Натрия дезоксирибонуклеат, таблетки для рассасывания, сублингвальные и способ их получения

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины.

Грипп и другие респираторно-вирусные инфекции - распространенные инфекционные заболевания, поражающие людей разных возрастных групп.

В России регистрируется от 27,3 до 41,2 млн случаев острых респираторно-вирусных инфекций (ОРВИ), составляющих до 90% всех инфекционных заболеваний. Высокая заболеваемость ОРВИ обусловлена объективными предпосылками. Прежде всего, следует отметить воздушно-капельный путь передачи и высокую вирулентность возбудителей данной группы заболеваний, особенно гриппа. Немаловажное значение имеют снижение иммунологической резистентности и глубокое подавление функциональной активности различных звеньев иммунной системы, которые приводят к обострению многих хронических заболеваний, а также к возникновению вторичных бактериальных осложнений.

Таким образом, в комплексную противовоспалительную или противоинфекционную терапию целесообразно включать иммунотропные препараты, способствующие стимуляции факторов неспецифической резистентности и наделенные иммунокоррегирующими свойствами.

Одним из эффективных иммунотропных препаратов, используемых в настоящее время, является натрия дезоксирибонуклеат, который представляет собой водный экстракт из молок осетровых или лососевых рыб и оказывает иммуномодулирующее, противовоспалительное, репаративное, регенерирующее действие.

Препарат активирует иммунитет на клеточном и гуморальном уровнях. Повышает сопротивляемость вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям. Стимулирует репаративные процессы при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, восстанавливает структуру слизистой оболочки этих органов. Обладает высокой тропностью к органам кроветворной системы, принимает активное участие в клеточном метаболизме, встраиваясь в клеточные структуры.

Натрия дезоксирибонуклеат выпускают в виде растворов для инъекций (http://medi.ru/doc/x0056.htm). Раствор для инъекций вводят в/м, медленно, в течение 1-2 мин, по 5 мл через 24-72 ч; при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки - 5 инъекций с интервалом 48 ч; при онкологических заболеваниях 1 раз в 2-3 дня (3-10 инъекций на курс); при гинекологических и гидрологических заболеваниях - по 1 инъекции через день (всего 10 инъекций). Однако при введении возможно кратковременное повышение температуры тела.

В настоящее время выпускают также растворы для наружного применения (http://www.abc-gid.ru/drugs/reestr/show/100233/). Раствор для наружного применения оказывает действие при облитерирующих заболеваниях нижних конечностей, дефектах слизистой оболочки полости рта, носа, влагалища. Раствор применяют для профилактики ОРВИ - по 2-3 капли 2-4 раза в сутки в каждый носовой ход, лечении ОРВИ - по 3-5 капель 1 раз/ч; при поражениях слизистой оболочки полости рта - полоскание 4-6 раз в сутки; при хронических воспалительных заболеваниях и поражениях слизистой оболочки в гинекологической практике - интравагинальное введение тампонов, смоченных раствором; постлучевые некрозы кожи и слизистых оболочек, длительно незаживающие раны, ожоги, обморожения, трофические язвы - аппликационные повязки, 3-4 раза в сутки с одновременным закапыванием в нос.

Доставка лекарственных средств посредством всасывающей слизистой оболочки обеспечивает определенные преимущества над другими путями введения. Терапевтические средства, введенные посредством слизистой оболочки, попадают непосредственно в системный кровоток и таким образом избегают пресистемного метаболизма и более безопасны по сравнению с инъекционными формами.

Несмотря на известные преимущества доставки посредством нанесения на слизистую, некоторые терапевтические средства, такие как гидрофильные низкомолекулярные лекарственные средства и пептиды, в том числе дезоксирибонуклеат, недостаточно хорошо всасываются через слизистую оболочку вследствие их физико-химических свойств.

В уровне техники предпринимались попытки создания формы натрия дезоксирибонуклеата с всасыванием через слизистые оболочки с более высокой биодоступностью.

Так, известно лечебно-профилактическое средство в форме суппозитория, характеризующееся тем, что оно включает натриевую соль нативной дезоксирибонуклеиновой кислоты (натрия дезоксирибонуклеат), основу, представляющую собой смесь полиэтиленоксидов ПЭО 1500 и ПЭО 400 при соотношении 9:1 и натрия хлорид в качестве стабилизатора (патент РФ 2429854). Источник может быть указан как ближайший аналог-прототип.

Несмотря на эффективность лекарственная форма по прототипу имеет такие недостатки, как невысокая механическая прочность и стабильность при хранении. Кроме того, при ряде инфекционных заболеваний, например вирусных инфекций верхних дыхательных путей, стоматитов, воспаления десен, суппозитории менее эффективны, чем сублингвальные таблетки.

Задача изобретения - создание новой лекарственной формы натрия дезоксирибонуклеата, для его введения рассасыванием, сублингвально.

Задача решается новым лечебно-профилактическим средством в виде таблеток для рассасывания, сублингвальных и способом его получения.

Лечебно-профилактическое средство в виде таблеток для рассасывания, сублингвальных, характеризующееся тем, что включает в себя в качестве активного вещества натриевую соль дезоксирибонуклеиновой кислоты и в качестве вспомогательных веществ декстраты гидратированные и стеариновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в соотношении компонентов, масс %:

натриевая соль дезоксирибонуклеиновой кислоты - 0,08-0,95,

стеариновая кислота или

ее фармацевтически приемлемая соль - 0,9-1,1,

декстраты гидратированные - остальное.

Предлагаемое средство в новой форме оказывает модулирующее влияние на клеточное, гуморальное звенья иммунной системы и неспецифическую резистентность организма, что приводит к оптимизации воспалительной реакции и специфического иммунного ответа на вирусные, бактериальные и грибковые антигены, стимулирует дренажно-детоксикационную функцию лимфатической системы в очаге воспалительной реакции. Средство активизирует противовирусный, противогрибковый и противомикробный иммунитет, стимулирует репаративные и регенераторные процессы, обладает противовоспалительным действием. В частности, средство может применяться при лечении и профилактики гриппа, ОРВИ, вирусных инфекций верхних дыхательных путей, а также стоматитов и воспаления десен.

Способ получения лечебно-профилактического средства заключается в том, что действующее вещество натриевую соль дезоксирибонуклеиновой кислоты (натрия дезоксирибонуклеат) в виде порошка смешивают с частью декстратов гидратированных в соотношении как 1:10-25 в перемешивающем устройстве до получения однородной массы. Далее полученную смесь смешивают с остальным количеством указанного вспомогательного вещества с добавлением стеариновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли с целью уменьшения прилипания (адгезии) и улучшения точности дозирования. Готовая смесь поступает дозированно в таблет-пресс где прессуется в таблетки двояковыпуклые, которые укладываются в блистеры из алюминиевой фольги и пленки ПВХ и герметично запаиваются.

Преимущества новой формы введения в отличие от известных заключается в том, что активное вещество натрия дезоксирибонуклеат попадает на слизистую рта, богатую кровеносными сосудами, где происходит быстрое всасывание, и натрия дезоксирибонуклеат, попадая в лимфатическую систему, оказывает выраженное иммуномодулирующее действие, преодолевает гематоэнцефалический барьер. При этом благодаря среде pH около 7-8 в полости рта создается благоприятная среда, препятствующая гидролизу молекул дезоксирибонуклеата натрия, и, как следствие, более высокий показатель биодоступности.

Использование декстратов в качестве вспомогательного вещества обеспечивает необходимую «липкость», свойственную сублингвальным средствам, позволяющую приклеиваться таблетке на слизистой рта и препятствующую проглатыванию до полного рассасывания, а также приятный вкус. Другие общепринятые для разработки сублингвальных таблеток основы, такие как лактоза, маннитол, не обеспечивают такой высокой стабильности и эффективности.

Технические результаты

Использование заявляемых таблеток в терапии облегчает дозирование и соблюдение курсовых интервалов, увеличивает сроки хранения, снижает требования к условиям хранения вплоть до комнатных температур.

Предлагаемые таблетки натрия дезоксирибонуклеата при введении обеспечивают высокий уровень биодоступности. Через час концентрация натрия дезоксирибонуклеата в крови мышей составляет приблизительно 30 нг/мл, через 24 часа содержание натрия дезоксирибонуклеата сохраняется на высоком уровне - до 25 нг/мл.

Изобретение может быть продемонстрировано следующими примерами.

Пример 1. «Натрия дезоксирибонуклеат таблетки для рассасывания, сублингвальные 0,2 мг»

Пример 2. «Натрия дезоксирибонуклеат таблетки для рассасывания, сублингвальные 0,5 мг»

Пример 3. «Натрия дезоксирибонуклеат таблетки для рассасывания, сублингвальные 0,7 мг»

Пример 4. «Натрия дезоксирибонуклеат таблетки для рассасывания, сублингвальные 1,5 мг»

Пример 5. «Натрия дезоксирибонуклеат таблетки для рассасывания, сублингвальные 2,5 мг»

Пример 6. Определение стабильности при хранении

«Натрия дезоксирибонуклеат, таблетки для рассасывания сублингвальные» методом «ускоренного старения» при температуре 40°С ± 2°С и влажности 75±5% (см. таблицу 1)

Таблетки стабильны при хранении не менее 3-х лет.

Пример 7. Изучение фармакологической активности.

Иммунотропные свойства таблеток изучали в опытах на мышах линии СВА, массой 20-22 г. Были сформированы 2 группы: опытная и контрольная группа мышей, по 10 особей в каждой. Оценку влияния предлагаемой композиции на гуморальный иммунитет проводили путем определения числа антителообразующих клеток и титров агглютинирующих антител после иммунизации мышей эритроцитами барана.

Мышей иммунизировали в дозе 0,5 мл 2% р-ра эритроцитов, внутрибрюшинно. Таблетку растирали в порошок и готовили взвесь в физиологическом растворе, которую вводили через зонд. Мышам контрольной группы внутримышечно вводился физиологический раствор. Для определения числа антителообразуюших клеток мышей забивали на 4 сутки. Число антителообразующих клеток определяли на 10⁶ клеток селезенки. Индекс стимуляции определяли как отношение числа антителообразующих клеток в опыте к числу антителообразующих клеток в контроле. Результаты проведенного эксперимента представлены в таблице 2.

Как показало исследование, препарат демонстрирует эффективные иммунотропные свойства.