Результат интеллектуальной деятельности: Способ прогнозирования эффективности антикоагулянтной терапии у больных с фибрилляцией предсердий, перенесших инсульт

Изобретение относится к медицине, в частности к внутренним болезням и кардиологии, и предназначено для прогнозирования эффективности антикоагулянтной терапии, в том числе новыми пероральными антикоагулянтами (НПОАК) у больных с фибрилляцией предсердий (ФП), перенесших инсульт.

ФП - заболевание, ассоциированное с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений и, в первую очередь, с ишемическим инсультом кардиэмболического типа [1]. Инсульт, возникший по причине ФП, имеет не только выраженный неврологический дефицит, но и ассоциирован с более тяжелым течением, высокими рисками смерти и инвалидизации [2]. В соответствии с рекомендациями 2016 года все пациенты с ФП, перенесшие инсульт, должны получать НПОАК (ривароксабан, апиксабан, дабигатран) [3].

При назначении антикоагулянтной терапии для контроля эффективности лечения традиционно оценивают динамику показателей плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза: у пациентов проводят взятие венозной крови с последующим определением таких лабораторных показателей, как MHO, АЧТВ, D-димер, тромбиновое время, протромбиновое время (ПВ), протромбиновый индекс (ПИ), количество тромбоцитов и др. параметры [4]. Данный способ взят нами за прототип.

Недостатками прототипа являются сложность интерпретации многообразия полученных данных, отсутствие регламентированных временных сроков для оценки эффективности терапии, отсутствие критериев эффективности антикоагулянтной терапии НПОАК у пациентов с ФП, перенесших инсульт.

Техническим результатом изобретения является возможность оценивать эффективность антикоагулянтной терапии НПОАК у пациентов с ФП, перенесших инсульт, что позволит врачу корректировать тактику лечения больных.

Этот результат достигается тем, что перед назначением антикоагулянтной терапии НПОАК у пациента с ФП, перенесшего инсульт, проводят взятие крови из периферической вены, 10 мкл которой помещают в камеру Горяева с зеркальным напылением и анализируют с помощью лазерного фазово-интерференционного микроскопа МИМ-340, измеряя фазовую высоту 40-50 эритроцитов в пробе; с помощью программы MIM Visualiser 1.0 определяют среднюю максимальную dY₁ и среднюю минимальную dY₂ фазовую высоту эритроцитов, рассчитывают средний коэффициент оксигенации эритроцитов dY₂/dY₁; значения dY₂/dY₁ от 0,085 до 0,2 считают нормальными; значения dY₂/dY₁<0,085 и значения dY₂/dY₁>0,2 свидетельствуют о нарушении реологических свойств крови; через 17 недель после начала антикоагулянтной терапии НПОАК исследование повторяют; достижение или сохранение значений dY₂/dY₁ от 0,085 до 0,2 считают признаком эффективности терапии, а значения dY₂/dY₁<0,085 и значения dY₂/dY₁>0,2 свидетельствуют о ее неэффективности.

При разработке способа проводили одномоментное (cross-sectional) исследование, в которое были включены 50 больных с неклапанной ФП, перенесших инсульт, которым назначали антикоагулянтную терапию НПОАК, а также 50 условно здоровых людей в качестве группы контроля. Все обследованные были сравнимы между собой по поло-возрастным характеристикам. У пациентов обеих групп осуществляли взятие венозной крови из локтевой вены и исследовали ее по предложенному способу. Через 17 недель у пациентов контрольной группы и у больных, получавших пероральную антикоагулянтную терапию, исследование повторяли.

Все полученные данные подвергали статистическому анализу с помощью пакета «IBM SPSS Statistics 21». Для сопоставления показателей в динамике применяли дисперсионный анализ повторных измерений. Исследование взаимосвязей выполняли с помощью корреляционного анализа Пирсона (r). Статистически значимыми считали значения р<0,05.

Срок жизни эритроцитов человека достигает 120 дней. Поэтому срок повторного исследования у пациентов, получавших антикоагулянтную терапию НПОАК, через 17 недель (119 дней) был выбран нами как оптимальный.

Коэффициент оксигенации эритроцитов dY₂/dY₁ отражает их морфологические и функциональные свойства. У здоровых людей нами статистически определены значения dY₂/dY₁ от 0,085 до 0,2. При значениях dY₂/dY₁<0,085 и значениях dY₂/dY₁>0,2 наблюдали признаки нарушения оксигенации мембраны эритроцитов, их физиологической деформации, что усугубляет ишемические расстройства и ведет к повышению риска тромбообразования на уровне микроциркуляторного русла [5, 6]. Эти значения были выбраны нами как контрольные критерии эффективности или неэффективности антикоагулянтной терапии НПОАК.

Нами проведен корреляционный анализ между параметром dY₂/dY₁ и результатами лабораторного исследования известных показателей коагулограммы: АЧТВ, Д-димер, ПВ, ПИ, MHO. У пациентов в группе контроля отмечена высоко значимая корреляционная связь между dY₂/dY₁ и АЧТВ (r=0,071; р=0,0023); dY₂/dY₁ и Д-димер (r=0,064; р=0,0039); dY₂/dY₁ и ПВ (r=0,068; р=0,0017); а также имела место менее значимая, но статистически достоверная корреляция между dY₂/dY₁ и ПИ (r=0,048; р=0,0054); dY₂/dY₁ и MHO (r=0,041; р=0,0025). У пациентов основной группы отмечена высоко значимая корреляционная связь между dY₂/dY₁ и АЧТВ (r=0,063; р=0,0039); dY₂/dY₁ и Д-димер (r=0,051; р=0,0025); dY₂/dY₁ и ПВ (r=0,056; р=0,0041); а также имела место менее значимая, но статистически достоверная корреляция между dY₂/dY₁ и ПИ (r=0,044; р=0,0018); MHO (r=0,04; р=0,0029). Таким образом, нами было подтверждено, что параметр dY₂/dY₁ коррелирует с высокой степенью статистической значимости с основными параметрами коагулограммы, применяемыми в рутинной клинической практике у пациентов с ФП для контроля гемостаза. Способ реализуется следующим образом.

Перед назначением антикоагулянтной терапии пероральными лекарственными средствами у пациента с фибрилляцией предсердий, перенесшего инсульт, осуществляют взятие крови из периферической вены, 10 мкл которой помещают в камеру Горяева с зеркальным напылением и анализируют с помощью лазерного фазово-интерференционного микроскопа МИМ-340, измеряя фазовую высоту 40-50 эритроцитов в пробе; с помощью программы MIM Visualiser 1.0 определяют среднюю максимальную dY₁ и среднюю минимальную dY₂ фазовую высоту эритроцитов, рассчитывают средний коэффициент оксигенации эритроцитов dY₂/dY₁; значения dY₂/dY₁ от 0,085 до 0,2 считают нормальными; значения dY₂/dY₁<0,085 и значения dY₂/dY₁>0,2 свидетельствуют о нарушении реологических свойств крови; через 17 недель после начала антикоагулянтной терапии НПОАК исследование повторяют; достижение или сохранение значений dY₂/dY₁ от 0,085 до 0,2 считают признаком эффективности терапии, а значения dY₂/dY₁<0,085 и значения dY₂/dY₁>0,2 свидетельствуют о ее неэффективности.

Способ иллюстрируется клиническими примерами.

Клинический пример №1. Больная А., 68 лет, 39 дней назад перенесла острое нарушение мозгового кровообращения по типу ишемического кардиоэмболического инсульта. На амбулаторном приеме у врача кардиолога стоит вопрос о назначении антикоагулянтной терапии НПОАК и последующем контроле ее эффективности. У пациентки в течение последних 2,5 лет постоянная форма ФП, от приема антикоагулянтов ранее отказывалась.

После исследования крови по предложенному способу получены следующие средние параметры состояния эритроцитов: dY₁ - 189,99 нм, dY₂ - 5,12 нм и dY₂/dY₁ - 0,07. Значение dY₂/dY₁ свидетельствовало о нарушении реологических свойств крови. Пациентке был назначен пероральный препарат антикоагулянтной терапии ривароксабан в дозе 20 мг в сутки.

Через 17 недель от начала антикоагулянтной терапии НПОАК проведено повторное исследование по предложенному способу. Получены следующие параметры состояния эритроцитов: dY₁ - 164,15 нм, dY₂ - 28,3 нм и dY₂/dY₁ - 0,2, что свидетельствовало об эффективности антикоагулянтной терапии пероральным ЛС у этой пациентки.

Клинический пример №2. Больной Н., 70 лет, 47 дней назад перенес острое нарушение мозгового кровообращения по типу ишемического кардиоэмболического инсульта. На амбулаторном приеме у врача кардиолога стоит вопрос о назначении антикоагулянтной терапии НПОАК с последующей оценкой ее эффективности. У больного в течение последних 5,5 лет пароксизмальная форма ФП, от приема антикоагулянтов ранее отказывался.

Пациенту выполнено исследование по предложенному способу. Получены следующие результаты: dY₁ - 190,31 нм, dY₂ - 14,15 нм и dY₂/dY₁ - 0,07. Значение dY₂/dY₁ свидетельствовало о нарушении параметров оксигенации мембраны эритроцитов, что способствует усугублению ишемических процессов с повышением риска тромбообразования на уровне микроциркуляторного русла. Пациенту был назначен пероральный препарат антикоагулянтной терапии ривароксабан в дозе 20 мг в сутки.

Через 17 недель после начала антикоагулянтной терапии пероральными ЛС проведено повторное исследование. Получены следующие параметры состояния эритроцитов: dY₁ 193,18 нм, dY₂ - 13,26 нм и dY₂/dY₁ - 0,068. Антикоагулянтная терапия у пациента признана неэффективной. Больному выполнена чреспищеводная эхокардиография, по данным которой в полости ушка левого предсердия был лоцирован тромб. Пациенту установили окклюдер в полость ушка левого предсердия, что существенным образом снизило риски развития повторного инсульта на фоне нарушения реологических свойств крови.

Предложенный способ можно использовать для оценки эффективности антикоагулянтной терапии НПОАК у пациентов с ФП, перенесших инсульт в терапевтических и хирургических стационарах.

Источники информации

1. Camm JA, Singer DE. Device-detected atrial fibrillation and risk for stroke: an analysis of >10,000 patients from the SOS AF project (Stroke prevention Strategies based on Atrial Fibrillation information from implanted devices). Eur Heart J 2014; 35(8): 508-516.

2. January CT, Wann LS, Alpert JS, et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society J Am CollCardiol, 64 (2014), pp. e1-e76.

3. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016 Oct 7; 37(38): 2893-2962.

4. Клиническая фармакология: национальное руководство / Под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 976 с. - (Серия "Национальные руководства").

5. Сергунова В.А., Гудкова О.Е., Козлов А.П., Черныш A.M. Измерение локальной жесткости мембран эритроцитов с помощью атомно-силовой спектрометрии. Общая реаниматология. 2013; 8(1): 14-17.

6. Козловский В.И., Серпухова О.П. Расстройства микроциркуляции у больных артериальной гипертензией. Вестник ВГМУ. 2008; 7(1): 1-11.