Результат интеллектуальной деятельности: СОСТАВ И СПОСОБ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ТРИТУРАЦИИ ДИГОКСИНА (ВАРИАНТЫ)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, а именно к составу и способу производства тритурации дигоксина.

Изобретение представляет собой состав и способ производства тритурации дигоксина, состоящей из активного вещества - дигоксина, индифферентного наполнителя (наполнителей) и других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Изобретение может быть использовано в фармацевтической промышленности для изготовления фармацевтической субстанции - крупных партий тритураций дигоксина для их поставок в аптечные организации.

Дигоксин - сердечный гликозид, используемый в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности II функционального класса (при наличии клинических проявлений) и III-IV функционального класса; тахисистолическая форма мерцания и трепетания предсердий пароксизмального и хронического течения (особенно в сочетании с хронической сердечной недостаточностью).

Из уровня техники известны лекарственные препараты - таблетки дигоксина с дозировкой 0,25 мг и 0,1 мг, раствор для внутривенного введения с концентрацией 0,025% масс.

Недостатком доступных на рынке готовых лекарственных форм является невозможность обеспечения индивидуального дозирования дигоксина в детской кардиологии и кардиохирургии при сердечной недостаточности. Так, для недоношенных детей доза насыщения (ДН) составляет 20 мкг/кг, доза поддерживающая (ДП) - 5 мкг/кг, а для новорожденных детей - ДН 30 мкг/кг, ДП 8-10 мкг/кг [1]. Следовательно, для недоношенного ребенка массой 2 кг необходимо 10 мкг дигоксина на 1 прием. Соответственно, для назначения недоношенному ребенку, таблетку, содержащую 0,1 мг дигоксина, следует разделить на 10 частей, что, во-первых, неудобно, а во-вторых не обеспечивает точность дозирования дигоксина.

Известен способ индивидуального дозирования таблетированных препаратов детям путем измельчения таблеток, смешивания с жидкостью и дозирования полученной суспензии [2]. Недостатком способа является недопустимость его имплементации в аптечных организациях в соответствии с действующим законодательством РФ, которым наложен запрет на переработку лекарственных препаратов при изготовлении лекарственных средств в аптечных учреждениях. Так, в пункте 2 статьи 56 Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» указано:

«При изготовлении лекарственных препаратов аптечными организациями, ветеринарными аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность, используются фармацевтические субстанции, включенные соответственно в государственный реестр лекарственных средств для медицинского применения и государственный реестр лекарственных средств для ветеринарного применения в установленном порядке. Не допускается изготовление аптечными организациями, ветеринарными аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность, лекарственных препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации».

Кроме того, данный способ не обеспечивает точность дозирования взвеси измельченных таблеток.

Наиболее близким аналогом - прототипом изобретения является способ изготовления порошков в аптеке, содержащих менее 0,05 г фармацевтических субстанций на всю массу порошковой смеси, заключающийся в использовании приготовленных в аптеке тритураций (смесей фармацевтической субстанции с молочным сахаром или другими вспомогательными веществами, разрешенными к медицинскому применению, в соотношении 1:10 или 1:100) (ОФС 1.4.1.0010.15 «Порошки»). Лекарственное вещество и молочный сахар в аптечной ступке измельчают до наимельчайшего порошка и тщательно смешивают [3]. Время измельчения порошков в аптеке составляет от 1 минуты до 5 минут [4].

Недостатком прототипа является малый срок годности тритурации - 10 суток (Приложение №3 к Приказу Минздрава РФ от 16 июля 1997 г. №214 «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках»).

Целью настоящего изобретения является разработка состава и способа промышленного производства тритурации дигоксина 1:100 с увеличенным сроком годности.

Технический результат изобретения заключается в повышении срока годности тритурации дигоксина.

Технический результат изобретения достигается двумя путями: за счет оптимально подобранной комбинации вспомогательных веществ и за счет экспериментально разработанного и апробированного на промышленном уровне способа производства тритурации дигоксина.

Первым вариантом изобретения является тритурация дигоксина, включающая дигоксин в дозировке 1,0% масс., и лактозу, отличающаяся тем, что представляет собой гранулы, полученные методом сухого гранулирования без использования связующего вещества.

Первоначально с помощью гранулирования авторы имели намерение улучшить внешний вид и однородность тритурации, однако, неожиданно в ходе работы установлено, что тритурация в форме гранул обладает большей стабильностью при хранении, чем порошкообразная тритурация.

Как известно, сухое гранулирование возможно осуществлять двумя способами: с добавлением связующего вещества или без добавления связующего вещества. Принимая во внимание, что тритурация дигоксина предназначена для приема новорожденными детьми, авторы посчитали целесообразным исключить введение связующего вещества для получения гранул, поскольку это может быть причиной появления аллергии или иных противопоказаний.

Следует отметить, что первый вариант изобретения включает несколько аспектов.

В соответствии с первым аспектом первого варианта изобретения тритурация дигоксина состоит только из дигоксина в дозировке 1% масс., и лактозы (пример 1).

Второй аспект первого варианта изобретения предусматривает дополнительное введение в состав тритурации индифферентного наполнителя в дозировке 1-20% масс., выбранного из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, крахмала. Возможность осуществления изобретения по второму аспекту первого варианта изобретения иллюстрируется примерами 2-4, представленными в таблице 1.

Третий аспект первого варианта изобретения предусматривает дополнительное введение в состав тритурации по первому или второму аспекту изобретения скользящего вещества в дозировке 0,1-3,0% масс., выбранного из группы, состоящей из магния стеарата, кальция стеарата, кремния диоксида коллоидного (аэросила), талька.

Добавление скользящего вещества позволяет увеличить сыпучесть гранулята, диапазон дозировки 0,1-3,0% масс. подобран эмпирически и является оптимальным. Возможность осуществления третьего аспекта первого варианта изобретения характеризуется примерами 5-9, представленными в таблице 2.

Четвертый аспект первого варианта изобретения подразумевает дополнительное введение в состав тритурации согласно первому, второму или третьему аспекту первого варианта изобретения фармацевтически приемлемого красителя в дозировке 0,001-0,05% масс., выбранного из группы, состоящей из тартразина, желтого хинолиного, индигокармина.

Введение красителя позволяет улучшить внешний вид тритурации и контролировать однородность тритурации при хранении. Возможность осуществления четвертого аспекта первого варианта изобретения иллюстрируется примерами 10-16, указанными в таблице 3.

Вторым вариантом изобретения является способ производства тритурации дигоксина по первому варианту изобретения.

Способ производства тритурации в соответствии со всеми аспектами первого варианта изобретения включает стадии смешения всех ингредиентов, брикетирование, размол, просеивание, фасовку в потребительскую тару.

Третьим вариантом изобретения является тритурация дигоксина, включающая дигоксин в дозировке 1,0% масс., лактозу до 100% масс., отличающаяся тем, что дополнительно содержит связующее вещество в дозировке 0,01-1,0% масс., и представляет собой гранулы, полученные методом влажного гранулирования.

В ходе экспериментов также неожиданно установлено, что тритурация в форме гранул, полученных методом влажного гранулирования, также обеспечивает больший срок годности тритурации дигоксина, чем порошкообразная смесь.

Под термином «метод влажного гранулирования» в настоящей заявке понимается совокупность процессов производства, направленная на получение из порошковой смеси однородных гранул с использованием раствора связующего вещества. Метод влажного гранулирования имеет две основные разновидности:

- смешение порошковой смеси и увлажнение раствором связующего вещества в одном аппарате и сушку в другом аппарате с последующим просеиванием;

- смешение, увлажнение раствором связующего вещества, сушку гранул в одном аппарате (грануляция и сушка в псевдоожиженном слое) и последующим просеиванием.

Диапазон дозировки связующего вещества 0,01-1% масс. подобран экспериментально и является оптимальным: введение связующего вещества с большей дозировкой приводит к ухудшению сыпучести гранулята, с меньшей дозировкой - не обеспечивает получение однородных гранул. В качестве связующего вещества используется любое фармацевтически приемлемое связующее вещество, в том числе (но не ограничиваясь ими): поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, крахмал, сахар и другие.

Третий вариант изобретения включает несколько аспектов.

Первый аспект третьего варианта изобретения предусматривает в составе тритурации три компонента: дигоксин, лактоза, связующее вещество.

Возможность осуществления изобретения в соответствии с первым аспектом третьего варианта изобретения характеризуется примерами 17-19, представленными в таблице 4.

Второй аспект третьего варианта изобретения включает дополнительное введение в состав тритурации по первому аспекту третьего варианта изобретения индифферентного наполнителя в дозировке 1-20% масс., выбранного из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, крахмала. Возможность осуществления согласно второму аспекту третьего варианта изобретения иллюстрируется примерами 20-22, указанными в таблице 5.

Третий аспект третьего варианта изобретения подразумевает дополнительное включение в состав тритурации по первому или второму аспекту третьего варианта изобретения скользящее вещество в дозировке 0,1-3% масс., выбранное из группы, состоящей из магния стеарата, кальция стеарата, кремния диоксида коллоидного (аэросила), талька.

Добавление скользящего вещества позволяет увеличить сыпучесть гранулята. Возможность осуществления изобретения согласно третьему аспекту третьего варианта изобретения иллюстрируется примерами 23-27, представленными в таблице 6.

Четвертый аспект третьего варианта изобретения подразумевает дополнительное введение в состав тритурации дигоксина по любому из первого, второго или третьего аспекта третьего варианта изобретения фармацевтически приемлемого красителя в дозировке 0,001-0,05% масс., выбранного из группы, состоящей из тартразина, желтого хинолиного, индигокармина.

Возможность осуществления четвертого аспекта третьего варианта изобретения характеризуется примерами, указанными в таблице 7.

Способ производства тритурации дигоксина по всем аспектам третьего варианта изобретения включает смешение дигоксина с лактозой и факультативно с другим индифферентным наполнителем и факультативно с красителем, увлажнение раствором связующего вещества, высушивание, просеивание, факультативное добавление скользящего вещества, фасовку в потребительскую тару.

В ходе проведенной научно-исследовательской работы авторами неожиданно обнаружено, что технический результат изобретения - повышение срока годности тритурации дигоксина может быть достигнуто за счет оптимально подобранного способа производства (четвертый вариант изобретения).

В соответствии с четвертым вариантом изобретения способ промышленного производства тритурации дигоксина (пример 30), состоящей из дигоксина в дозировке 1,0% масс., и лактозы, включает высушивание лактозы до остаточной влажности не более 1% масс., измельчение дигоксина до размера частиц не более 160 мкм, смешение с 10% масс. лактозы, перемешивание в течение 1 часа, добавление 40% масс. лактозы, перемешивание в течение 1 часа, добавление 30% масс., лактозы, перемешивание в течение 1 часа, добавление 19% масс., лактозы, перемешивание в течение 1 часа, просеивание, фасовку в потребительскую тару.

Указанная комбинация параметром процесса подобрана экспериментально и является оптимальной. Как известно, высушивание наполнителя позволяет предохранить смесь от микробной контаминации при хранении, однако, неожиданно установлено, что уменьшение влаги в тритурации также предотвращает взаимодействие дигоксина с водой, приводящее к его деструкции. Дробное введение лактозы и длительное перемешивание полуфабриката позволяет получить однородную тритурацию дигоксина.

Полученные тритурации по всем вариантам изобретения, а также тритурацию дигоксина с лактозой аптечного изготовления и тритурацию дигоксина с лактозой промышленного производства, заложили на хранение ускоренным методом. Периодически определяли количественное содержание активного вещества для оценки стабильности тритурации. Результаты анализов представлены в таблице 8. В соответствии с Приказом Минздрава России от 16 октября 1997 г., №305, «О нормах отклонений, допустимых при приготовлении лекарственных средств и фасовке промышленной продукции в аптеках» максимально допустимые отклонения в тритурациях при содержании лекарственного вещества 1% - не должны превышать ±5% от обозначенного процента.

Как видно из таблицы 8, тритурации по примерам 1-30 обладают значительно большей стабильностью при хранении по сравнению с тритурацией дигоксина аптечного изготовления, следовательно, технический результат изобретения достигается - повышается срок годности тритурации дигоксина при хранении.

Список использованной литературы

1. Неонатология. Национальное руководство / под ред. акад. Н.Н. Володина: ГЭОТАР - Медиа, 2008. - 749 с.

2. Ю.А. Васильев, А.В. Головин, С.Е. Напах, А.Н. Литвиненко, И.Г. Удина / Оригинальный метод приема таблетированной лекарственной формы детьми раннего и младшего возраста при лечении сосудистых мальформаций // Кубанский научный медицинский вестник, 2013, №5 с. 61-63

3. Технология лекарств: Учебник для ВУЗов / И.А. Муравьев // М.: Медицина, 1971. - С. 374

4. Справочное пособие по аптечной технологии лекарств / Д.Н. Синев, Л.Г. Марченко, Т.Д. Синева // Санкт-Петербургский химико-фармацевтический институт. - Санкт-Петербург, 1992. - С. 1