×
04.04.2018
218.016.30be

Способ получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к способу получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата формулы путем взаимодействия 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона и этил 2-амино-5-метил-4-фенил-4,5-дигидротиофен-3-карбоксилата в безводной уксусной кислоте. Технический результат - новый способ получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата, позволяющий сократить время проведения реакции, избежать использования дорогостоящего растворителя (ацетонитрила) для проведения синтеза и перекристаллизации соединения и увеличить выход целевого продукта, который может быть использован для лечения сахарного диабета второго типа. 2 з.п. ф-лы, 2 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способам получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата

обладающего выраженной противодиабетической активностью и низкой токсичностью.

Известен способ получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата, принятый за прототип (Патент РФ №2606230; МПК C07D 409/12, А61K 31/519, А61K 31/381, А61Р 3/10; 10.01.2017), согласно которому соединение получают путем добавления к кипящему раствору 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона в сухом ацетонитриле раствора этил 2-амино-5-метил-4-фенил-4,5-дигидротиофен-3-карбоксилата в сухом ацетонитриле, кипячения реакционной смеси в течение 30 минут, дальнейшего охлаждения реакционной массы и выдерживания ее при комнатной температуре в течение суток. Недостатками данного способа являются относительно невысокие выходы целевого продукта, длительное время протекания реакции, необходимость перекристаллизации для получения чистого продукта, использование дорогостоящего растворителя (ацетонитрила) для проведения синтеза и для перекристаллизации продукта.

Задачей заявляемого изобретения является разработка способа синтеза (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата, лишенного вышеперечисленных недостатков.

Технический результат - новый способ получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата, позволяющий сократить время проведения реакции, избежать использования дорогостоящего растворителя (ацетонитрила) для проведения синтеза и перекристаллизации соединения и увеличить выход целевого продукта, который может быть использован для лечения сахарного диабета второго типа.

Поставленная задача решается использованием в новом способе получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата формулы

уксусной кислоты в качестве более дешевого растворителя для проведения синтеза.

Предлагаемое соединение получают путем смешивания суспензии 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона в безводной уксусной кислоте и раствора этил 2-амино-5-метил-4-фенил-4,5-дигидротиофен-3-карбоксилата в безводной уксусной кислоте при температуре 20-110°С, нагревания реакционной смеси в течение 30-60 минут при температуре 100-110°С, охлаждения реакционной массы и последующей очистки отмывкой галогенсодержащим органическим растворителем, например дихлорметаном.

Схема реакции.

При этом (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат может быть использован для лечения сахарного диабета второго типа. Изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.

Пример 1. Способ получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата - вариант 1.

В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, капельной воронкой и механической мешалкой, помещают 11,19 г 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона и 350 мл безводной уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают при перемешивании до 100-110°С. При перемешивании в течение 15 минут к реакционной смеси прикапывают раствор 8,29 г этил 2-амино-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата в 140 мл безводной уксусной кислоты, после чего реакционную смесь в течение 30 минут интенсивно перемешивают при 100-110°С до полного исчезновения темно-фиолетового осадка. По истечении времени реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выпавший оранжевый осадок отфильтровывают. Для дополнительной очистки полученный оранжевый осадок отмывают дихлорметаном. Для этого осадок помещают в стакан, приливают к нему 700 мл дихлорметана, суспензию перемешивают с помощью мешалки при комнатной температуре 30 минут и отфильтровывают осадок. Ярко-оранжевое кристаллическое вещество. Выход 14.02 г (72%), т.пл. 243-245°С (плавится с разложением). ИК спектр (ФСМ-120, вазелиновое масло, ν, см-1): 3205, 3180 (NHCO), 3152 (NH), 1693 (СОО), 1682 (CONHгетероцикла), 1670 (CONHбоковой цепи), 1660 (COAr), 1611 ш (С2=O), 1549 (амид II).

Спектр ЯМР 1Н (Bruker АМ-400 [рабочая частота 400 МГц] в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ТМС. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.39 т (3Н, СН3СН2, J 7.0 Гц), 2.35 с (3Н, СН3), 4.40 к (2Н, СН3CH2, J 7.0 Гц), 7.23-7.48 м (10Н, НAr), 7.75-7.83 м (3Н, НAr), 12.32 с (1H, N4'H), 12.36 с (1Н, NHамид.), 14.95 уш.с (1H, N1'H).

Найдено, %: С 62.67; Н 3.98; N 6.75; S 5.10. C32H24O6N3ClS. Вычислено, %: С 62.59; Н 3.94; N 6.84; S 5.22.

Пример 2. Способ получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата - вариант 2.

В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой и механической мешалкой, помещают 11,19 г 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона и 350 мл безводной уксусной кислоты. При перемешивании к реакционной смеси при комнатной температуре приливают раствор 8,29 г этил 2-амино-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата в 140 мл безводной уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают при перемешивании до 100-110°С и интенсивно перемешивают при этой температуре 30-60 минут до полного исчезновения темно-фиолетового осадка. По истечении времени реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выпавший оранжевый осадок отфильтровывают. Для дополнительной очистки полученный оранжевый осадок отмывают дихлорметаном. Для этого осадок помещают в стакан, приливают к нему 700 мл дихлорметана, суспензию перемешивают с помощью мешалки при комнатной температуре 30 минут и отфильтровывают осадок. Ярко-оранжевое кристаллическое вещество. Выход 15.79 г (81%), т.пл. 243-245°С (плавится с разложением). Спектральные характеристики полученного продукта аналогичны описанным выше в примере 1.

Таким образом, использование в синтезе (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата в качестве растворителя более дешевой по сравнению с ацетонитрилом уксусной кислоты позволяет сократить время проведения реакции, увеличить выход целевого продукта, для очистки которого не требуется перекристаллизации.


Способ получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата
Способ получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата
Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-10 из 63.
10.01.2013
№216.012.18a2

3-ароил-2-(2-арилгидразоно)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4-(2h,5h)дионы, обладающие анальгетической активностью

Изобретение относится к 3-ароил-2-арилгидразонопирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(2H, 5H)-дионам формулы: Технический результат - получены новые соединения, обладающие анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002471798
Дата охранного документа: 10.01.2013
20.06.2013
№216.012.4c52

Этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты и способ их получения

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пирролов}, а именно к этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002485120
Дата охранного документа: 20.06.2013
20.07.2015
№216.013.636b

9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло [11.8.0.01, 10.02, 7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионы и способ их получения

Изобретение относится к способу получения 9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло-[11.8.0.0.0.0]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионов (IIa-г), заключающемуся в том, что 3-ароил-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы (Ia-г) подвергают взаимодействию с 3,4-дигидро-2H-пираном в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002556998
Дата охранного документа: 20.07.2015
20.07.2015
№216.013.636c

16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло [8.7.0.0.0]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионы и способ их получения

Изобретение относится к способу получения 16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло-[8.7.0.0.0]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов, отличающемуся тем, что 3-ароилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионы подвергают взаимодействию с алкилвиниловыми эфирами в среде инертного...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002556999
Дата охранного документа: 20.07.2015
10.10.2015
№216.013.804b

3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(2н)-дионы, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения

Изобретение относится к 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионам формулы (I), проявляющих анальгетическую активность, и к способу их получения. В общей формуле (I) Ar=Ph (а-в), CHBr-4 (г), CHOMe-4 (д), n=1 (а), 2 (б, г, д), 3 (в). 2 н. и 1 з.п. ф-лы,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002564440
Дата охранного документа: 10.10.2015
10.12.2015
№216.013.9586

Способ получения этил 2-амино-2',5-диоксо-5'-фенил-3-циано-1',2'-дигидро-5h-спиро{индено[1,2-b]пиран-4,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов

Изобретение относится к способу получения этил 2-амино-2′,5-диоксо-5′-фенил-3-циано-1′,2′-дигидро-5H-спиро{индено[1,2-b]пиран-4,3′-пиррол}-4′-карбоксилатов общей формулы где R=CHPh, CH-c, H, Me, Et, осуществляемый путем взаимодействия 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002569898
Дата охранного документа: 10.12.2015
10.12.2015
№216.013.9587

Способ получения 6-арил-2-(2-гидроксифенил)-7,15-диокса-2-азатетрацикло[6.5.2.0.0]пентадец-5-ен-3,4,14-трионов

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных мостиковых соединений класса 7,15-диокса-2-азатетрацикло[6.5.2.0.0]пентадекана формулы I, где Ar=Ph, CHCI-4 и CHOEt-4 и способу их получения, который заключается в том, что...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002569899
Дата охранного документа: 10.12.2015
20.04.2016
№216.015.348e

Способ получения 9-арил-6,8-диокса-13,20-диазапентацикло [11.8.0.0.00генэйкоза-9, 14, 16, 18-тетраен-11, 12, 21-трионов

Изобретение относится к способу получения новых 9-арил-6,8-диокса-13,20-диазапентацикло[11.8.0.0.0.0]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионов формулы I взаимодействием 3-ароилпиррола [1,2-]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов с 3,4-дигидропираном в среде инертного апротонного растворителя,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002581271
Дата охранного документа: 20.04.2016
20.04.2016
№216.015.36d3

Способ получения 3-ароил-3а-(3,4-дигидро-2н-пиран-5-ил)-2-гидроксипирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3ан,5н)-дионов

Изобретение относится к способу получения новых 3-ароил-3а-(3,4-дигидро-2H-пиран-5-ил)-2-гидроксипирроло [1,2-]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дионов формулы I, который заключается в том, что 3-ароилпирроло[1,2-α]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионы подвергают взаимодействию с 3,4-дигидро-2Н-пираном в среде...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002581268
Дата охранного документа: 20.04.2016
13.01.2017
№217.015.6526

Способ определения пораженности грунтов газообразующими микроорганизмами

Изобретение относится к методам определения пораженности грунтов микроорганизмами. Способ включает в себя помещение образца грунта в прибор для измерения деформации грунта со стрелочным индикатором, заливку дистиллированной водой или водой питьевого качества (контроль) или раствором...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002592268
Дата охранного документа: 20.07.2016
Показаны записи 1-10 из 47.
20.07.2015
№216.013.636b

9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло [11.8.0.01, 10.02, 7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионы и способ их получения

Изобретение относится к способу получения 9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло-[11.8.0.0.0.0]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионов (IIa-г), заключающемуся в том, что 3-ароил-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы (Ia-г) подвергают взаимодействию с 3,4-дигидро-2H-пираном в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002556998
Дата охранного документа: 20.07.2015
20.07.2015
№216.013.636c

16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло [8.7.0.0.0]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионы и способ их получения

Изобретение относится к способу получения 16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло-[8.7.0.0.0]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов, отличающемуся тем, что 3-ароилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионы подвергают взаимодействию с алкилвиниловыми эфирами в среде инертного...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002556999
Дата охранного документа: 20.07.2015
10.10.2015
№216.013.804b

3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(2н)-дионы, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения

Изобретение относится к 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионам формулы (I), проявляющих анальгетическую активность, и к способу их получения. В общей формуле (I) Ar=Ph (а-в), CHBr-4 (г), CHOMe-4 (д), n=1 (а), 2 (б, г, д), 3 (в). 2 н. и 1 з.п. ф-лы,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002564440
Дата охранного документа: 10.10.2015
10.12.2015
№216.013.9586

Способ получения этил 2-амино-2',5-диоксо-5'-фенил-3-циано-1',2'-дигидро-5h-спиро{индено[1,2-b]пиран-4,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов

Изобретение относится к способу получения этил 2-амино-2′,5-диоксо-5′-фенил-3-циано-1′,2′-дигидро-5H-спиро{индено[1,2-b]пиран-4,3′-пиррол}-4′-карбоксилатов общей формулы где R=CHPh, CH-c, H, Me, Et, осуществляемый путем взаимодействия 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002569898
Дата охранного документа: 10.12.2015
10.12.2015
№216.013.9587

Способ получения 6-арил-2-(2-гидроксифенил)-7,15-диокса-2-азатетрацикло[6.5.2.0.0]пентадец-5-ен-3,4,14-трионов

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных мостиковых соединений класса 7,15-диокса-2-азатетрацикло[6.5.2.0.0]пентадекана формулы I, где Ar=Ph, CHCI-4 и CHOEt-4 и способу их получения, который заключается в том, что...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002569899
Дата охранного документа: 10.12.2015
20.04.2016
№216.015.348e

Способ получения 9-арил-6,8-диокса-13,20-диазапентацикло [11.8.0.0.00генэйкоза-9, 14, 16, 18-тетраен-11, 12, 21-трионов

Изобретение относится к способу получения новых 9-арил-6,8-диокса-13,20-диазапентацикло[11.8.0.0.0.0]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионов формулы I взаимодействием 3-ароилпиррола [1,2-]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов с 3,4-дигидропираном в среде инертного апротонного растворителя,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002581271
Дата охранного документа: 20.04.2016
20.04.2016
№216.015.36d3

Способ получения 3-ароил-3а-(3,4-дигидро-2н-пиран-5-ил)-2-гидроксипирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3ан,5н)-дионов

Изобретение относится к способу получения новых 3-ароил-3а-(3,4-дигидро-2H-пиран-5-ил)-2-гидроксипирроло [1,2-]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дионов формулы I, который заключается в том, что 3-ароилпирроло[1,2-α]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионы подвергают взаимодействию с 3,4-дигидро-2Н-пираном в среде...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002581268
Дата охранного документа: 20.04.2016
13.01.2017
№217.015.6526

Способ определения пораженности грунтов газообразующими микроорганизмами

Изобретение относится к методам определения пораженности грунтов микроорганизмами. Способ включает в себя помещение образца грунта в прибор для измерения деформации грунта со стрелочным индикатором, заливку дистиллированной водой или водой питьевого качества (контроль) или раствором...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002592268
Дата охранного документа: 20.07.2016
13.01.2017
№217.015.6d4b

Способ повышения встречаемости быстрорастущих семей ели финской picea × fennica (regel) kom.

Изобретение относится к области лесного хозяйства, в частности к лесной селекции. Способ заключается в том, что для выращивания ели финской Picea×fennica (Regel) Kom. используют такие семьи ели финской Picea×fennica (Regel) Kom., хвоя которых в возрасте от 3 лет и старше входит в число 30%...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002597201
Дата охранного документа: 10.09.2016
13.01.2017
№217.015.789d

Эндопротез межфалангового сустава с углеродным покрытием

Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии и ортопедии для эндопротезирования межфаланговых и пястно-фаланговых суставов. Эндопротез содержит центральную часть, выполненную из эластичного материала с внутренней полостью, и внутрикостные фиксаторы, выполненные из пористого...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002599351
Дата охранного документа: 10.10.2016
+ добавить свой РИД