Результат интеллектуальной деятельности: МЕТАБОЛИТ ИЛОПЕРИДОНА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

Перекрестные ссылки на родственные заявки

В настоящей заявке испрашивается приоритет в связи с находящейся на рассмотрении предварительной заявкой US №61/610664, поданной 14 марта 2012 г., которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Область настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к области лечения расстройств, которые поддаются лечению атипичными нейролептиками. Предпосылки создания настоящего изобретения Илопериодон (1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метоксифенил]этанон) описан в патенте US 5364866, который включен в настоящее описание в качестве ссылки. В настоящем изобретении были использованы активные метаболиты илоперидона, например S-P88 (другое название (S)-P-88-8891). См., например, заявку WO 2003020707, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. В некоторых случаях целесообразнее использовать илоперидон, предпочтительно для пациентов с определенными генотипами, как описано, например, в заявках WO 2006039663 и WO 2003054226, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок.

Фанапт® илоперидон в настоящее время одобрен в США для кратковременного лечения шизофрении. Запланированная к исследованию доза фанапта® в таблетках составляет от 12 до 24 мг/сут, введенная два раза в сутки. Интервал запланированной к исследованию дозы оценивали при ежедневном подборе доз для предупреждения симптомов ортостатической гипотензии. Фанапт® следует титровать медленно, начиная с низкой начальной дозы, чтобы исключить ортостатическую гипотензию за счет его свойств, блокирующих альфа-адренергические рецепторы. Рекомендованная начальная доза таблеток фанапта® составляет 1 мг два раза в сутки. Повышение дозы для достижения интервала запланированной к исследованию дозы 6-12 мг два раза в сут можно осуществлять при введении ежедневно 2 мг два раза в сут, 4 мг два раза в сут, 6 мг два раза в сут, 8 мг два раза в сут, 10 мг два раза в сут и 12 мг два раза в сут в дни 2, 3, 4, 5, 6 и 7. Максимальная рекомендованная доза составляет 12 мг два раза в сут (24 мг/сут).

Краткое описание сущности настоящего изобретения

В настоящем изобретении предлагается лечение расстройств, которые поддаются лечению атипичными нейролептиками, прежде всего илоперидоном, которое включает введение пациенту R-P88 в дозировке, рассчитанной по данным фармакокинетических исследований R-P88 в организме.

Прежде всего, в типичном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения пациента, страдающего от расстройства, поддающегося лечению илоперидоном, который заключается во введении пациенту эффективного количества R-P88 один раз в сутки.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения пациента, страдающего от расстройства, поддающегося лечению илоперидоном, который заключается во введении пациенту эффективного количества R-P88 два раза в сутки, причем эффективное количество составляет от 3 до 9 мг два раза в сутки (общая доза от 6 до 18 мг/сут).

Иллюстративные аспекты настоящего изобретения представлены для решения описанных в данном контексте проблем и других проблем, которые не обсуждаются в данном контексте и которые представляются очевидными для специалиста в данной области медицины.

Подробное описание настоящего изобретения

Известно три основных пути метаболизма, по которым илоперидон выводится из организма человека. Более подробно, илоперидон:

(1) превращается в S-P88, который превращается по двум механизмам: (а) превращается обратно в илоперидон при динамическом равновесии (Р88↔илоперидон) и (б) в дальнейшем подвергается метаболизму и выводится через путь CYP2D6,

(2) подвергается метаболизму через путь CYP2D6 и превращается в Р95, который затем выводится,

(3) подвергается метаболизму через путь CYP3D4 и превращается в Р89, который затем выводится.

В настоящем изобретении предлагается способ лечения пациента, страдающего от расстройства, которое поддается лечению нейролептиком, таким как илоперидон, и указанный способ включает пероральное введение R-P88.

Р88 известен под химическим названием 1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метоксифенил]этанол и в другом варианте 4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метокси-α-метилбензолметанол. В организме человека Р88 был выявлен только в S-энантиомерной форме со следующей структурой:

Однако Р88 можно также синтезировать в R-энантиомерной форме со следующей структурой:

Р88 и его S и R формы описаны в патенте US 7977356, который в полном объеме включен в настоящее описание в качестве ссылки.

Хотя R-P88 не выявлен в организме человека, он характеризуется профилем связывания с соответствующими рецепторами, который аналогичен илоперидону и S-P88 в составе важных путей, и следовательно их можно использовать в качестве атипичного нейролептика.

В плазме человека in vitro R-P88 снова превращается в илоперидон с более низкой скоростью по сравнению с S-P88. Преимущество настоящего изобретения заключается в этом неожиданном открытии при использовании R-P88 вместо илоперидона, или вместо рацемического Р88 или S-P88, для лечения расстройств, для которых показан атипичный нейролептик. Более подробно, в то время как илоперидон вводят два раза в сутки в максимальной дозе 24 мг/сут, R-Р88 можно вводить один раз в сутки или в более низких дозах по сравнению с дозами илоперидона (или S-P88), два раза в сутки.

Таким образом, в типичном объекте настоящего изобретения эффективное количество R-P88 или его соли или сольвата вводят перорально человеку, страдающему от психического расстройства, такого как шизофрения, шизоаффективное расстройство, биполярное расстройство (мания и/или депрессия), депрессия, большая депрессия, психотические эпизоды, аутизм, расстройства аутического спектра, синдром ломкой Х-хромосомы и первазивное расстройство развития. Эффективное количество означает количество, которое в ходе курса лечения будет оказывать профилактический или ослабляющий эффект на психическое расстройство, такое как шизофрения, или ее симптомы, или на биполярное расстройство. Эффективное количество может изменяться в зависимости, например, от пациента, тяжести расстройства или симптома, подлежащих лечению, или от способа введения.

Следует понимать, что протокол дозировки, включая количество действительно введенных R-P88, или его соли, или сольвата, определяется квалифицированным специалистом здравоохранения с учетом соответствующих обстоятельств, включающих, например, состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, возраст, массу тела и ответную реакцию индивидуального пациента, а также тяжесть симптомов у пациента. Пациентов, конечно, следует обследовать на наличие возможных отрицательных эффектов, включая, например, отрицательные эффекты, связанные с введением илоперидона, например, синдром удлиненного интервала QT и ортостатическую гипотензию.

Протоколы дозировки один раз в сутки

В типичном варианте осуществления настоящего изобретения пациент проглатывает фармацевтичскую композицию, включающую эффективное количество R-P88, один раз в сутки, например, в количестве от 1 до 24 мг/сут, от 6 до 24 мг/сут, от 12 до 24 мг/сут, от 6 до 18 мг/сут, от 6 до 12 мг/сут, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22 или 24 мг/сут.В начале лечения количество R-P88, вводимого каждый день, можно титровать с увеличением до достижения конечной дозы, то есть до максимальной дозы, аналогично способу титрования илоперидона в начале лечения. Например, пациенту можно вводить R-P88 один раз в сутки для титрования с увеличением дозы по следующей схеме:

1 мг один раз в сутки, 2 мг один раз в сутки, 4 мг один раз в сутки, 6 мг один раз в сутки, 8 мг один раз в сутки, 10 мг один раз в сутки, 12 мг один раз в сутки, до достижения максимальной дозы, то есть конечной дозы 12 мг/сут, или

2 мг один раз в сутки, 4 мг один раз в сутки, 8 мг один раз в сутки, 12 мг один раз в сутки, 16 мг один раз в сутки, 20 мг один раз в сутки, 24 мг один раз в сутки, до достижения максимальной дозы 24 мг/сут, или

2 мг один раз в сутки, 4 мг один раз в сутки, 8 мг один раз в сутки, 12 мг один раз в сутки, до достижения максимальной дозы 12 мг/сут.

В другом типичном варианте протокола дозировки один раз в сутки по настоящему изобретению титрование с увеличением до конечной дозы можно проводить быстрее, например, быстрее, чем титрование илоперидона, или титрование с увеличением дозы можно совсем исключить, то есть вводя пациенту конечную дозу при первом введении. Например, в типичном варианте осуществления настоящего изобретения сокращенная схема титрования с увеличением дозы может включать следующую схему:

1 мг один раз в сутки, 4 мг один раз в сутки, 8 мг один раз в сутки и 12 мг один раз в сутки в дни 1, 2, 3 и 4 до достижения максимальной дозы 12 мг/сут, или

2 мг один раз в сутки, 6 мг один раз в сутки и 12 мг один раз в сутки в дни 1, 2 и 3 до достижения максимальной дозы 12 мг/сут, или

4 мг один раз в сутки, 8 мг один раз в сутки, 16 мг один раз в сутки и 24 мг один раз в сутки в дни 1, 2, 3 и 4 до достижения максимальной дозы 24 мг/сут, или

8 мг один раз в сутки и 24 мг один раз в сутки в дни 1 и 2 до достижения максимальной дозы 24 мг/сут.

Таким образом, типичные схемы титрования для введения один раз в сутки включают, например:

1 мг один раз в сутки в день 1, 2 мг один раз в сутки в день 2, 4 мг один раз в сутки в день 3, 6 мг один раз в сутки в день 4, 8 мг один раз в сутки в день 5,

10 мг один раз в сутки в день 6 и 12 мг один раз в сутки в день 7, и так далее, или

2 мг один раз в сутки в день 1, 4 мг один раз в сутки в день 2, 8 мг один раз в сутки в день 3, 12 мг один раз в сутки в день 4, 16 мг один раз в сутки в день 5, 20 мг один раз в сутки в день 6 и 24 мг один раз в сутки в день 7, и так далее или

2 мг один раз в сутки в дни 1 и 2, 4 мг один раз в сутки в дни 3 и 4, 8 мг один раз в сутки в дни 5 и 6, и 12 мг один раз в сутки в день 7, и так далее

1 мг один раз в сутки в день 1, 4 мг один раз в сутки в день 2, 8 мг один раз в сутки в день 3 и 12 мг один раз в сутки в день 4 и так далее или

2 мг один раз в сутки в дни 1 и 2, 6 мг один раз в сутки в дни 3 и 4 и 12 мг один раз в сутки в день 5, и так далее или

4 мг один раз в сутки в день 1, 8 мг один раз в сутки в день 2, 16 мг один раз в сутки в день 3 и 24 мг один раз в сутки в день 4 и так далее или

8 мг один раз в сутки в дни 1 и 2 и 24 мг один раз в сутки в день 3 и так далее.

Протоколы дозировки два раза в сутки

В типичном варианте осуществления настоящего изобретения пациент проглатывает фармацевтическую композицию, включающую эффективное количество R-P88, два раза в сутки в количестве от 1 до 24 мг/сут, например, от 2 до 18 мг/сут, например, от 6 до 18 мг/сут, например, 6 мг/сут, 12 мг/сут, 16 мг/сут или 18 мг/сут. В таком типичном варианте в начале лечения количество R-P88, вводимого каждый день, можно титровать с увеличением до достижения конечной дозы. Например, пациенту можно вводить R-P88 один раз в сутки для титрования с увеличением дозы по следующей схеме:

1 мг два раза в сутки, 2 мг два раза в сутки и 3 мг два раза в сутки до достижения максимальной дозы 6 мг/сут, или

1 мг два раза в сутки, 2 мг два раза в сутки, 3 мг два раза в сутки, 4 мг два раза в сутки, 5 мг два раза в сутки и 6 мг два раза в сутки до достижения максимальной дозы 12 мг/сут, или

1 мг два раза в сутки, 2 мг два раза в сутки, 4 мг два раза в сутки, 6 мг два раза в сутки и 8 мг два раза в сутки до достижения максимальной дозы 16 мг/сут, или

1 мг два раза в сутки, 2 мг два раза в сутки, 4 мг два раза в сутки, 6 мг два раза в сутки, 8 мг два раза в сутки, 10 мг два раза в сутки и 12 мг два раза в сутки до достижения максимальной дозы 24 мг/сут.

В другом типичном варианте протокола дозировки два раза в сутки по настоящему изобретению титрование с увеличением до конечной дозы можно проводить быстрее, например, быстрее, чем титрование илоперидона, или титрование с увеличением дозы можно совсем исключить, то есть вводя пациенту конечную дозу при первом введении. Например, в типичном варианте осуществления настоящего изобретения сокращенная схема титрования с увеличением дозы может включать следующую схему:

1 мг два раза в сутки, 4 мг два раза в сутки и 6 мг два раза в сутки в дни 1, 2, 3 и 4 до достижения максимальной дозы 12 мг/сут, или

2 мг два раза в сутки и 6 мг два раза в сутки в дни 1 и 2 до достижения максимальной дозы 12 мг/сут, или

1 мг два раза в сутки, 4 мг два раза в сутки и 12 мг два раза в сутки в дни 1, 2 и 3 до достижения максимальной дозы 24 мг/сут, или

2 мг два раза в сутки, 6 мг два раза в сутки и 12 мг два раза в сутки в дни 1, 2 и 3 до достижения максимальной дозы 24 мг/сут.

Таким образом, типичные схемы титрования для введения два раза в сутки включают, например:

1 мг два раза в сутки в день 1, 2 мг два раза в сутки в день 2, 3 мг два раза в сутки в день 3 и так далее, или

1 мг два раза в сутки в день 1, 2 мг два раза в сутки в день 2, 3 мг два раза в сутки в день 3, 4 мг два раза в сутки в день 4, 5 мг два раза в сутки в день 5, 6 мг два раза в сутки в день 6 и так далее, или

1 мг два раза в сутки в день 1, 2 мг два раза в сутки в день 2, 4 мг два раза в сутки в день 3, 6 мг два раза в сутки в день 4, 8 мг два раза в сутки в день 5 и так далее, или

1 мг два раза в сутки в день 1, 2 мг два раза в сутки в день 2, 4 мг два раза в сутки в день 3, 6 мг два раза в сутки в день 4, 8 мг два раза в сутки в день 5, 10 мг два раза в сутки в день 6, 12 мг два раза в сутки в день 7 и так далее.

Фармацевтические композиции и способы ведения

При терапевтическом или профилактическом применении R-P88 или его соль или сольват обычно вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей R-P88 в качестве основного активного фармацевтического ингредиента в смеси с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем и необязательно с фармацевтически приемлемыми эксципиентами с использованием стандартных и общепринятых технологий.

Фармацевтические композиции, используемые на практике согласно настоящему изобретению, включают приемлемые лекарственные формы для перорального введения. Таким образом, если используют твердый носитель, препарат можно таблетировать, помещать в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или пеллет или использовать в форме пастилки или леденца. Твердый носитель может включать стандартные эксципиенты, такие как связывающие агенты, наполнители, смазывающие агенты для таблеток, дезинтегрирующие агенты, увлажнители и т.п. На таблетку при необходимости можно наносить пленочное покрытие по стандартной технологии. Если используют жидкий носитель, препарат может быть в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильного носителя для инъекции, водной или неводной жидкой суспензии или может быть в форме сухого продукта для растворения в воде или другом приемлемом носителе непосредственно перед использованием. Жидкие препараты могут содержать стандартные добавки, такие как суспендирующие агенты, эмульгаторы, неводный носитель (включая пищевые масла), консерванты, а также ароматизаторы и/или красители.

Фармацевтические композиции можно приготовить стандартными методами, которые являются пригодными для получения требуемого препарата, содержащего соответствующие количества R-P88. См., например, справочник Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 17-e издание, (1985).

Некоторые примеры пригодных носителей и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, манит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Составы могут дополнительно включать смазывающие вещества, увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, консерванты, подсластители или ароматизаторы. Композиции по изобретению можно перерабатывать в такие формы, которые обеспечивают быстрое, замедленное или пролонгированное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту.

Композиции можно перерабатывать в стандартную лекарственную форму. Термин «стандартная лекарственная форма» означает физически дискретные единицы, пригодные для однократного введения дозы человеку и другим млекопитающим, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного материала, которое оказывает требуемое профилактическое или терапевтическое действие в период курса лечения, в смеси с требуемым фармацевтическим носителем. В такую стандартную лекарственную форму можно включать определенное количество R-P88, требуемое для его введения в соответствии с любым протоколом дозировки, описанным в настоящем описании. Например, если пациент проходит курс лечения препаратом R-P88 в дозе 6 мг/сут два раза в сутки, каждая лекарственная форма может включать 6 мг R-P88 и пациент может принимать одну лекарственную форму утром и одну после полудня или вечером. Или, если пациент проходит курс лечения препаратом R-P88 в дозе 12 мг/сут два раза в сутки, каждая лекарственная форма может включать 6 мг R-P88 и пациент может вводить две лекарственные формы утром и две после полудня или вечером.

Способы введения илоперидона предназначены, наряду с прочим, для снижения или сведения к минимуму продолжительности скорректированного интервала QT на кардиограмме (QTc), ассоциированного с повышенной концентрацией илоперидона или его производных, описанных в заявках WO 2006/039663, WO 2008/121899, WO 2009/036056, WO 2009/036100, WO 2010/117931, WO 2010/117937, WO 2010/117941, WO 2010/117943 и WO2010/132866, которые все включены в настоящее описание в качестве ссылок. Эти способы можно также использовать для введения R-P88 способом по настоящему изобретению.

Таким образом, настоящее изобретение включает R-P88, а также фармацевтическую композицию, включающую R-P88, предназначенную для лечения расстройств, которые поддаются лечению атипическим нейролептиком согласно схемам дозировки, которые в общих чертах и более подробно описаны в данном контексте.

Синтез

R-P88 можно синтезировать по известным методикам, описанным в патенте US №7977356. Как описано в этом документе, R-P88 можно синтезировать в условиях стереоспецифического восстановления илоперидона формулы III

в присутствии оптически активного комплекса борана формулы IV:

Реакции можно проводить по стандартным методикам. Обработку реакционных смесей и очистку полученных соединений можно проводить по известным методикам.

Кислотно-аддитивные соли можно получить из свободных оснований или, наоборот, по известным методикам. Пригодные кислотно-аддитивные соли для применения по настоящему изобретению включают, например, гидрохлорид.

Комплексы борана, использованные в качестве исходных материалов, можно получить из соответствующих соединений формул Va и Vb по известным методикам.

Исходные материалы Va и Vb являются известными соединениями.

Пример

Цель настоящего исследования заключалась в оценке возможного превращения (R)-P88 и (S)-P88 в илоперидон во фракции S9 печени человека в присутствии НАД и НАДФ. К настоящему описанию прилагается копия заключительного отчета этого исследования с названием «Метаболизм in vitro (R)-P88 и (S)-P88 в илоперидон во фракции S9 печени человека».

(R)-P88 и (S)-P88 в трех концентрациях (1, 10 и 100 мкМ) инкубировали с фракциями S9 печени человека в присутствии НАД и НАДФ. (R)-P88 и (S)-P88 в 13 концентрациях (от 1 до 100 мкМ) инкубировали в исходных скоростных условиях с фракциями S9 печени человека для определения кинетических ферментативных констант Михаэлиса-Ментен, Km и Vmax, для образования илоперидона.

Полученные результаты свидетельствуют о том, S-P88 значительно быстрее превращается в илоперидон, чем R-P88. При некоторых концентрациях субстрата скорость превращения R-P88 в илоперидон более чем в два раза ниже скорости превращения S-P88 в илоперидон. Статистически значимые данные представлены в следующей таблице.

Кроме того, результаты эксперимента включают тот факт, что превращение (R)-P88 в илоперидон характеризуется лишь незначительной S-формой графика, а колоколообразная форма графика Эдди-Хофсти указывает на аллостерические взаимодействия.

И наоборот, превращение (S)-P88 в илоперидон наилучшим образом соответствует бифазной модели насыщения фермента, что свидетельствует о вкладе двух ферментов в метаболизм (S)-P88, один высокоаффинный фермент с нормальной кинетикой насыщения и другой низкоаффинный фермент с линейной (ненасыщенной) ферментативной кинетикой.

Кроме того, можно ожидать, что более медленное превращение R-P88 в илоперидон будет снижать образование Р95 следующей структуры с химическим названием:

4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метоксибензойная кислота, и которая принимает участие в эпизодах ортостатической гипотензии, которые наблюдаются после введения илоперидона.

R-P88 может образовывать фармацевтически приемлемые соли, а также может образовывать сложные эфиры жирных кислот, например, с участием гидроксигруппы в составе этанольного фрагмента и фармацевтически приемлемых солей, описанных в заявке US 20070197595, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. Настоящее изобретение включает применение таких солей, сложных эфиров или солей сложных эфиров вместо R-Р88 или дополнительно к нему.

Представленное выше описание различных объектов настоящего изобретения представлено для его иллюстрации и описания. Такое описание не является исчерпывающим и такая явно определенная форма не ограничивает объем настоящего изобретения, при этом очевидно, что возможны множество модификаций и вариантов. Такие модификации и варианты представляются очевидными для специалиста в данной области и включены в объем изобретения, как определено в прилагаемых пунктах формулы изобретения.