ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ, СОДЕРЖАЩИЙ ВИТАМИН B

Изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему витамин В₁₂ и фармацевтически приемлемый носитель для интраназального введения человеку.

Витамин В₁₂ является витамином, играющим роль в росте млекопитающих, кроветворении, продуцировании эпителиальных клеток и работе нервной системы. Витамин достаточно растворим в воде и поэтому может считаться вполне доступным обследуемым людям. Вместе с тем, всасывание из кишечника нормальных рационных количеств витамина В₁₂ возможно зависит от гастрального внутреннего фактора (GIF), и потеря внутреннего фактора приводит к дефициту витамина В₁₂. Потеря способности всасывать витамин В₁₂ (B₁₂) является наиболее распространенной причиной дефицита витамина B₁₂ у взрослых. Такая потеря, например, может быть связана с пернициозной анемией (с потерей внутреннего Фактора) или с рядом других условий, уменьшающих продукцию желудочного сока, которая также играет роль во всасывании витамина B₁₂ из пищи. Дефицит в значительной степени связан с недостаточным всасыванием, а не с низким потреблением, так как люди, которые потребляют в больших количествах витамин В₁₂, могут по-прежнему испытывать дефицит, который показывает низкая концентрация в крови. Дефицит витамина В₁₂ приводит к различным нежелательным состояниям, таким как утомляемость, депрессия, плохая память и т.д. [Источник: Wikipedia]. Другие причины дефицита витамина В₁₂ включают в себя атрофические гастриты (истончение слизистой оболочки желудка), операцию, при которой удаляется часть желудка и/или тонкой кишки, условия, влияющие на тонкую кишку (такие, как болезнь Крона, глютеиновая болезнь, рост бактерий или паразитов), чрезмерное потребление алкоголя, аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса или системная красная волчанка) и лекарственную зависимость.

Фармацевтические составы, содержащие витамин В₁₂, согласно преамбуле, известны специалистам в области техники, например из US 5801161, Merkus, в котором раскрыт интраназальный спрей. Такой фармацевтический состав имеет ярко-красный цвет, с сопутствующим недостатком в том, что любая текучая среда фармацевтического состава, вытекающая из носа, выглядит, как кровотечение из носа. Дополнительно известный уровень техники включает i) Nascobal, назальный раствор цианокобаламина, имеется в продаже в США, и ii) Br. J. Clin. Pharmacol, 1998, January, 45(1):83-86, выдан Asselt et al., показывающий, что назальные спреи гидроксокобаламина эффективны в лечении дефицита витамина В₁₂ у пожилых пациентов.

Задачей настоящего изобретения является создание фармацевтического состава для интраназального введения с хорошей биодоступностью активного ингредиента с уменьшенной интенсивностью окраски витамином В₁₂.

Для решения поставленной задачи представлен фармацевтический состав, согласно преамбуле, который отличается тем, что частицы витамина В₁₂ диспергированы в гидрофобной дисперсионной фазе, являющейся фармацевтически приемлемым носителем.

Неожиданно обнаружено, что такое диспергирование твердых частиц витамина В₁₂ (кристаллических или аморфных) в гидрофобной дисперсионной фазе показывает очень хорошую биодоступность. Также, интенсивная красная окраска значительно уменьшается. Фармацевтический состав может иметь форму мази, назального спрея или назальных капель. В настоящей заявке термин витамин В₁₂ включает цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, 5'-деоксиаденосилкобаламин, аквакобаламин, глютатионилкобаламин и нитрилкобаламин, в том числе их фармацевтически приемлемые соли. В общем, концентрация витамина В₁₂ в фармацевтическом составе находится в диапазоне между 0,01-25% масс./об.

Согласно подходящему варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель выбран из по меньшей мере одного из следующего: i) жир, ii) жирные кислоты и iii) воск.

Таким образом, создается гидрофобная среда для витамина В₁₂. В общем, жирные кислоты имеют длину углеродной цепи, по меньшей мере равную 6.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель является маслом.

Такой жидкий фармацевтический состав подходит для введения и достижения быстрого всасывания витамина В₁₂, на основе концентрации в крови обследуемого человека.

Согласно подходящему варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель представляет собой безводный фармацевтически приемлемый носитель.

Это способствует высвобождению витамина В₁₂ из фармацевтически приемлемого носителя. Безводный, в контексте настоящего изобретения, означает содержание воды меньше 5% масс./масс., предпочтительно меньше 1% масс./масс. и более предпочтительно меньше 0,2% масс./масс.

Согласно подходящему варианту осуществления, фармацевтический состав содержит метилкобаламин или его фармацевтически приемлемую соль, как витамин В₁₂.

Метилкобаламин считается сильнодействующим лекарственным средством, но поскольку он легко распадается, данное качество не используется в интраназальных фармацевтических составах согласно известному уровню техники, так как он не подлежит хранению, или фармацевтические составы нужно держать замороженными. Гидрофобный фармацевтический состав, согласно настоящему изобретению, должен выигрывать от улучшенной стабильности, в частности, метилкобаламина. Не вдаваясь в теорию, считаем, что витамин В₁₂ присутствует, поскольку частицы уменьшают его чувствительность к деградации. Предпочтительно по меньшей мере 25% масс. витамина В₁₂ составляет метилкобаламин или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно подходящему варианту осуществления, концентрация витамина В₁₂ находится в диапазоне 0,05-10% масс./об., предпочтительно в диапазоне 0,4-8% масс./об.

Типичная концентрация должна составлять, например, 1000 мкг на дозу 100 мкл. В общем, вводимое в нос количество составляет 50-150 мкл фармацевтического состава в каждую ноздрю, так как большее количество вытечет из носа и будет неэффективным.

Согласно подходящему варианту осуществления, витамин В₁₂ коллоидно диспергирован.

Такой фармацевтический состав стабилен в течение более длительных периодов. Настоящее изобретение также относится к витамину В₁₂, диспергированному в гидрофобной дисперсионной фазе для использования в интраназальном лечении дефицита витамина В₁₂.

Описанные выше предпочтительные варианты осуществления являются в равной степени применимыми к такому использованию, упомянуты для такого использования и не повторяются для краткости. Обнаружено, что такое диспергирование твердых частиц витамина В₁₂ (кристаллических или аморфных) в гидрофобной дисперсионной фазе показывает очень хорошую биодоступность. Также, интенсивная красная окраска значительно уменьшается. Дефицитом витамина В₁₂ является любое состояние, при котором повышенный уровень является полезным пациенту. Указанное может являться одним из следующих состояний: расстройство аутистического спектра, утомляемость, дефицит памяти, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, дефицит, вызванный лекарственной зависимостью, истончение слизистой оболочки желудка, дефицит витамина В₁₂ после операции, при которой удаляется часть желудка и/или тонкой кишки, болезнь Крона, глютеиновая болезнь, болезнь Грейвса, системная красная волчанка и мигрень.

Наконец, настоящее изобретение относится к способу лечения обследуемого человека, страдающего от любого из следующих состояний: расстройство аутистического спектра, утомляемость, дефицит памяти, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, дефицит, вызванный лекарственной зависимостью, истончение слизистой оболочки желудка, дефицит витамина В₁₂ после операции, при которой удаляется часть желудка и/или тонкой кишки, болезнь Крона, глютеиновая болезнь, болезнь Грейвса, системная красная волчанка и мигрень, при которых фармацевтический состав по любому из пп. 1-7 вводится интраназально.

Способ позволяет избежать явления, которое выглядит, как кровотечение из носа, по причине интенсивной красной окраски витамина В₁₂.

Изобретение описано в нескольких приведенных ниже примерах и со ссылкой на чертежи, на которых показано следующее.

На фиг. 1 показан график с экспериментальными данными после введения назальной дозы фармацевтического состава согласно изобретению.

На фиг. 2А-2С показаны ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) хроматограммы эксперимента на стабильность с метилкобаламином.

Пример 3

3.1 Приготовление исходного продукта

Стабильность метилкобаламина в кунжутном масле была изучена с использованием водного раствора в качестве контрольного.

a) Приготовили 100 мл суспензии 2% масс./об. метилкобаламина в кунжутном масле (без стабилизатора).

b) Контроль: 100 мл раствора 2% масс./об. метилкобаламина приготовили в дистиллированной воде (класс качества: для инъекций, приобретено в свободной продаже). 0,1% сорбат калия использовали в качестве консерванта.

3.1 Хранение

Оба препарата хранили в течение 6 недель в коричневом флаконе из полиэтилентерефталата при комнатной температуре. Концентрацию метилкобаламина определяли согласно описанному ниже.

3.2 Анализ

Подготовка образцов:

3.2.1 Водный раствор предварительно обработали согласно Japanese Pharmacopoeia Ed. XV (page 844-845).

3.2.2 Суспензию метилкобаламина выделили с 2×25 мл дистиллированой воды (класс качества: для инъекций). Оставшееся масло не содержало дополнительно витамина В₁₂, о чем свидетельствовало отсутствие цвета.

Анализ выполнили согласно Japanese Pharmacopoeia Ed. XV (page 844-845), используя октасульфокислоты в качестве растворителя. Свежеприготовленный раствор использовали как стандартный, что привело к образованию двух пиков (после 8' и 32'), как показано на фиг. 2a. Контрольный препарат показал главный пик на 14,5', и ни одного после 32' (фиг. 2b). Метилкобаламин, хранившийся в кунжутном масле, показал хроматограмму, идентичную стандартной (фиг. 2c).

3.3 Заключение

Хотя пик 8' не идентифицировали, эксперимент показал, что метилкобаламин показывает хорошую стабильность в данных условиях.

Пример 1

Цианокобаламин измельчили, используя пестик и ступку. Суспензию получили в кунжутном масле в концентрации 1500 мкг на 100 мкл.

Данная доза вводилась одним впрыскиванием в ноздрю с глубоким втягиванием. В каждую ноздрю вводилось одно впрыскивание 100 мкг. Пациент А получил суммарную дозу 200 мкл. Пациент В (контрольный) получил такое же количество кунжутного масла без цианокобаламина. Образцы крови брались в нулевой момент времени и каждый час после ингаляции. Витамин В₁₂ измеряли с помощью конкурентного иммуноанализа.

Витамин B₁₂

Указанные данные отображены графически на фиг. 1. Как можно увидеть на фиг.1, концентрация увеличилась до почти 3000 пмоль/л. Считаем, что о такой высокой концентрации для назального всасывания цианокобаламина ранее не сообщалось в литературе. Весьма слабо красноватая жидкость выходила из носа после введения Пациенту A. Как фармацевтический состав, так и контрольный хорошо переносились пациентами.

Пример 2

Эксперимент примера 1 повторили с гидроксокобаламином НСl. Получили суспензию с отношением 1,5% веса к объему в кунжутном масле. Мужчина (52 года) получал одну каплю этой суспензии в каждую ноздрю и затем втягивал. Общее количество составило 200 мкл. Через 1 час уровень в крови составлял 21070 пмоль/л в сравнении с 900 пмоль/л сразу перед введением.

Весьма слабо красноватая жидкость выходила из носа после введения пациенту. Как фармацевтический состав, так и контрольный хорошо переносились пациентами, ощущалось только небольшое покалывание в носу. Сравнение является предпочтительным по отношению к водному раствору витамина В₁₂, где имели место неприятные ощущения.

Поскольку с цианокобаламином и метилкобаламином покалывание не наблюдалось, считаем, что фармацевтические составы согласно настоящему изобретению лучше подходят пациенту/потребителю.