в композициях согласно настоящему изобретению, включают без ограничения антиоксиданты, хелатирующие средства, дисахариды или высшие полиолы, циклодекстрины, средства, обеспечивающие удержание влаги, гидрофобные средства и подобное или любые их комбинации.

В одном варианте осуществления стабилизирующее средство, используемое композициях согласно настоящему изобретению, представляет собой по меньшей мере один антиоксидант. Антиоксиданты включают в композиции согласно настоящему изобретению для предотвращения разрушения активного вещества вследствие окисления. Антиоксиданты, используемые в композициях согласно настоящему изобретению, включают без ограничения органические антиоксиданты и неорганические антиоксиданты или любые их комбинации.

Органические антиоксиданты, используемые в композициях согласно настоящему изобретению, включают без ограничения бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), трет-бутил-гидрохинон (TBHQ), 4-гидроксиметил-2,6-ди-трет-бутилфенол (HMBP), 2,4,5-тригидроксибутирофенон (THBP), алкилгаллаты, пропилгаллат, октилгаллат, додецилгаллат, этоксихин, галловую кислоту, нордигидрогуайаретовую кислоту, глицин, аскорбиновую кислоту, сложные эфиры жирной кислоты аскорбиновой кислоты, такие как аскорбилпальмитат и аскорбилстеарат, и соли аскорбиновой кислоты, такие как аскорбат натрия, кальция или калия; эриторбовую кислоту, L-карнитин, ацетил-L-карнитин, тиоглицерин, тиогликолевую кислоту (TGA), цистеин, N-ацетилцистеин, метионин, глутатион, лимонную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, яблочную кислоту, эллаговую кислоту, токоферолы, такие как без ограничения альфа-токоферол, дельта-токоферол; липоевую кислоту, тиолированные полимеры, такие как без ограничения поликарбофил-цистеин, полиметакриловый полимер-SH, карбоксиметилцеллюлоза-цистеин, бета-каротин, каротиноиды, флавоноиды, флавоны, изофлавоны, флаваноны, катехины, антоцианидины, халконы, витамины, аминокислоты; ферменты, такие как без ограничения супероксид-дисмутаза; и подобное или любые их комбинации. В одном варианте осуществления органический антиоксидант может быть кислотным, некислотным или любой их комбинацией.

Неорганические антиоксиданты, используемые в композициях согласно настоящему изобретению, включают без ограничения сульфиты, в том числе без ограничения калиевые и натриевые соли сернистой кислоты, такие как метабисульфит натрия, сульфит калия, сульфит натрия, тиосульфат натрия и бисульфит натрия.

В дополнительном варианте осуществления стабилизирующее средство, используемое в композициях согласно настоящему изобретению, представляет собой по меньшей мере одно хелатирующее средство.

Хелатирующие средства стабилизируют тетрагидробиоптерин и его композиции и/или усиливают действие антиоксидантов посредством реакции с ионами тяжелых металлов, которые катализируют окисление. Можно использовать хелатирующие средства, такие как без ограничения этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), десферриоксамин B, дефероксамин, дитиокарб натрия, пеницилламин, кальциевая соль диэтилентриамин-пентауксусной кислоты, натриевая соль диэтилентриамин-пентауксусной кислоты, сукцимер, триентин, нитрилотриуксусная кислота, транс-диаминоциклогексантетрауксусная кислота (DCTA), диэтилентриамин-пентауксусная кислота, дигидроэтилглицин, простой бис(аминоэтил)гликолевый эфир N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты, иминодиуксусная кислота, поли(аспарагиновая кислота), лимонная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, лецитин или любая их соль и подобное или их комбинация.

В дополнительном варианте осуществления стабилизирующее средство, используемое в композициях согласно настоящему изобретению, представляет собой по меньшей мере один дисахарид или высший полиол.

"Дисахарид или высший полиол", используемый в композициях согласно настоящему изобретению, относится к гидрогенизированному дисахариду, олигосахариду или полисахариду или любым их производным. Один или несколько полиолов на основе дисахаридов, которые можно использовать в композициях согласно настоящему изобретению, включают без ограничения изомальт, гидрогенизированную мальтулозу, лактит, мальтит, изомальтит или их производные. Один или несколько высших полиолов на основе олигосахаридов или полисахаридов, которые можно использовать в композициях согласно настоящему изобретению, включают без ограничения мальтотриит, мальтотетраит или другие гидрогенизированные олиго- и полисахариды, получаемые путем гидролиза крахмала с последующей гидрогенизацией, целлобиит, целлотриит, ксилобиит, ксилотриит, инулотриит или другие гидрогенизированные олиго- и полисахариды, получаемые путем гидролиза целлюлозы, ксиланов или фруктанов, таких как, например, инулин, с последующей гидрогенизацией; и подобное или их комбинации.

В дополнительном варианте осуществления стабилизирующее средство, используемое в композициях согласно настоящему изобретению, представляет собой по меньшей мере один циклодекстрин.

Циклодекстрины представляют собой циклические олигосахариды, образованные из связанных α-(1,4)-связями D-глюкопиранозных единиц. α-, β- и γ-циклодекстрины состоят из шести, семи и восьми единиц, соответственно. Подходящие циклодекстрины для применения в композициях согласно настоящему изобретению включают без ограничения α-, β- и γ-циклодекстрины или их алкилированные, гидроксиалкилированные, эстерифицированные, гликозилированные или замещенные производные, такие как (2,6-ди-o-метил)-β-циклодекстрин (DIMEB), беспорядочно метилированный β-циклодекстрин (RAMEB) и гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPβ3CD), гидроксиэтил-β-циклодекстрин, дигидроксипропил-β-циклодекстрин, метил-β-циклодекстрин, сульфобутиловый эфир циклодекстрина (SBE-CD), глюкозил-α-циклодекстрин, глюкозил-β-циклодекстрин, диглюкозил-β-циклодекстрин, мальтозил-γ-циклодекстрин, мальтозил-γ-циклодекстрин, мальтозил-γ-циклодекстрин, мальтотриозил-β-циклодекстрин, мальтотриозил-γ-циклодекстрин, димальтозил-β-циклодекстрин и их смеси, такие как мальтозил-β-циклодекстрин/димальтозил-β-циклодекстрин и подобное или их комбинации.

В дополнительном варианте осуществления стабилизирующее средство, используемое в композициях согласно настоящему изобретению, представляет собой по меньшей мере одно средство, обеспечивающее удержание влаги.

Средства, обеспечивающие удержание влаги, можно использовать в композициях согласно настоящему изобретению, для преимущественной абсорбции влаги и защиты активного средства от нее. Такие средства включают без ограничения этиленгликоль, пропиленгликоль, бутиленгликоль и глицерин и сложный эфир алифатической кислоты или их сложный глицериновый эфир; молочную кислоту и ее соли, такие как без ограничения лактат натрия, лактат кальция, лактат магния; коллоидный диоксид кремния и подобное или любые их комбинации.

В одном варианте осуществления хелатирующие средства, дисахариды или высшие полиолы, циклодекстрины, средства, обеспечивающие удержание влаги, улучшают действие антиоксидантов или сохраняют их действие, тем самым повышая стабильность тетрагидробиоптерина и его композиций.

В дополнительном варианте осуществления стабилизирующее средство, используемое в композициях согласно настоящему изобретению, представляет собой по меньшей мере одно гидрофобное средство.

Гидрофобные средства можно использовать в композициях согласно настоящему изобретению для обеспечения защиты от влаги. Такие средства включают без ограничения жирные кислоты, длинноцепочечные жирные спирты, жиры и масла, воски, фосфолипиды, терпены или их комбинации. Жирные кислоты, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают без ограничения гидрогенизированное пальмоядровое масло, гидрогенизированное арахисовое масло, гидрогенизированное пальмовое масло, гидрогенизированное рапсовое масло, гидрогенизированное масло из рисовых отрубей, гидрогенизированное соевое масло, гидрогенизированное подсолнечное масло, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное хлопковое масло и подобное и их смеси. Другие жирные кислоты, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают без ограничения деценовую кислоту, докозановую кислоту, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту и подобное и их смеси. Длинноцепочечные жирные кислоты включают без ограничения цетиловый спирт, стеариловый спирт или их смеси.

Воски представляют собой сложные эфиры жирных кислот с длинноцепочечными спиртами. Воски, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают без ограничения натуральные воски, такие как животные воски, растительные воски и нефтяные воски (т.е. парафиновые воски, микрокристаллические воски, петролатумные парафины, минеральные воски), и синтетические воски. Конкретные примеры включают без ограничения спермацетовый воск, карнаубский воск, японский воск, воск из восковницы, льняной воск, пчелиный воск, китайский воск, шеллачный воск, ланолиновый воск, тростниковый воск, канделильский воск, твердый парафин, микрокристаллический воск, петролатумный парафин, карбовакс и подобное или их смеси. Также можно применять смеси этих восков с жирными кислотами. Восками также являются сложные моноглицериловые эфиры, сложные диглицериловые эфиры или сложные триглицериловые эфиры (глицериды) и их производные, образованные из жирной кислоты, содержащей от приблизительно 10 до приблизительно 22 атомов углерода, и глицерина, где одна или несколько из гидроксильных групп глицерина замещены жирной кислотой. Глицериды, используемые в настоящем изобретении, включают без ограничения глицерилмоностеарат, глицерилдистеарат, глицерилтристеарат, глицерилдипальмитат, глицерилтрипальмитат, глицерилмонопальмитат, глицерилдилаурат, глицерилтрилаурат, глицерилмонолаурат, глицерилдидокозаноат, глицерилтридокозаноат, глицерилмонодокозаноат, глицерилмонокапроат, глицерилдикапроат, глицерилтрикапроат, глицерилмономиристат, глицерилдимиристат, глицерилтримиристат, глицерилмонодеценоат, глицерилдидеценоат, глицерилтридеценоат, глицерилбегенат, полиглицерилдиизостеарат, лауроил-макроголглицериды, олеил-макроголглицериды, стеароил-макроголглицериды и подобное или их смеси.

В одном варианте осуществления стабилизирующее средство присутствует в композициях согласно настоящему изобретению в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 80% по весу композиции. В другом варианте осуществления стабилизирующее средство присутствует в композициях согласно настоящему изобретению в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 75% по весу композиции. В дополнительном варианте осуществления стабилизирующее средство присутствует в композициях согласно настоящему изобретению в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 70% по весу композиции. В дополнительном варианте осуществления весовое отношение стабилизирующего средства к тетрагидробиоптерину в композициях согласно настоящему изобретению находится в диапазоне от приблизительно 0,001:1 до приблизительно 5:1. В другом варианте осуществления весовое отношение составляет от приблизительно 0,005:1 до приблизительно 4,5:1. В одном варианте осуществления весовое отношение стабилизатора к тетрагидробиоптерину в композициях согласно настоящему изобретению находится в диапазоне от приблизительно 0,001:1 до приблизительно 0,03:1. В одном варианте осуществления весовое отношение стабилизатора к тетрагидробиоптерину в композициях согласно настоящему изобретению находится в диапазоне от приблизительно 0,2:1 до приблизительно 5:1. В одном варианте осуществления весовое отношение стабилизатора к тетрагидробиоптерину в композициях согласно настоящему изобретению находится в диапазоне от приблизительно 2:1 до приблизительно 5:1.

Стабильные фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Под "фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом" понимают материал, который не является нежелательным с биологической или иной точки зрения, т.е. материал можно вводить индивиду с активным веществом и стабилизирующим средством в составе без проявления каких-либо нежелательных биологических эффектов или вредного взаимодействия с какими-либо компонентами состава, в котором он содержится. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества облегчают производственный процесс, а также улучшают характеристики лекарственной формы.

Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, которые могут присутствовать в стабилизированных фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению, включают без ограничения разбавители, связующие вещества, средства, обеспечивающие распадаемость, смазывающие средства, красители, ароматизаторы, регуляторы pH, буферы, гомогенизаторы, антиадгезивы, консерванты, средства, способствующие скольжению, подкислители, искусственные и натуральные подсластители и подобное. Разбавители, которые могут быть необязательно включены в композиции согласно настоящему изобретению, включают без ограничения тальк, маннит, ксилит, сахарозу, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, двухосновный фосфат кальция, крахмал, маисовый крахмал, прежелатинизированный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал и подобное и их комбинации. Связующие вещества, используемые в композициях согласно настоящему изобретению, включают без ограничения микрокристаллическую целлюлозу, гидрофосфат кальция, полиэтиленгликоль, поливинипирролидон, маисовый крахмал, прежелатинизированный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и подобное или их комбинации. Средства, обеспечивающие распадаемость, используемые в композициях согласно настоящему изобретению, включают без ограничения крахмал-гликолят натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, кроскармеллозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал и подобное или их комбинации. Смазывающие средства, которые можно использовать в композициях согласно настоящему изобретению, включают без ограничения стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и подобное или их комбинации. Подходящие средства, способствующие скольжению, включают без ограничения коллоидный диоксид кремния, силикагель, осажденный диоксид кремния и подобное или их комбинации. Подходящие используемые антиадгезивы включают без ограничения тальк, стеарат магния или тонкодисперсный оксид кремния и подобное или их комбинации. Подходящие используемые регулятор pH или буфер включают без ограничения цитрат натрия, лимонную кислоту и подобное или их комбинации. Подходящие используемые подкислители включают без ограничения лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, миндалевую кислоту, фосфорную кислоту, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, и их соли, и подобное или их комбинации. Дополнительные средства, препятствующие слеживанию и комкованию, которые могут быть необязательно включены, включают без ограничения коллоидный диоксид кремния, трехосновный фосфат кальция, целлюлоза в виде порошка, трисиликат магния, крахмал и их смеси.

Подходящие гомогенизаторы включают без ограничения подвергающуюся совместной обработке микрокристаллическую целлюлозу, такую как без ограничения микрокристаллическая целлюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия (Avicel RC591, Avicel CL-611); раствор D-сорбита, полиалкиленоксиды, такие как без ограничения полиэтиленоксид; эфиры целлюлозы, такие как без ограничения гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбоксиметилцеллюлоза кальция, микрокристаллическая целлюлоза; камеди, такие как без ограничения альгинаты аравийской камеди, агар, альгинат натрия, гуаровая камедь, плоды рожкового дерева, каррагинан, тара, аравийская камедь, трагакант, пектин, ксантан, геллан, мальтодекстрин, галактоманнан, пустулан, ламинарин, склероглюкан, аравийская камедь, инулин, карайя, велан; полиолы, такие как без ограничения дипропиленгликоль, полипропиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль (PEG), сорбит и глицерин; карбопол, крахмал и полимеры на основе крахмала, такие как без ограничения прежелатинизированный крахмал, полимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты и их сложные эфиры, полимеры малеинового ангидрида; полималеиновая кислота; поли(акриламиды); поли(олефиновые спирты); поли(N-виниллактамы); полиоксиэтилированные сахариды; полиоксазолины; поливиниламины; поливинилацетаты; полиимины; повидон, сополимер винилпирролидина и винилацетата и поливинилацетат, смесь поливинилацетата и поливинилпирролидона, хитин, желатин, хитозан и подобное или любые их смеси.

Подходящий подсластитель включает без ограничения аспартам, экстракт стевии, солодку, сахарин, сахарин натрия, ацесульфам, цукралозу, глицирризинат дикалия, сахарозу, сахар, мальтозу, частично гидролизованный крахмал, сухие вещества кукурузной патоки, сорбит, ксилит, маннит и подобное или их смеси. Композиции могут содержать один или несколько натуральных и/или искусственных ароматизаторов, таких как без ограничения мятный ароматизатор, апельсиновый ароматизатор, лимонные ароматизаторы, земляничная отдушка, ванильный ароматизатор, малиновая отдушка, вишневый ароматизатор, ароматизатор “тутти-фрутти”, magnasweet 135, ки лаймовый ароматизатор, виноградный ароматизатор, trusil art 511815, и фруктовые экстракты, и подобное. Неограничивающие примеры консервантов для применения в композиции, описанной в данном документе, включают без ограничения метил или пропилпарабены, сорбиновую кислоту, хлорбутанол, фенол, тимеросал, бензоат натрия и подобное или любые их комбинации. Подходящие красители включают без ограничения пигменты и красящие вещества, такие как FD&C Red, рибофлавин, кармин, FD&C Yellow, FD&C Green, и FD&C Blue, и подобное или их комбинации.

Выражения "композиция" или "состав" или "лекарственная форма" использовались взаимозаменяемо в контексте настоящего изобретения, и они означают, что существует фармацевтическая композиция, которая является подходящей для введения пациенту. В одном варианте осуществления стабильные фармацевтические композиции тетрагидробиоптерина предназначены для пероральной доставки. Композиции для пероральной доставки могут присутствовать в любой форме, как например, без ограничения жидкие, твердые или полутвердые препараты и подобное. Жидкие препараты для перорального введения могут присутствовать в любой форме, в том числе без ограничения суспензии, сиропы или подобное. Твердые препараты для перорального введения могут присутствовать в любой форме, в том числе без ограничения растворимые таблетки, диспергируемые таблетки, сухая суспензия для восстановления, порошки или гранулы для растворения или суспендирования, гранулы, облатки, раскусываемые диспергируемые таблетки, капсулы, таблетки, капсуловидные таблетки или таблетки, распадающиеся в ротовой полости, и подобное или любые их комбинации. В одном варианте осуществления стабильная фармацевтическая композиция тетрагидробиоптерина согласно настоящему изобретению представляет собой растворимую таблетку. В соответствии с Европейской фармакопеей растворимые таблетки представляют собой таблетки без покрытия или с пленочным покрытием, предназначенные для растворения в воде перед введением, и требуется, чтобы они распадались в течение 3 минут в воде при 15-25°C. В одном варианте осуществления композиции согласно настоящему изобретению присутствуют в форме лекарственной формы с немедленным высвобождением. В одном варианте осуществления композиции согласно настоящему изобретению представляют собой состав матричного типа. В другом варианте осуществления композиции согласно настоящему изобретению присутствуют в форме типа состава, состоящего из множества частиц. Таблетки согласно настоящему изобретению могут варьировать по форме, в том числе без ограничения они могут быть овальной, треугольной, миндалевидной, арахисовидной формы, в форме параллелограмма, пятиугольной формы. В объеме настоящего изобретения предполагается, что лекарственная форма может быть заключена в капсулу или иметь покрытие.

Могут быть обеспечены стабильные составы согласно настоящему изобретению, например, в виде таблеток, или пилюль, или капсул в бутылочках из HDPE, обеспеченных капсулой или пакетом с осушителем; или в блистерной упаковке с использованием многослойной фольги, или в блистерной упаковке.

Настоящим изобретением также предусматривается способ получения стабильной фармацевтической композиции, содержащей тетрагидробиоптерин. Такой способ включает объединение тетрагидробиоптерина с по меньшей мере одним стабилизирующим средством и по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В соответствии с настоящим изобретением таблетки можно производить с использованием традиционных методик, известных в данном уровне техники, таких как прямое прессование, сухая грануляция и влажная грануляция, экструзия/грануляция из расплава и подобное. В одном варианте осуществления стабильные твердые композиции согласно настоящему изобретению можно получить с помощью сухого смешивания активного вещества и по меньшей мере одного стабилизирующего средства вместе с другими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами с последующим прессованием в таблетки. В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения гранулы тетрагидробиоптерина можно получать с помощью любого способа грануляции, известного специалисту в данной области техники, в том числе без ограничения сухой грануляции, компактирования на валках, влажной грануляции, грануляции из расплава и подобным; без риска для стабильности тетрагидробиоптеринов, и использовать для получения фармацевтических композиций. В другом варианте осуществления гранулы, пеллеты и подобное со стабилизирующим средством и другими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами можно получать и применять для составления стабильных фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению. В дополнительном варианте осуществления гранулы с тетрагидробиоптерином, стабилизирующим средством и другими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами можно получать и применять для составления стабильных фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению. В случае влажной грануляции активное средство смешивают со связующим веществом, и проводят грануляцию с использованием растворителя. В качестве альтернативы, смесь активного средства и других неактивных вспомогательных веществ гранулируют с использованием связывающего раствора. Такие гранулы затем смешивают по меньшей мере с одним стабилизирующим средством и другими вспомогательными веществами.

В одном варианте осуществления способ получения стабильных композиций, содержащих тетрагидробиоптерин, включает следующие этапы:

(a) смешивание активного вещества с по меньшей мере стабилизирующим средством, по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом с образованием смеси и

(b) смазывание и прессование смеси из этапа (a) с образованием таблеток.

В другом варианте осуществления способ получения стабильных композиций, содержащих тетрагидробиоптерин, включает следующие этапы:

(a) грануляция активного вещества и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества со связывающим раствором с образованием гранул лекарственного средства;

(b) смешивание гранул лекарственного средства из этапа (a) с по меньшей мере одним стабилизатором и по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом с образованием смеси и

(c) смазывание и прессование смеси из этапа (b) с образованием таблеток.

В дополнительном варианте осуществления способ получения стабильных композиций, содержащих тетрагидробиоптерин, включает следующие этапы:

(a) грануляция активного вещества, по меньшей мере одного стабилизатора и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества со связывающим раствором с образованием гранул лекарственного средства;

(b) смешивание гранул лекарственного средства из этапа (a) с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом с образованием смеси и

(c) смазывание и прессование смеси из этапа (b) с образованием таблеток.

В дополнительном варианте осуществления предусматривается применение стабильных фармацевтических композиций тетрагидробиоптерина для производства лекарственного препарата для лечения гиперфенилаланинемии. Кроме того, настоящим изобретением предусматривается способ лечения гиперфенилаланинемии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, стабильных фармацевтических композиций тетрагидробиоптерина согласно настоящему изобретению.

В другом варианте осуществления согласно настоящему изобретению тетрагидробиоптерины можно объединить с другими активными средствами или его фармацевтически приемлемыми солями, в том числе без ограничения рофлумиластом; рофлумиласт-N-оксидом. В дополнительном варианте осуществления композиции, содержащие тетрагидробиоптерины или их производные, предшественники или аналоги, можно вводить совместно с органическими нитратами, такими как глицерилтринитрат; изосорбиддинитрат; изосорбид-5-мононитрат; аторвастатином и амолдипином. В варианте осуществления настоящего изобретения стабильные фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать фолаты, в том числе предшественники фолатов, фолиевые кислоты или производные фолатов; и/или аргинин; и/или витамины, такие как витамин C, и/или витамин B2 (рибофлавин), и/или витамин B12; и/или предшественники нейромедиаторов, такие как L-ДОФА или карбидопа.

Хотя настоящее изобретение было описано на примере конкретных вариантов его осуществления, определенные модификации и эквиваленты будут очевидны специалисту в данной области техники и предназначены для включения в объем настоящего изобретения. Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами, которые предназначены для иллюстративных целей, и их не следует толковать как каким-либо образом ограничивающие объем настоящего изобретения.

Примеры

Пример 1. Композиция растворимой таблетки с сапроптерина дигидрохлоридом

Получали растворимые таблетки с сапроптерина дигидрохлоридом в соответствии с композицией в таблице 1 ниже:

Таблица 1. Растворимая таблетка из композиции с сапроптерина дигидрохлоридом

Процедура: активный ингредиент смешивали в сухой смеси со всеми вспомогательными веществами, кроме смазывающего средства, с образованием смеси. Смесь затем смазывали и прессовали с образованием растворимых таблеток с сапроптерина дигидрохлоридом.

Пример 2. Композиция растворимой таблетки с сапроптерина дигидрохлоридом

Получали растворимые таблетки с сапроптерина дигидрохлоридом в соответствии с композицией в таблице 2 ниже:

Таблица 2. Композиция растворимой таблетки с сапроптерина дигидрохлоридом

Процедура: смешивали активный ингредиент и часть D-маннита, EDTA тетранатрия и метабисульфит натрия и смесь замешивали с раствором повидона. Замешанную массу гранулировали, сушили и сортировали по размеру с получением гранул. Эти гранулы смешивали с оставшимися вспомогательными веществами, за исключением смазывающего средства, затем смазывали и прессовали в растворимые таблетки с сапроптерина дигидрохлоридом.

Растворимые таблетки характеризовались временем распада менее 2 минут в воде при 15-25°C.

Пример 3. Композиция растворимой таблетки с сапроптерина дигидрохлоридом

Получали растворимые таблетки с сапроптерина дигидрохлоридом в соответствии с композицией в таблице 3 ниже:

Таблица 3. Композиция растворимой таблетки с сапроптерина дигидрохлоридом

Процедура: активный ингредиент, прежелатинизированный крахмал, часть изомальта и аскорбата натрия смешивали и подвергали компактированию на валках. Компактированную массу сортировали по размеру с образованием гранул, которые смешивали с остальными вспомогательными веществами, за исключением смазывающего средства. Смесь затем смазывали и прессовали с образованием таблеток с сапроптерина дигидрохлоридом.

Оказалось, что эти растворимые таблетки сохраняют более 99% исходного количества активного вещества после шести месяцев при хранении при 40°C и относительной влажности 75% в контейнере из HDPE.

Пример 4. Композиция растворимой таблетки с сапроптерина дигидрохлоридом

Получали растворимые таблетки с сапроптерина дигидрохлоридом в соответствии с композицией в таблице 4 ниже:

Таблица 4. Композиция растворимой таблетки с сапроптерина дигидрохлоридом

Процедура: активный ингредиент смешивали в сухой смеси со всеми вспомогательными веществами, кроме смазывающего средства, с образованием смеси. Смесь затем смазывали и прессовали с образованием растворимых таблеток с сапроптерина дигидрохлоридом.

Оказалось, что эти растворимые таблетки сохраняют более 99% исходного количества активного вещества после шести месяцев при хранении при 40°C и относительной влажности 75% в контейнере из HDPE.

Пример 5. Композиция таблетки с сапроптерина дигидрохлоридом

Получали таблетки с сапроптерина дигидрохлоридом в соответствии с композицией в таблице 5 ниже:

Таблица 5. Композиция таблетки с сапроптерина дигидрохлоридом

Процедура: активный ингредиент смешивали в сухой смеси со всеми вспомогательными веществами, кроме смазывающего средства, с образованием смеси. Смесь затем смазывали и прессовали с образованием таблеток с сапроптерина дигидрохлоридом.