Способ прогнозирования риска развития симптоматической эпилепсии при нейроинфекциях у детей

Изобретение относится к области медицины, а именно к неврологии, и может быть использовано в клинической практике неврологов и инфекционистов для прогнозирования риска развития симптоматической эпилепсии в исходе нейроинфекций у детей.

К нейроинфекциям относятся инфекционные воспалительные заболевания центральной нервной системы. Актуальность нейроинфекций у детей обусловлена растущей заболеваемостью, составляющей 3-5% всей инфекционной патологии, и тяжестью заболеваний с высокой летальностью и частотой резидуальных неврологических осложнений, сказывающихся на качестве жизни переболевших и определяющих высокую медико-социальную значимость проблемы. По частоте у детей превалируют энцефалиты, вызванные вирусом простого герпеса 1/2 типов (ВПГ 1/2). В последние годы растет число поражений ЦНС, вызванных вирусом герпеса 6 типа, на долю которых приходится свыше 2% всех верифицированных энцефалитов. Частота бактериальных менингитов составляет от 3 до 50 на 100000 населения.

Судорожный синдром представляет собой одно из наиболее частых и серьезных проявлений острых нейроинфекций, осложняющий их течение и увеличивающий вероятность формирования симптоматической эпилепсии в исходе заболевания. Частота симптоматической эпилепсии после нейроинфекций у детей составляет от 2,7 до 27%. Риск развития эпилепсии у больных с вирусными энцефалитами при наличии судорожных приступов в разгаре болезни составляет 22%, тогда как у пациентов без судорог он составляет 10%. У больных с гнойными менингитами эти цифры составляют 13% и 2,4%. Наиболее часто судороги манифестируют при энцефалитах, вызванных ВПГ ½, и японском энцефалите (соответственно 75% и 54%). Среди бактериальных менингитов наиболее часто судороги встречаются при заболеваниях, вызванных пневмококками - 35-40%.

Вероятность развития симптоматической эпилепсии после нейроинфекций зависит от таких факторов, как наличие судорог в остром периоде, длительность нарушения сознания, назначение двух и более противосудорожных препаратов, эпилептиформные изменения на ЭЭГ и нейроструктурные изменения при нейровизуализации. Обращает внимание сложность выделения приоритетных прогностических факторов, что обусловлено разнородностью клинических вариантов протекания заболевания. Тогда как учет факторов риска развития симптоматической эпилепсии позволит выбрать оптимальную лечебную тактику и снизить частому данной патологии у детей.

Известен способ прогнозирования риска развития симптоматической эпилепсии при вторичных энцефалитах, основанный на оценке значимости факторов перинатального периода и наследственной отягощенности по эпилептическим заболеваниям и фебрильным судорогам (Мажидова Е.Н., Халилова А.Э., Шарипова Н.Р. Выявление факторов риска симптоматической эпилепсии при вторичных энцефалитах // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2014. - Т. 6 №4. - С. 50-54). Однако в данном способе не доказана причинно-следственная связь выявленных факторов с развитием эпилепсии. Его существенным недостатком является то, что он совершенно не учитывает клинико-нейрофизиологические особенности конкретного заболевания.

Существует способ прогнозирования формирования симптоматической эпилепсии в исходе энцефалитов у детей, учитывающий такие клинико-нейрофизиологические показатели, как манифестация заболевания с судорог, необходимость назначения двух и более противоэпилептических препаратов для купирования судорог, необходимость медикаментозной комы, длительность стационарного лечения и наличие изменений на ЭЭГ (Rismanchi N., Gold J., Sattar S. et al. Epilepsy after resolution of pressumed childhood encephalitis // Pediatr Neurol, 2015; 53: 65-72). Однако в данном методе не анализируется зависимость длительности медикаментозной комы и пребывания в стационаре от этиологии заболевания и тяжести нейроинфекционного процесса, а также наличия экстрацеребральных осложнений, которые могут оказывать решающее значение на названные параметры.

Известен способ прогнозирования развития симптоматической эпилепсии при нейроинфекциях у детей, основанный на оценке длительности нарушения сознания в остром периоде, этиологии заболевания, обусловленной вирусом клещевого энцефалита, и полиморфных изменениях на ЭЭГ (Команцев Владимир Николаевич, Скрипченко Наталья Викторовна, Кривошеенко Екатерина Михайловна, Григорьев Степан Григорьевич. Способ прогнозирования развития симптоматической эпилепсии при нейроинфекциях у детей. Патент №0002537886 от 27.04.2016). Однако данный способ не дифференцирует значимость очаговых или диффузных изменений на ЭЭГ. Кроме того, в нем учитываются лишь очаговые формы клещевого энцефалита, составляющиеся меньшую часть всех форм клещевых нейроинфекций, что искусственно завышает значимость этого этиологического агента.

Наиболее близким к предлагаемому является способ прогнозирования развития симптоматической эпилепсии после перенесенных вирусных энцефалитов с учетом клинических симптомов в сочетании с изменениями на ЭЭГ и фокальными поражениями коры головного мозга по данным нейровизуализирующих исследований, а также оценивающий значимость различных этиологических вирусных агентов (Wang-Tso Lee, Tsui-Wen Yu et al. Risk factors for postencephalitic epilepsy in children: a hospital-based study in Taiwan // Eur J of Paediatr Neurol, 2007; 11: 302-309). Авторы предлагают прогнозировать развитие эпилепсии после перенесенного энцефалита путем сопоставления многочисленных клинических проявлений, таких как наличие в остром периоде судорог или судорожного статуса, нарушения сознания, наличия очаговой неврологической симптоматики и длительности ее сохранения, а также электрофизиологических (ЭЭГ) и нейроимиджевых по данным МРТ изменений. Недостатком данного подхода является чрезмерное присутствие полиморфных клинико-неврологических симптомов, зачастую отражающих особенности клинической картины при разных нозологических формах, а не особенности заболевания у конкретного пациента. Чрезмерная загруженность метода разнородными показателями снижает его специфичность и затрудняет применение на практике. Кроме того, данный способ не учитывает наличие и выраженность интратекальных воспалительных процессов, являющихся ведущим патогенетическим звеном протекания нейроинфекций. Таким образом, способ не обеспечивает точность прогнозирования развития симптоматической эпилепсии у детей после перенесенной нейроинфекции.

С целью устранения недостатков авторы предлагают принципиально новый способ прогнозирования риска развития симптоматической эпилепсии при нейроинфекциях у детей.

Технический результат настоящего изобретения заключается в повышении точности прогнозирования возможности развития симптоматической эпилепсии у детей после перенесенной нейроинфекции за счет оценки уровня содержания альфа-1-антитрипсина в цереброспинальной жидкости и выявления очаговой эпилептиформной активности при 2-часовом ЭЭГ-мониторинге в остром периоде заболевания в сочетании с установленной герпетической этиологией инфекции.

Этот результат достигается тем, что в известном способе, включающем выявление возбудителя заболевания и определение эпилептиформной активности на ЭЭГ, согласно изобретению в остром периоде заболевания после верификации этиологии заболевания определяют содержание альфа-1-антитрипсина в ликворе и проводят 2-часовой ЭЭГ-мониторинг и при установлении этиологии заболевания, вызванной вирусами простого герпеса 1 и 2 типов или вирусом герпеса человека 6 типа, уровне альфа-1-антитрипсина в ликворе выше 0,045 г/л и регистрации на ЭЭГ очаговой эпилептиформной активности прогнозируют развитие симптоматической эпилепсии.

Занимаясь профессионально на протяжении многих лет лечением и последующим наблюдением за детьми с вирусными и бактериальными нейроинфекциями, мы неоднократно сталкивались с развитием резидуальных осложнений, одним из наиболее тяжелых из которых является симптоматическая эпилепсия. Мы отметили, что раннее начало терапии способствуют быстрейшему купированию эпилептических приступов и сокращению сроков антиконвульсантной терапии в периоде реконвалесценции. Это побудило нас в течение 3 лет тщательно проанализировать многочисленные клинико-лабораторные и инструментальные данные и с помощью статистической обработки выявить наиболее значимые и информативные для прогнозирования развития симптоматической эпилепсии, что и легло в основу нашего изобретения.

Нами впервые было установлено, что выявление в остром периоде заболевания именно очаговой эпилептиформной активности является наиболее показательным в плане развития симптоматической эпилепсии, а не диффузной, отражающей в большей степени явления отека-набухания нейронов головного мозга. Именно на 2-3 неделях заболевания происходит формирование нейроструктурных изменений в головном мозге, служащих в дальнейшем морфологическим субстратом для развития симптоматической эпилепсии. Также было установлено, что именно продленный 2-часовой ЭЭГ-мониторинг, а не рутинная ЭЭГ, позволяет с большей вероятностью зарегистрировать эпилептиформную активность у пациента в остром периоде заболевания, учитывая выраженную диффузную дисрегуляцию биоэлектрической активности головного мозга, обусловленную гипоксически-ишемическими нарушениями и действием седативных препаратов.

Авторы установили наибольшую значимость таких этиологических агентов, как вирусы простого герпеса 1 и 2 типов и вирус герпеса 6 типа, в возникновении симптоматической эпилепсии. Это можно объяснить не просто их известной нейротропностью, но и преимущественным поражением структур лимбической системы и гиппокампа, обладающих ведущей ролью в эпилептогенезе.

Авторы впервые установили прогностическую значимость определения уровня альфа-1-антитрипсина в цереброспинальной жидкости. Данный белок преимущественно синтезируется гепатоцитами, в меньшей степени различными мононуклеарами, и практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. При воспалении в ЦНС происходит значительное увеличение его содержания в ликворе за счет интратекального синтеза моноцитами и клетками глии, что отражает выраженность воспалительного процесса в ЦНС и является важным показателем тяжести протекания заболевания. Период с 1 по 14 сутки наиболее информативен, так как именно в эти сроки возбудитель заболевания присутствует с максимальной активностью в ЦНС, поддерживая интратекальную воспалительную реакцию и синтез провоспалительных белков, таких как альфа-1-антитрипсин.

Авторами впервые продемонстрировано, что именно комплексный подход к прогнозированию развития симптоматической эпилепсии с учетом оценки тяжести течения заболевания по выраженности воспалительного процесса в ЦНС, выявлению очаговых эпилептиформных изменений при ЭЭГ-мониторинге в остром периоде заболевания в сопоставлении с верифицированной герпетической этиологией заболевания повышает точность прогнозирования развития симптоматической эпилепсии при нейроинфекциях.

Способ осуществляется следующим образом: после госпитализации ребенка с острой нейроинфекцией осуществляется верификация этиологии заболевания методами ПЦР и ИФА, одновременно в первые 14 суток заболевания проводится диагностическая спинномозговая пункция и определяется уровень альфа-1-антитрипсина в ликворе как показателя тяжести интратекального воспалительного процесса, затем на 7-21 день болезни проводится 2-часовой ЭЭГ-мониторинг. При установлении этиологии заболевания, вызванного вирусами простого герпеса 1 и 2 типов или вирусом герпеса 6 типа, обнаружении содержания в ликворе альфа-1-антитрипсина выше 0,045 г/л и регистрации на ЭЭГ фокальной эпилептиформной активности прогнозируют высокую вероятность развития симптоматической эпилепсии.

Разработанный нами способ прогнозирования развития симптоматической эпилепсии при острых бактериальных и вирусных нейроинфекциях у детей был апробирован у 62 пациентов в возрасте от 1 месяца до 17 лет, госпитализированных в стационар клиники на протяжении 3 лет, и показал высокую чувствительность как в плане прогнозирования отсутствия риска развития симптоматической эпилепсии (95,8%), так и возникновения данного осложнения (82,4%), что позволяет использовать его в выборе тактики ведения больных и коррекции терапии.

Эффективность данного способа прогнозирования может быть подтверждена следующими примерами.

Пример 1. Ребенок Т., 1 год 6 месяцев. Диагноз: Энцефалит, вызванный вирусом герпеса 6 типа, тяжелая форма. Тетрапарез. Симптоматическая эпилепсия.

Ребенок от 1 беременности, 1 физиологических срочных родов. До 4 месяцев физическое и психомоторное развитие по возрасту. Заболел остро в 4 месяца с лихорадки, возбуждения, отказа от еды, рвота. В первые сутки отмечались два гемиклонических приступа с адверсией головы и глаз.

При поступлении в стационар состояние расценено как тяжелое за счет неврологических нарушений, угнетения сознания (13 баллов по шкале комы Глазго). Отмечались повторные генерализованные тонико-клонические приступы. Менингеальные симптомы отрицательные. Соматический статус без особенностей.

При лабораторном обследовании умеренная гиперферментемия (АЛТ 74 ммоль/л, ACT 73 ммолль/л). При исследовании цереброспинальной жидкости (4 д.б., 2 сутки в стационаре) выявлен цитоз 4×10⁶/л, белок 2,85 г/л, глюкоза 3,5 ммоль/л; уровень алъфа-1-антитрипсина 32 мг/дл (0,32 г/л). При этиологической диагностике методом ПЦР в крови и ликворе выявлена ДНК вируса герпеса человека 6 типа.

При МРТ головного мозга обнаружено двустороннее поражение таламусов, коры и подкорковых образований.

Проводилась терапия - нейрометаболическая (цитофлавин 5.0 мл/сутки), противовирусная (ацикловир в/в 30 мг/кг/сутки), антибактериальная (цефтриаксон 100 мг/кг/сутки), гормональная (преднизолон 5 мг/кг/сутки), противосудорожная (вальпроат натрия 25 мг/кг/сутки, фенобарбитал 5 мг/кг/сутки), дегидратационная (диакарб 5 мг/кг/сутки).

На фоне терапии получена положительная динамика в виде восстановления сознания, купирования судорог, появления элементов зрительного сосредоточения и сосательного рефлекса, нарастания спонтанной двигательной активности.

При поведении 2-часового ЭЭГ-мониторинга на 17 д.б. на фоне диффузных нарушений биоэлектрической активности регистрировалась эпилептиформная активность в виде комплексов острая-медленная волна в левых лобно-центральных отделах головного мозга.

К выписке из стационара на 41 д.б. ребенок следил за предметами, эмоционально реагировал на окружающих, восстановилось сосание и глотание, наросла двигательная активность. Эпилептических приступов на момент выписки не было.

Катамнестически на протяжении 1 года у ребенка сохранялось отставание в психомоторном развитии. Через 3 месяца после выписки возобновились генерализованные тонико-клонические и парциальные адверсивные эпилептические приступы, резистентные к антиконвульсантной терапии. На ЭЭГ регистрировалась многофокусная эпилептиформная активность.

В возрасте 1 года 6 месяцев у ребенка на фоне интеркуррентной инфекции произошла декомпенсация неврологической симптоматики, осложнившаяся отеком головного мозга с дислокационным синдромом и летальным исходом.

Приведенное наблюдение демонстрирует эффективность предложенного метода прогнозирования развития симптоматической эпилепсии, несмотря на отсутствие эпилептических приступов и улучшение неврологического статуса в периоде ранней реконвалесценции энцефалита.

Пример 2. Ребенок С., 2,8 лет. Диагноз: Герпетический менингоэнцефалит, тяжелое течение. Органическое поражение головного мозга. Отставание в психо-речевом развитии.

Мальчик от III беременности, протекавшей с угрозой прерывания на 11/12 неделе. Роды I, срочные, без осложнений. На 28 сутки жизни на голове и шее необильные везикулезные высыпания. Ухудшение состояния на 37 сутки: гипертермия до 39°C, приступы апноэ, беспокойство, срыгивания, клонические судороги в конечностях. При диагностической спинномозговой пункции на 2 день болезни лимфоцитарный плеоцитоз 183 клетки в мкл, а методом ПЦР в ЦСЖ выявлена ДНК ВПГ 1/2 типа. С поступления проводилась противовирусная (зовиракс в/в 30 мг/кг/сутки), дегидратационная, противосудорожная (финлепсин 30 мг/кг/сутки) терапия.

Судороги наблюдались в течение 7 дней, сохранялась лихорадка, синдром угнетения ЦНС. При повторной пункции на 11 день болезни в ликворе снизился плеоцитоз до 81 клетки в мкл; содержание белка до 0,62 г/л; уровень альфа-1-антитрипсина составил 1,4 мг/дл (0,014 г/л). На ЭЭГ при 2-часовом мониторинге на 19 д.б. определялись диффузные нарушения биоэлектрической активности, генерализованная пароксизмальная активность в виде острых волн и вспышек медленных волн амплитудой до 80-100 мкВ, без очаговой эпилептиформной активности.

Состояние стабилизировалось к 22 дню болезни, показатели ЦСЖ нормализовалась к 30 дню. В неврологическом статусе сохранялось снижение двигательной активности, рефлексов новорожденных. Рецидивы кожного герпеса в течение 2 месяцев жизни. На контрольной МРТ в возрасте 5 месяцев определялись зоны энцефаломаляции в базальных отделах височных долей, выраженные атрофические изменения лобных долей.

При катемнестическом наблюдении на протяжении 2,5 лет в неврологическом статусе отмечался нижний парапарез, задержка ПМР, нарушения психо-эмоционального и социального развития. Эпилептических приступов не наблюдалось. На ЭЭГ определялось снижение основного физиологического ритма, диффузная пароксизмальная активность без эпилептиформной активности.

Данное наблюдение подтверждает эффективность метода в прогнозировании отсутствия симптоматической эпилепсии в исходе заболевания, несмотря на поражение потенциально эпилептогенных зон головного мозга и герпетическую этиологию заболевания. Длительная лихорадка могла быть обусловлена вирусемией и рецидивирующим кожным герпесом, не коррелируя с интратекальным процессом, о чем говорит низкое содержание в ликворе альфа-1-антитрипсина.

Применение предлагаемого авторами способа позволяет увеличить точность прогнозирования формирования симптоматической эпилепсии после нейроинфекций у детей. Лечение симптоматической эпилепсии требует значительных материальных и нематериальных затрат, связанных с необходимостью многолетней непрерывной терапии и регулярных дорогостоящих обследований. Своевременное прогнозирование развития симптоматической эпилепсии при нейроинфекциях позволяет на ранних сроках скорректировать проводимую терапию и снизить частоту ее возникновения. Тем самым решаются одновременно важные экономические и медико-социальные проблемы - снижение экономических затрат на терапию заболевания и улучшение качества жизни переболевших детей.