Результат интеллектуальной деятельности: ПРОИЗВОДНОЕ КУМАРИНА

[Область техники, к которой относится изобретение]

Изобретение относится к новому производному кумарина или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическому агенту, такому как профилактический или терапевтический агент для артропатии, содержащему по меньшей мере один член новых производных кумарина и их фармацевтически приемлемых солей в качестве активного ингредиента.

[Уровень техники]

Артропатия является заболеванием суставов, вызванным различными заболеваниями. Среди различных типов артропатии число пациентов, страдающих остеоартритом (ОА) и хроническим ревматоидным артритом (RA), является особенно большим и, считается, что эти типы являются основной артропатией. Когда дегенерация и абразия хрящей приводят к остеоартриту вследствие некоторых причин, таких как механическая стимуляция, они растут как аномальные хрящи и остеофиты на окружающем участке, страдающем от нагрузки во время процесса репарации, вследствие чего происходит деформация суставов. В результате такого изменения синовиальная мембрана в суставе воспаляется и аномально растет, вследствие чего в суставе накапливается вода. Что касается остеоартрита, остеоартрит коленного сустава и остеоартрит тазобедренного сустава были хорошо известны. Кроме того, при хроническом ревматоидном артрите индуцируется неспецифическое воспаление в синовиальной мембране сустава, приводящее к боли и опуханию, сопровождающемуся пролиферацией синовиальных клеток, в результате чего увеличивается количество синовиальной жидкости и происходит разрушение хряща и кости. Что касается терапии остеоартрита и хронического ревматоидного артрита, механизм появления и развития их еще не был полностью прояснен, в результате чего радикальную терапию для устранения причин таких заболеваний нельзя ожидать в настоящее время, кроме того, еще не был разработан терапевтический способ восстановления подвергнутого стиранию хряща и деформированного сустава до первоначального состояния. Соответственно этому, консервативная терапия при помощи лечения упражнениями, физическая терапия, терапия с применением фармацевтического агента и т.д. для ослабления боли и симптома и для остановки дальнейшего обострения заболевания является фундаментальным способом. С точки зрения современной ситуации, указываемой выше, имелась большая потребность в клинических учреждениях в лекарственных средствах, проявляющих превосходное действие при артропатии, такой как остеоартрит и хронический ревматоидный артрит.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что производное кумарина по настоящему изобретению является применимым в качестве фармацевтического агента, такого как профилактический или терапевтический агент, для артропатии, поскольку оно проявляет подавляющее действие на разрушение хряща и подавляющее действие на пролиферацию синовиальных клеток. Что касается производного кумарина, соединение, у которого сульфониламиногруппа является заместителем в 3-положении скелета кумарина, описано в непатентных документах 1 и 2, но в указанных документах сообщается только, что такое соединение синтезировано и совсем не указывается, что соединение проявляет фармакологическое действие.

[Документы известного уровня техники]

[Непатентные документы]

Непатентный документ 1: Science and Culture, Vol. 31, № 1, page 27 (1965).

Непатентный документ 2: Science and Culture, Vol. 37, № 1, pages 58-59 (1971).

[Сущность изобретения]

[Проблемы, которые разрешены изобретением]

Целью настоящего изобретения является предоставление нового производного кумарина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтического агента, содержащего такое производное или его соль в качестве активного ингредиента, и более конкретно, предоставление фармацевтического агента, который можно применять в качестве профилактического или терапевтического агента для артропатии и т.д., вследствие того факта, что соединение обнаруживает фармакологическое действие, такое как подавление разрушения хряща и подавление пролиферации синовиальных клеток.

[Способы разрешения проблем]

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для разрешения указанных выше проблем, и в результате этого они обнаружили, что производное кумарина, представленное нижеследующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль обнаруживает превосходное фармакологическое действие, такое как подавление разрушения хряща или подавление пролиферации синовиальных клеток, и является применимым в качестве фармацевтического агента, такого как профилактический или терапевтический агент для артропатии, в результате чего они завершили настоящее изобретение.

[Преимущества изобретения]

Поскольку производное кумарина или его фармацевтическая соль согласно настоящему изобретению проявляет превосходное подавляющее действие в фармакологическом испытании, в котором высвобождение сульфатированных гликозаминогликанов (sGAG) и пролиферация синовиальных клеток являются индикаторами, такое производное или его соль является весьма применимым в качестве фармацевтического агента, такого как профилактический или терапевтический агент для артропатии, такой как остеоартрит или хронический ревматоидный артрит.

[Способ осуществления изобретения]

Настоящее изобретение относится к производному кумарина, представленному нижеследующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, применимому в качестве профилактического или терапевтического агента для артропатии и т.д.

[В формуле R₁ и R₂ являются одинаковыми или разными и представляют собой (а) фенил, необязательно замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена, (b) пиридил, (с) алкил или (d) тиенил].

В заместителе указанной выше формулы (I) алкил предпочтительно представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий 1-4 атома углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.

Алкокси предпочтительно представляет собой неразветвленный или разветвленный алкокси, имеющий 1-4 атома углерода, такой как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси.

Атомом галогена является атом фтора, хлора, брома, иода или тому подобное.

Общий способ получения соединения по настоящему изобретению показан ниже. Однако, при получении определенного соединения, как само собой разумеется, специалисты в данной области способны подходящим образом модифицировать данный способ в зависимости от химической структуры соединения.

Соединение формулы (I) можно получить реакцией сульфониламидирования соединения формулы (II). Реакцию сульфониламидирования, например, можно проводить для соединения формулы (II) и замещенного бензолсульфонилгалогенида в пиридине или основном растворителе при подходящей температуре между комнатной температурой и температурой кипения растворителя.

Соединение формулы (II) получают реакцией кислотного гидролиза соединения формулы (III). Например, реакцию кислотного гидролиза можно проводить в смешанном растворителе органической кислоты, такой как уксусная кислота, с серной кислотой, корректированной до подходящей концентрации, при подходящей температуре, предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Соединение формулы (III) получают реакцией сульфонильной этерификации соединения формулы (IV). Например, реакцию сульфонильной этерификации можно проводить с применением соединения формулы (IV) и замещенного бензолсульфонилгалогенида в основном растворителе, таком как пиридин, при подходящей температуре, предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Когда R₁ и R₂ являются одинаковыми заместителями в соединении, представленном формулой (I), 3-амино-2-оксо-8-гидроксихромен подвергают реакции сульфониламидирования и реакции сульфонильной этерификации одновременно, как показано в нижеследующем примере 2, в результате чего можно получить производное кумарина по настоящему изобретению.

Соединение, представленное вышеуказанной формулой (I), включает в себя различные его соли, когда такие фармацевтически приемлемые соли являются приемлемыми, и примеры их включают в себя кислотно-аддитивную соль, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, перхлорная кислота, тиоциановая кислота, борная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, галогенуксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота или сульфаниловая кислота; соль щелочного металла, такого как натрия или калия, щелочноземельного металла, такого как кальций или магний, или такого металла, как алюминий; и соль такого основания, как аммиак или органический амин. Соли как таковые можно получить из каждого свободного соединения известным способом или соли можно превратить друг в друга. Кроме того, когда производное кумарина по настоящему изобретению присутствует в форме стереоизомера, такого как цис- или транс-изомер, оптический изомер или структурный изомер, сольвата, такого как гидрат, или комплексного соединения металла, оно включает в себя также его любой стереоизомер, сольват и комплексное соединение.

Примеры соединения, полученного как такового, показаны ниже. Кроме того, заместители, соответствующие R₁ и R₂ в вышеуказанной формуле (I) в каждом соединении, показаны в таблицах 1 и 2. Что касается заместителей R₁ и R₂ в таблицах, метил, этил, фенил, пиридил и тиенил представлены как Ме, Et, Ph, Py и тиенил, соответственно, а что касается других заместителей, они представлены при помощи символов элементов. В дальнейшем при упоминании такого соединения, применяют № каждого из следующих соединений.

3-[(4-Метоксифенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-4-метоксибензолсульфонат [соединение 1]

3-[(3-Метоксифенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-3-метоксибензолсульфонат [соединение 2]

3-[(2-Метоксифенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-2-метоксибензолсульфонат [соединение 3]

2-Оксо-3-(п-толилсульфониламино)хромен-8-ил-4-метилбензолсульфонат [соединение 4]

3-(м-Толилсульфониламино)-2-оксохромен-8-ил-3-метилбензолсульфонат [соединение 5]

3-(o-Толилсульфониламино)-2-оксохромен-8-ил-2-метилбензолсульфонат [соединение 6]

3-[(4-Хлорфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-4-хлорбензолсульфонат [Соединение 7]

3-[(3-Хлорфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-3-хлорбензолсульфонат [Соединение 8]

3-[(2-Хлорфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-2-хлорбензолсульфонат [Соединение 9]

3-[(4-Фторфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-4-фторбензолсульфонат [соединение 10]

3-[(3-Фторфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-3-фторбензолсульфонат [соединение 11]

3-[(2-Фторфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-2-фторбензолсульфонат [соединение 12]

3-[(4-Цианофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-4-цианобензолсульфонат [соединение 13]

3-[(3-Цианофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-3-цианобензолсульфонат [соединение 14]

3-[(2-Цианофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-2-цианобензолсульфонат [соединение 15]

3-[(4-Нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-4-нитробензолсульфонат [соединение 16]

3-[(3-Нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-3-нитробензолсульфонат [соединение 17]

3-[(2-Нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-2-нитробензолсульфонат [соединение 18]

3-[(4-Гидроксифенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-4-гидроксибензолсульфонат [соединение 19]

3-(Бензолсульфониламино)-2-оксохромен-8-ил-4-цианобензолсульфонат [соединение 20]

3-[(4-Цианофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-илбензолсульфонат [соединение 21]

3-[(3-Цианофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-илбензолсульфонат [соединение 22]

3-[(4-Нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-илбензолсульфонат [соединение 23]

3-[(3-Нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-илбензолсульфонат [соединение 24]

3-[(3-Фторфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-илбензолсульфонат [соединение 25]

3-[(3,4-Дифторфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-илбензолсульфонат [соединение 26]

2-Оксо-3-[[4-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-илбензолсульфонат [соединение 27]

2-Оксо-3-[[3-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-илбензолсульфонат [соединение 28]

3-[(4-Хлорфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-илбензолсульфонат [соединение 29]

2-Оксо-3-[(4-фенилфенил)сульфониламино]хромен-8-илбензолсульфонат [соединение 30]

3-[(3-Бромфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-илбензолсульфонат [соединение 31]

3-[(3-Бромфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-3-бромбензолсульфонат [соединение 32]

2-Оксо-3-[[3-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-ил-3-(трифторметил)бензолсульфонат [соединение 33]

3-(Бензолсульфонамид)-2-оксохромен-8-ил-3-бромбензолсульфонат [соединение 34]

3-(Бензолсульфонамид)-2-оксохромен-8-ил-3-(трифторметил)бензолсульфонат [соединение 35]

3-[(3-Бромфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-илпиридин-3-сульфонат [соединение 36]

3-[(3-Бромфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-илметансульфонат [соединение 37]

2-Оксо-3-(3-пиридилсульфониламино)хромен-8-ил-3-бромбензолсульфонат [соединение 38]

3-(Метансульфонамид)-2-оксохромен-8-ил-3-бромбензолсульфонат [соединение 39]

3-(Метансульфонамид)-2-оксохромен-8-илбензолсульфонат [соединение 40]

2-Оксо-3-[[3-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-ил-4-нитробензолсульфонат [соединение 41]

3-[(4-Нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-3-(трифторметил)бензолсульфонат [соединение 42]

3-[(3-Нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-илтиофен-2-сульфонат [соединение 43]

2-Оксо-3-(2-тиенилсульфониламино)хромен-8-ил-3-нитробензолсульфонат [соединение 44]

4-[[8-(3-Нитрофенил)сульфонилокси-2-оксохромен-3-илсульфамоил]бензойная кислота [соединение 45]

Гидрохлорид 2-оксо-3-[[3-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-ил-4-аминобензолсульфоната [соединение 46]

3-[(4-Аминофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-3-(трифторметил)бензолсульфонат [соединение 47]

Этил-4-[3-[(3-нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил]оксисульфонилбензоат [соединение 48]

4-[3-[(3-Нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил]оксисульфонилбензойная кислота [соединение 49]

2-Оксо-3-[[3-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-ил-3-нитробензолсульфонат [соединение 50]

3-[(3-Нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-3-(трифторметил)бензолсульфонат [соединение 51]

2-Оксо-3-[(4-фенилфенил)сульфониламино]хромен-8-ил-3-(трифторметил)бензолсульфонат [соединение 52]

2-Оксо-3-[(4-фенилфенил)сульфониламино]хромен-8-ил-3-бромбензолсульфонат [соединение 53]

3-[(3-Бромфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-3-нитробензолсульфонат [соединение 54]

2-Оксо-3-[(4-фенилфенил)сульфониламино]хромен-8-ил-3-нитробензолсульфонат [соединение 55]

3-[(3-Бромфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-3-(трифторметил)бензолсульфонат [соединение 56]

2-Оксо-3-[[3-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-ил-4-(трифторметил)бензолсульфонат [соединение 57]

3-[(3-Бромфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-4-(трифторметил)бензолсульфонат [соединение 58]

3-[(3-Нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-3-бромбензолсульфонат [соединение 59]

2-Оксо-3-[[3-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-ил-3-бромбензолсульфонат [соединение 60]

2-Оксо-3-[[4-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-ил-3-бромбензолсульфонат [соединение 61]

3-[(3-Нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-4-фенилбензолсульфонат [соединение 62]

2-Оксо-3-[[3-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-ил-4-фенилбензолсульфонат [соединение 63]

2-Оксо-3-[[4-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-ил-4-фенилбензолсульфонат [соединение 64]

3-[(3-Бромфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-4-фенилбензолсульфонат [соединение 65]

2-Оксо-3-[(4-фенилфенил)сульфониламино]хромен-8-ил-4-фенилбензолсульфонат [соединение 66]

2-Оксо-3-[[4-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-ил-3-нитробензолсульфонат [соединение 67]

2-Оксо-3-[[4-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-ил-3-(трифторметил)бензолсульфонат [соединение 68]

3-[(3-Нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-4-(трифторметил)бензолсульфонат [соединение 69]

2-Оксо-3-[(4-фенилфенил)сульфониламино]хромен-8-ил-4-(трифторметил)бензолсульфонат [соединение 70].

Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения будут показаны ниже.

(1) Производное кумарина, представленное вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль.

(2) Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше пункту (1), у которого R₁ и R₂ являются одинаковыми или разными и представляют собой фенил, необязательно замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена.

(3) Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше пункту (2), у которого R₁ и R₂ являются одинаковыми или разными и представляют собой фенил, замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена.

(4) Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше пункту (3), у которого один из R₁ и R₂ представляет собой фенил, замещенный трифторметилом.

(5) Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше пункту (4), у которого R₁ или R₂, который не является фенилом, замещенным трифторметилом, представляет собой фенил, замещенный трифторметилом или атомом галогена.

(6) Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше пункту (5), у которого атом галогена представляет собой атом брома.

(7) Фармацевтический агент, содержащий по меньшей мере одно соединение из производного кумарина, представленного вышеуказанной формулой (I), и его фармацевтически приемлемой соли.

(8) Фармацевтический агент согласно вышеуказанному пункту (7), у которого R₁ и R₂ являются одинаковыми или разными и представляют собой фенил, необязательно замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена.

(9) Фармацевтический агент согласно вышеуказанному пункту (8), у которого R₁ и R₂ являются одинаковыми или разными и представляют собой фенил, замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или фенилом, замещенным одним или двумя атомами галогена.

(10) Фармацевтический агент согласно вышеуказанному пункту (9), у которого один из R₁ и R₂ представляет собой фенил, замещенный трифторметилом.

(11) Фармацевтический агент согласно вышеуказанному пункту (11), у которого R₁ или R₂, который не является фенилом, замещенным трифторметилом, представляет собой фенил, замещенный трифторметилом или атомом галогена.

(12) Фармацевтический агент согласно вышеуказанному пункту (10), у которого атом галогена представляет собой атом брома.

(13) Фармацевтический агент согласно любому из вышеуказанных пунктов (7)-(12), где фармацевтический агент является профилактическим или терапевтическим агентом для артропатии.

(14) Фармацевтический агент согласно вышеуказанному пункту (13), где артропатия является остеоартритом.

(15) Фармацевтический агент согласно вышеуказанному пункту (13), где артропатия является хроническим ревматоидным артритом.

(16) Фармацевтический агент согласно любому из вышеуказанных пунктов (7)-(15), где фармацевтический агент является пероральным агентом.

(17) Фармацевтический агент согласно любому из вышеуказанных пунктов (7)-(15), где фармацевтический агент является агентом для введения инъекцией.

(18) Производное кумарина, представленное вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль для применения при профилактике или лечении артропатии.

(19) Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше пункту (18), у которого R₁ и R₂ являются одинаковыми или разными и представляют собой фенил, необязательно замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена.

(20) Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше пункту (19), у которого R₁ и R₂ являются одинаковыми или разными и представляют собой фенил, замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена.

(21) Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше пункту (20), у которого один из R₁ и R₂ представляет собой фенил, замещенный трифторметилом.

(22) Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше пункту (21), у которого R₁ или R₂, который не является фенилом, замещенным трифторметилом, представляет собой фенил, замещенный трифторметилом или атомом галогена.

(23) Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше пункту (22), у которого атом галогена представляет собой атом брома.

(24) Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из указанных выше пунктов (18) - (23), где артропатия является остеоартритом.

(25) Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из указанных выше пунктов (18) - (23), где артропатия является хроническим ревматоидным артритом.

(26) Способ профилактики или лечения артропатии, содержащий введение эффективного количества по меньшей мере одного из производного кумарина, представленного вышеуказанной формулой (I), и его фармацевтически приемлемой соли пациенту, страдающему артропатией.

(27) Способ профилактики или лечения артропатии согласно вышеуказанному пункту (26) введением эффективной дозы по меньшей мере одного из производного кумарина и его фармацевтически приемлемой соли, у которого R₁ и R₂ являются одинаковыми или разными и представляют собой фенил, необязательно замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена.

(28) Способ профилактики или лечения артропатии согласно вышеуказанному пункту (27) введением эффективной дозы по меньшей мере одного из производного кумарина и его фармацевтически приемлемой соли, у которого R₁ и R₂ являются одинаковыми или разными и представляют собой фенил, замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена.

(29) Способ профилактики или лечения артропатии согласно вышеуказанному пункту (28) введением эффективной дозы по меньшей мере одного из производного кумарина и его фармацевтически приемлемой соли, у которого один из R₁ и R₂ представляет собой фенил, замещенный трифторметилом.

(30) Способ профилактики или лечения артропатии согласно вышеуказанному пункту (29) введением эффективной дозы по меньшей мере одного из производного кумарина и его фармацевтически приемлемой соли, у которого R₁ или R₂, который не является фенилом, замещенным трифторметилом, представляет собой фенил, замещенный трифторметилом или атомом галогена.

(31) Способ профилактики или лечения артропатии согласно вышеуказанному пункту (30) введением эффективной дозы по меньшей мере одного из производного кумарина и его фармацевтически приемлемой соли, у которого атомом галогена является атом брома.

(32) Способ профилактики или лечения артропатии согласно любому из вышеуказанных пунктов (26)-(31), где артропатия является остеоартритом.

(33) Способ профилактики или лечения артропатии согласно любому из вышеуказанных пунктов (26)-(31), где артропатия является хроническим ревматоидным артритом.

(34) Применение производного кумарина, представленного вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении фармацевтического агента для профилактики или лечения артропатии.

(35) Применение производного кумарина, представленного вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли согласно вышеуказанному пункту (34), у которого R₁ и R₂ являются одинаковыми или разными и представляют собой фенил, необязательно замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена.

(36) Применение производного кумарина, представленного вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли согласно вышеуказанному пункту (35), у которого R₁ и R₂ являются одинаковыми или разными и представляют собой фенил, замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена.

(37) Применение производного кумарина, представленного вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли согласно вышеуказанному пункту (36), у которого один из R₁ и R₂ представляет собой фенил, замещенный трифторметилом.

(38) Применение производного кумарина, представленного вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли согласно вышеуказанному пункту (37), у которого R₁ или R₂, который не является фенилом, замещенным трифторметилом, представляет собой фенил, замещенный трифторметилом или атомом галогена.

(39) Применение производного кумарина, представленного вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли согласно вышеуказанному пункту (38), у которого атом галогена представляет собой атом брома.

(40) Применение согласно любому из вышеуказанных пунктов (34)-(39), где артропатия является остеоартритом.

(41) Применение согласно любому из вышеуказанных пунктов (34)-(39), где артропатия является хроническим ревматоидным артритом.

Соединение настоящего изобретения можно применять в составе фармацевтической композиции, в которой при необходимости его смешивают с различными типами фармацевтических добавок, таких как эксципиент, связывающее вещество, увлажнитель, дезинтегрирующий агент, смазывающее вещество и разбавитель, в зависимости от получаемой лекарственной формы. Что касается перорального агента, можно получить такую лекарственную форму, как таблетки, капсулы, разбавленный порошок, гранулы, жидкость, сироп и сублингвальный агент. Что касается парентерального агента, можно получить инъекционный препарат для подкожного, внутримышечного, внутрисуставного или внутривенного введения, а также суппозиторий для интраректального введения и ингаляционное средство для интраназального введения. В предписании указывается, что соединение по настоящему изобретению можно применять в форме фармацевтически приемлемой соли или его можно применять либо как таковое, либо в подходящей комбинации. Его можно также применять в комбинированном лекарственном препарате вместе с другим фармацевтически активным ингредиентом.

Что касается добавки, применяемой при получении перорального агента, соединение можно подходящим образом комбинировать с обычно применяемым эксципиентом (таким как лактоза, маннит, кукурузный крахмал или картофельный крахмал), связывающим веществом (таким как кристаллическая целлюлоза, производное целлюлозы, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин), дезинтегрирующим средством (таким как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или калиевая соль карбоксиметилцеллюлозы), смазывающим веществом (таким как тальк или стеарат магния) и другими добавками (такими как наполнитель, увлажнитель, буфер, консервант или ароматическое вещество), и можно также добавлять корригент, ароматизирующий агент и т.д.

Когда препарат получают в виде жидкого агента или в виде эмульгированного, суспендированного или вязкого агента для инъекционного введения, можно также добавлять подходящим образом обычно применяемый солюбилизирующий агент, суспендирующий агент, эмульгатор, стабилизатор, консервант, изотонический агент, загущающий агент, основу препарата для внутрисуставного введения и т.д., и обычно проводят стерилизующую обработку.

Хотя предпочтительная доза соединения по настоящему изобретению может изменяться в зависимости от субъекта, которому вводят соединение (возраста, массы тела и т.д. пациента), типа и степени заболевания, лекарственной формы, способа введения, периода времени введения и т.д., обычно 0,5-1000 мг или предпочтительно 1-500 мг соединения по настоящему изобретению перорально вводят взрослому человеку один раз в сутки или дозу разделяют и вводят несколько раз в день. В случае парентерального введения суточную дозу доводят до уровня от одной трети до одной десятой части каждой из вышеуказанных доз и обычно вводят один раз в сутки или ее разделяют и вводят несколько раз в сутки. В случае препарата со стойко поддерживаемым высвобождением, когда лекарственное средство высвобождается в течение очень продолжительного периода времени, его предпочтительно вводят приблизительно от одного раза в неделю до одного раза в год.

[Примеры]

Настоящее изобретение теперь будет конкретно иллюстрироваться далее примерами, но настоящее изобретение вообще не ограничивается ими.

Температуру плавления измеряли при помощи устройства для измерения температуры плавления типа Yamato MP-21 и для термометра не проводили никакую коррекцию. ЯМР-спектры измеряли при помощи устройства ядерного магнитного резонанса типа Brucker Avance III 500 с применением тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. Колоночную хроматографию на силикагеле проводили с применением PSQ 100 B (изготовлен Fuji Silysia Chemical). Тонкослойную хроматографию проводили с применением силикагеля F254 (Merck № 5715) и для детектирования применяют УФ-лампу вместе с окрашивающим реагентом 5% масс./об. - раствором фосфомолибденовой кислоты в этаноле и иод-силикагелем. Что касается реагентов и растворителей, непосредственно применяли коммерчески доступные реагенты и растворители.

Пример 1

(1) Получение 3-ацетиламино-2-оксохромен-8-илбензолсульфоната

Бензолсульфонилхлорид (4,0 г, 22,8 ммоль) добавляли к раствору 3-ацетиламино-2-оксо-8-гидроксихромена (5,0 г, 22,8 ммоль) в пиридине (50 мл) с последующим перемешиванием в течение одной ночи. К смеси добавляли хлороформ (100 мл) и кристаллы из нее выделяли фильтрованием и промывали гексаном. Кристаллы сушили, получая при этом 7,0 г (85%) указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 229-231°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆₎ δ: 2,15 (с, 3H), 7,22-7,34 (м, 2H), 7,58-7,89 (м, 6H), 8,58 (с, 1Н), 9,81 (с, 1Н).

(2) Получение 3-амино-2-оксохромен-8-илбензолсульфоната

К раствору соединения, полученного в вышеуказанном пункте (1) (3,0 г, 8,3 ммоль), в уксусной кислоте (30 мл) добавляли 50% по объему серную кислоту (30 мл) с последующим перемешиванием смеси при 50°С. После полного растворения кристаллов реакционной смеси давали возможность охладиться и добавляли в воду. Кристаллы выделяли из смеси фильтрованием и сушили, получая при этом 2,2 г (83%) указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 129-131°С. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆₎ δ: 5,88 (с, 2H), 6,64 (с, 1H), 6,93-7,87 (м, 8Н).

(3) Получение 3-[(4-нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-илбензолсульфоната [соединение 23]

К раствору соединения, полученного в указанном выше пункте (2) (1 г, 3,2 ммоль), в пиридине (10 мл) добавляли 4-нитробензолсульфонилхлорид (1,0 г, 4,8 ммоль) с последующим перемешиванием смеси в течение одной ночи. После выпаривания из смеси растворителя в вакууме остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:2, затем 100% хлороформ). Образовавшиеся неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из хлороформа, получая при этом 0,8 г (52%) соединения 23.

Пример 2

Получение 3-[(4-метоксифенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-4-метоксибензолсульфоната [соединение 1]

2-Амино-2-оксо-8-гидроксихромен (500 мг, 2,8 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (20 мл), к суспензии при охлаждении льдом по каплям добавляли пиридин (1,4 мл, 17 ммоль), затем к ней при охлаждении льдом добавляли 4-метоксибензолсульфонилхлорид (3,5 г, 17 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором и органический слой сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали из смеси в вакууме и образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 120:1), получая при этом 980 мг (67%) соединения 1 в виде твердого вещества.

Пример 3

Получение 3-[(4-гидроксифенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-4-гидроксибензолсульфоната [соединение 19]

Соединение 1 (300 мг, 0,6 ммоль) растворяли в безводном метиленхлориде (1,8 мл), проводили замещение воздуха аргоном и смесь охлаждали до -78°С. В реакционный раствор по каплям добавляли трибромид бора (3,8 мл, 3,8 ммоль) с последующим перемешиванием смеси при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционному раствору добавляли ледяную воду и отделенное от него фильтрованием твердое вещество сушили в вакууме над пентаоксидом фосфора. Данное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 95:5), получая при этом 40 мг (14%) соединения 19 в виде твердого вещества.

Пример 4

Получение 2-оксо-3-[[3-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-ил-4-аминобензолсульфоната [соединение 46]

5% Pd-C (10 мг) добавляли к раствору соединения 41 (0,2 г, 0,4 ммоль), полученного таким же способом, как в примере 1, в хлороформе (10 мл) с последующим перемешиванием смеси в атмосфере водорода в течение 2 часов. После отделения катализатора фильтрованием растворитель выпаривали из раствора в вакууме и к остатку добавляли раствор хлорида водорода-диоксана (0,2 мл, 0,8 ммоль). Растворитель выпаривали в вакууме и образованные кристаллы отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 30 мг (15%) соединения 46.

Пример 5

Получение 4-[3-[(3-нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил]оксисульфонилбензойной кислоты (соединение 49)

К раствору соединения 48 (0,1 г, 0,2 ммоль), полученного таким же способом, как в примере 1, в метаноле (5 мл) добавляли 10 моль/л водного раствора гидроксида натрия (0,2 мл, 2 ммоль NaOH) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Из раствора в вакууме выпаривали растворитель, к остатку добавляли воду (5 мл) и смесь экстрагировали хлороформом. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток кристаллизовали из смеси петролейный эфир - простой эфир, получая при этом 20 мг (22%) соединения 49.

Что касается соединений, других, чем указанные выше соединения, их получали с применением подходящих исходных соединений, соединения 2-18, 32 и 33 получали таким же способом, как в примере 2, соединение 47 получали таким же способом, как в примере 4, и другие соединения получали таким же способом, как в примере 1.

Данные физических свойств соединений по настоящему изобретению, полученных в вышеуказанных примерах, показаны в таблицах 3-9.

Пример испытания 1: оценка подавляющего действия на разрушение хряща [высвобождение sGAG, индуцированное интерлейкином-1α (IL-1α]

(1) Инкубация кусочков хряща

Каждый из четырех кусочков бычьего пястно-фалангового сустава помещали в каждую лунку 48-луночного планшета и предварительно обрабатывали в течение 2 часов базальной средой ([D-MEM (модифицированной по способу Дульбекко средой Игла), содержащей 2 ммоль/л глутамина, 25 ммоль/л Hepes, 100 мкг/мл стрептомицина, 100 МЕ/мл пенициллина и 5,6 мкг/мл амфотерицина В], содержащей 25 мкмоль/л испытуемого вещества. К смеси добавляли рекомбинантный IL-1α человека (3 нг/мл) с последующей инкубацией при 37°С в течение 4 дней в СО₂-инкубаторе с содержанием СО₂ 5% об. Супернатант и кусочки хряща выделяли и хранили при замораживании до проведения измерения для каждого из них.

(2) Измерение количества sGAG и вычисление величины подавления высвобождения sGAG

Выделенные кусочки хряща обрабатывали раствором папаина [содержащим 1 мг/мл папаина, 100 ммоль/л фосфата натрия (рН 6,5), 5 ммоль/л L-цистеина и 5 ммоль/л динатрийэтилендиаминтетраацетата (EDTA)] при 65°С в течение приблизительно 16 часов для растворения. Количество sGAG в полученном экстракте измеряли при помощи набора sGAG Alcian Blue Binding (Wieslab АВ), который является количественным набором и к которому прилагается протокол окрашивания Alcian blue. sGAG в супернатанте культуры после инкубации измеряли без подвергания обработкой папаином. Каждую величину высвобождения sGAG определяли следующей формулой для вычисления величины подавления высвобождения sGAG.

Величина высвобождения (%) sGAG = {(общее количество sGAG в супернатанте культуры)/[общее количество sGAG в супернатанте культуры) + (общее количество sGAG в кусочках хрящей]} × 100.

Величина подавления (%) высвобождения sGAG = {[величина высвобождения sGAG (стимуляция IL-1α) - величина высвобождения sGAG (испытуемое вещество)]/[величина высвобождения sGAG (стимуляция IL-1α) - величина высвобождения sGAG (без стимуляции)]} × 100.

Пример результатов показан в таблице 10. Было подтверждено, что соединение по настоящему изобретению подавляет высвобождение sGAG, индуцированное IL-1α, и проявляет подавляющее действие на разрушение хряща.

Пример испытания 2: оценка подавляющего действия на пролиферацию синовиальных клеток (HFLS-OA), полученных из тканей человека, страдающего остеоартритом

(1) Инкубация клеток HFLS-OA

Клетки HFLS-OA засевали на 96-луночном планшете, чтобы получить 10⁴ клеток/лунку/100 мкл в D-MEM, содержащей 2% по объему фетальную бычью сыворотку, и инкубировали в течение 24 часов. К смеси добавляли испытуемое вещество (200 мкмоль/л) и рекомбинантный TNF-α человека (10 нг/мл) с последующей инкубацией в течение 5 дней.

(2) Измерение действия на пролиферацию клеток HFLS-OA

Применяли набор [пролиферации клеток ELISA, BrdU (колориметрический) (Roche Diagnostics)] и измерения проводили согласно протоколу, приложенному к набору. Клетки HFLS-OA инкубировали в течение 3 дней и добавляли к каждой лунке 10 мкл 5-бром-2'-деоксиуридина (BrdU), растворенного в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS) (100 мкмоль/л, рН 7,4), с последующей инкубацией в течение более 48 часов. После удаления супернатанта культуры из каждой лунки в них добавляли 200 мкл/лунку раствора для иммобилизации/денатурации и смесь выдерживали в течение 30 минут, в результате чего происходила иммобилизация клеток и денатурация ДНК. После полного удаления раствора для иммобилизации/денатурации к смеси добавляли 100 мкл раствора меченого пероксидазой анти-BrdU-антитела и смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 90 минут. После промывания лунок PBS к каждой лунке добавляли 100 мкл субстратной жидкости (тетраметилбензидин) и измеряли спектральную поглощательную способность. Вычисляли величину пролиферации клеток после добавления каждого испытуемого вещества, где увеличение при включении BrdU после добавления TNF-α устанавливали как 100% величину пролиферации клеток.

Пример результатов показан в таблице 11. Соединение по настоящему изобретению показало сильное подавляющее действие на пролиферацию клеток HFLS-OA, индуцированную TNF-α. Между тем, проводили также испытание на цитотоксичность, в котором лактатдегидрогеназу, проникающую в супернатант клеточной культуры, применяли в качестве индикатора, но вышеуказанное подавляющее действие на пролиферацию синовиальных клеток не было обусловлено цитотоксичностью соединения по настоящему изобретению.

[Промышленная применимость]

Как показано в таблице 10, производное кумарина согласно настоящему изобретению показало превосходное подавляющее действие на высвобождение sGAG и подавляло разрушение хряща при фармакологическом испытании, в котором высвобождение sGAG инкубированных клеток хряща, к которым добавляли IL-1α, являющийся фактором разрушения хряща, применяли в качестве индикатора. Кроме того, как показано в таблице 11, производное кумарина согласно настоящему изобретению показало превосходное подавляющее действие на пролиферацию синовиальных клеток в фармакологическом испытании на пролиферацию инкубированных клеток хряща, к которым был добавлен TNF-α, индуцирующий пролиферацию синовиальных клеток. Соответственно этому, соединение по настоящему изобретению является весьма применимым в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, которая является профилактическим или терапевтическим агентом для артропатии, такой как остеоартрит или хронический ревматоидный артрит.