СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОКИСЛОТНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США номер 61/648534, поданной 17 мая 2012 года. Полное содержание этой предварительной заявки включено в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] В настоящем документе описаны способы получения и очистки аминокислотных соединений для синтеза ингибиторов активности киназы АКТ.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Ферменты протеинкиназы B/Akt представляют собой группу серин/треонинкиназ, которые сверхэкспрессируются в некоторых человеческих опухолях. В публикации Международной патентной заявки номер WO 2008/006040 и в патенте США №8063050 рассмотрен ряд ингибиторов AKT, включая соединение (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гадрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-он (GDC-0068). Хотя способы, описанные в WO 2008/006040 и патенте США №8063050, подходят для обеспечения гидроксилированных циклопента[d]пиримидиновых соединений в качестве ингибиторов протеинкиназы AKT, необходимы альтернативные или улучшенные способы, в том числе способы для крупномасштабного производства указанных соединений.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0004] Описаны способы получения, разделения и очистки соединений, подробно описанных в настоящем документе. Соединения, представленные в настоящем документе, включают ингибиторы протеинкиназы AKT, их соли и промежуточные соединения, подходящие для получения таких соединений.

[0005] Один аспект включает способ, включающий восстановление соединения формулы II или его соли:

,

где R¹ и R² описаны в настоящем документе, с образованием соединения формулы I:

или его соли.

[0006] Другой аспект включает способ, включающий гидролиз соединения формулы III или его соли:

,

где R³ описан в настоящем документе, с образованием соединения формулы II или его соли.

[0007] Другой аспект включает способ, включающий взаимодействие соединения формулы IV или его соли, или таутомера:

,

с -NHR¹R² или его солью, с образованием соединения формулы III или его соли.

[0008] Другой аспект включает способ, включающий взаимодействие соединения формулы V или его соли,

,

с HCO₂R⁴, где R⁴ описан в настоящем документе, с образованием соединения формулы IV или его соли.

[0009] Другой аспект включает соединение формулы VI:

,

или его соль, где R¹, R² и R⁵ описаны в настоящем документе.

[0010] Другой аспект включает соединение, имеющее формулу VIa:

,

или его соль, где R¹ описан в настоящем документе.

[0011] Другой аспект включает соединение, имеющее формулу VIb:

,

или его соль, где R¹ описан в настоящем документе.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0012] ФИГ. 1 иллюстрирует расшифрованные данные рентгеноструктурного анализа монокристалла (E)-3-(трет-бутоксикарбонил(изопропил)амино)-2-(4-хлорфенил)акриловой кислоты, которые демонстрируют E-конфигурацию.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0013] Далее будут подробно рассмотрены некоторые варианты реализации настоящего изобретения, примеры которых продемонстрированы сопроводительными структурами и формулами. Несмотря на то, что настоящее изобретение будет описано по нумерованным вариантам реализации, следует понимать, что они не предназначены для ограничения настоящего изобретения до этих вариантов реализации. Напротив, в настоящем изобретении сделана попытка охватить все варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в рамки настоящего изобретения, определенные формулой изобретения. В случае если один или более из включенных литературных источников и аналогичных материалов отличаются или противоречат настоящей заявке, включая, но не ограничиваются ими, определенные термины, применение терминов, описанные методики или тому подобное, следует руководствоваться настоящей заявкой.

[0014] «Ацил» означает карбонил, содержащий заместитель, представленный формулой -C(O)-R, в котором R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкил-замещенный алкил или гетероциклил-замещенный алкил, где алкил, алкокси, циклоалкил и гетероциклил независимо необязательно замещены и являются такими, как описано в настоящем документе. Ацильные группы включают алканоил (например, ацетил), ароил (например, бензоил) и гетероароил (например, пиридиноил).

[0015] Используемый в настоящем документе термин «алкил» относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от одного до двенадцати углеродных атомов, а в другом варианте реализации - от одного до шести углеродных атомов, при этом указанный алкильный радикал может быть необязательно замещен независимо одним или более заместителями, описанными в настоящем документе. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Me, -CH₃), этил (Et, -CH₂CH₃), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH₂CH₂CH₃), 2-пропил (i-Pr, изо-пропил, -CH(CH₃)₂), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изо-бутил, -CH₂CH(CH₃)₂), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -C(CH₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-пентил (-CH(CH₂CH₃)₂), 2-метил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-метил-2-бутил (-CH(CH₃)CH(CH₃)₂), 3-метил-1-бутил (-CH₂CH₂ CH(CH₃)₂), 2-метил-1-бутил (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-гексил (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-гексил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-гексил (-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-метил-2-пентил (-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃), 4-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3-метил-3-пентил (-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-метил-3-пентил (-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH₃)C(CH₃)₃, 1-гептил, 1-октил и тому подобные.

[0016] Используемый в настоящем документе термин «алкилен» относится к линейному или разветвленному насыщенному двухвалентному углеводородному радикалу, содержащему от одного до двенадцати углеродных атомов, а в другом варианте реализации - от одного до шести углеродных атомов, при этом этот алкиленовый радикал может быть необязательно замещен независимо одним или более заместителями, описанными в настоящем документе. Примеры включают, но не ограничиваются ими, метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, пентилен и тому подобные.

[0017] Используемый в настоящем документе термин «алкенил» относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от двух до двенадцати углеродных атомов, а в другом варианте реализации - от двух до шести углеродных атомов, который содержит по меньшей мере один центр ненасыщенности, то есть углерод-углеродную, sp² двойную связь, при этом этот алкенильный радикал может быть необязательно замещен независимо одним или более заместителями, описанными в настоящем документе, и включает радикалы, имеющие «цис» и «транс» ориентации, или, альтернативно, «Е» и «Z» ориентации. Примеры включают, но не ограничиваются ими, этиленил или винил (-CH=CH₂), аллил (-CH₂CH=CH₂), 1-пропенил, 1-бутен-1-ил, 1-бутен-2-ил и тому подобные.

[0018] Используемый в настоящем документе термин «алкинил» относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от двух до двенадцати углеродных атомов, а в другом варианте реализации - от двух до шести углеродных атомов, который содержит по меньшей мере один центр ненасыщенности, то есть углерод-углеродную, sp тройную связь, при этом этот алкинильный радикал может быть необязательно замещен независимо одним или более заместителями, описанными в настоящем документе. Примеры включают, но не ограничиваются ими, этинил (-C≡CH) и пропинил (пропаргил, -CH₂C≡CH).

[0019] Термин «алкокси» относится к линейному или разветвленному одновалентному радикалу, представленному формулой -OR, где R представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил, который может быть дополнительно необязательно замещен так, как описано в настоящем документе. Алкокси-группы включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, моно-, ди- и три-фторметокси и циклопропокси.

[0020] «Амино» означает первичные (то есть -NH₂), вторичные (то есть -NRH), третичные (то есть -NRR) и четвертичные (то есть -N⁺RRRX^-) амины, которые необязательно замещены, в которых R независимо представляет собой алкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкил, - замещенный алкил или гетероциклил-замещенный алкил, где алкил, алкокси, циклоалкил и гетероциклил являются такими, как описано в настоящем документе. Конкретные вторичные и третичные амины представляют собой алкиламин, диалкиламин, ариламин, диариламин, аралкиламин и диаралкиламин, где алкилы и арилы являются такими, как описано в настоящем документе, и независимо необязательно замещены. Конкретные вторичные и третичные амины представляют собой метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, фениламин, бензиламин, диметиламин, диэтиламин, дипропиламин и диизопропиламин.

[0021] Термины «циклоалкил», «карбоцикл», «карбоциклил» и «карбоциклическое кольцо», используемые в настоящем документе, используются взаимозаменяемо и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному циклическому углеводородному радикалу, имеющему от трех до двенадцати углеродных атомов, а в другом варианте реализации - от трех до восьми углеродных атомов. Термин «циклоалкил» включает моноциклические и полициклические (например, бициклические и трициклические) циклоалкильные структуры, при этом полициклические структуры необязательно содержат насыщенное или частично ненасыщенное циклоалкильное кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим циклоалкильным или гетероциклическим кольцом. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил и тому подобные. Бициклические карбоциклы включают те, которые имеют от 7 до 12 кольцевых атомов, упорядоченных, например, как [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] система, или как мостиковые системы, такие как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Циклоалкил может быть необязательно замещен независимо одним или более заместителями, описанными в настоящем документе.

[0022] Термин «арил», используемый в настоящем документе, означает одновалентный ароматический углеводородный радикал из 6-20 углеродных атомов, полученный отщеплением одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Иллюстративные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, радикалы, полученные из бензола, нафталина, антрацена, бифенила, индена, индана, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафталина, и тому подобные. Арильные группы могут быть необязательно замещены независимо одним или более заместителями, описанными в настоящем документе.

[0023] Термины «гетероцикл», «гетероциклил» и «гетероциклическое кольцо», используемые в настоящем документе, используются взаимозаменяемо и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному карбоциклическому радикалу, содержащему от 3 до 12 атомов, представляющих собой члены кольца, в котором по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода и серы, а остальные кольцевые атомы представляют собой С, при этом один или более кольцевых атомов могут быть необязательно независимо замещены одним или более заместителями, описанными ниже. Один вариант реализации включает гетероциклы, содержащие от 3 до 7 атомов, представляющих собой члены кольца, в которых по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода и серы, а остальные кольцевые атомы представляют собой С, при этом один или более кольцевых атомов могут быть необязательно замещены независимо одним или более заместителями, описанными ниже. Радикал может быть углеродным радикалом или гетероатомным радикалом. Термин «гетероцикл» включает гетероциклоалкокси. «Гетероциклил» включает также радикалы, в которых гетероциклильные радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 3H-индолил, хинолизинил и N-пиридилмочевины. В это определение включены также спиро-фрагменты. Гетероцикл может быть С-присоединенным или N-присоединенным, если это возможно. Например, группа, полученная из пиррола, может представлять собой пиррол-1-ил (N-присоединенный) или пиррол-3-ил (С-присоединенный). Далее, группа, полученная из имидазола, может представлять собой имидазол-1-ил (N-присоединенный) или имидазол-3-ил (С-присоединенный). Примеры гетероциклических групп, в которых 2 кольцевых углеродных атома замещены оксо-фрагментами (=O), представляют собой изоиндолин-1,3-дионил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Гетероциклические группы в настоящем документе необязательно замещены независимо одним или более заместителями, описанными в настоящем документе.

[0024] Термин «гетероарил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентному ароматическому радикалу 5-, 6- или 7-членного кольца и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере одно из которых является ароматическим) из 5-10 атомов, содержащие по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода и серы. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. В это определение включены также спиро-фрагменты. Гетероарильные группы могут быть необязательно замещены независимо одним или более заместителями, описанными в настоящем документе.

[0025] «Уходящая группа» относится к части первого реагента в химической реакции, которая вытесняется из первого реагента в химической реакции. Примеры уходящих групп включают, но не ограничиваются ими, водород, галоген, гидроксильные группы, сульфгидрильные группы, аминогруппы (например, -NRR, где R независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, фенил или гетероциклил, и R является независимо необязательно замещенным), силильные группы (например, -SiRRR, где R независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, фенил или гетероциклил, и R является независимо необязательно замещенным), -N(R)OR (где R независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, фенил или гетероциклил, и R является независимо необязательно замещенным), алкокси-группы (например, -OR, где R независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, фенил или гетероциклил, и R является независимо необязательно замещенным), тиоловые группы (например, -SR, где R независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, фенил или гетероциклил, и R является независимо необязательно замещенным), сульфонилокси-группы (например, -OS(O)_1-2R, где R независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, фенил или гетероциклил, и R является независимо необязательно замещенным), сульфаматные группы (например, -OS(O)_1-2NRR, где R независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, фенил или гетероциклил, и R является независимо необязательно замещенным), карбаматные группы (например, -OC(O)₂NRR, где R независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, фенил или гетероциклил, и R является независимо необязательно замещенным) и карбонатные группы (например, -OC(O)₂RR, где R независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, фенил или гетероциклил, и R является независимо необязательно замещенным). Примеры сульфонилокси-групп включают, но не ограничиваются ими, алкилсульфонилокси-группы (например, метил-сульфонилокси (мезилатная группа) и трифторметилсульфонилокси (трифлатная группа)) и арилсульфонилокси-группы (например, п-толуолсульфонилокси (тозилатная группа) и п-нитросульфонилокси (нозилатная группа)). Другие примеры уходящих групп включают замещенные и незамещенными аминогруппы, такие как амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксиламино, алкоксиламино, N-алкил-N-алкоксиамино, ациламино, сульфониламино и тому подобные.

[0026] «Аминозащитная группа», при использовании в настоящем документе, относится к группам, обычно используемым для предотвращения взаимодействия аминогрупп во время реакций, выполняемых на других функциональных группах. Примеры таких защитных групп включают карбаматы, амиды, алкильные и арильные группы, имины, а также многие N-гетероатомные производные, которые могут быть удалены для восстановления заданной аминогруппы. Конкретные аминозащитные группы представляют собой Ac (ацетил), трифторацетил, фталимид, Bn (бензил), Tr (трифенилметил или тритил), бензилиденил, п-толуолсульфонил, Pmb (п-метоксибензил), Boc (трет-бутилоксикарбонил), Fmoc (9-флуоренилметилоксикарбонил) и Cbz (карбобензилокси). Один пример включает Ac (ацетил), трифторацетил, фталимид, Bn (бензил), Tr (трифенилметил или тритил), бензилиденил, п-толуолсульфонил, Pmb (п-метоксибензил), Fmoc (9-флуоренилметилоксикарбонил) и Cbz (карбобензилокси). Дополнительные примеры указанных групп представлены в публикации: Wuts, P. G. М. and Greene, Т.W. (2006) Frontmatter, в книге Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, четвертое издание, John Wiley & Sons, Inc., Хобокен, штат Нью-Джерси, США. Термин «защищенный амино» относится к аминогруппе, замещенной одной из представленных выше аминозащитных групп.

[0027] Термин «замещенный», при использовании в настоящем документе, означает любую из представленных выше групп (например, алкил, алкилен, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил и гетероарил), в которой по меньшей мере один атом водорода заменен заместителем. В случае оксо-заместителя («=O») заменены два водородных атома. «Заместители» в контексте настоящего изобретения включают, но не ограничиваются ими, галоген, гидрокси, оксо, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, замещенный алкил, тиоалкил, галоалкил (включая пергалоалкил), гидроксиалкил, аминоалкил, замещенный алкенил, замещенный алкинил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, земещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, -NR^eR^f, -NR^eC(=O)R^f, -NR^eC(=O)NR^eR^f, -NR^eC(=O)OR^f-NR^eSO₂R^f, -OR^e, -C(=O)R^e-C(=O)OR^e, -C(=O)NR^eR^f, -OC(=O)NR^eR^f, -SR^e, -SOR^e, -S(=O)₂R^e, -OS(=O)₂R^e, -S(=O)₂OR^e, где R^e и R^f являются одинаковыми или различными и независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл.

[0028] Термин «гало» или «галоген», при использовании в настоящем документе, означает фтор, хлор, бром или йод.

[0029] Термины в единственном числе, при использовании в настоящем документе, означают один или более.

[0030] Указание значения или параметра со словом «около» в настоящем документе включает (и описывает) варианты реализации, которые относятся к этому значению или параметру per se, а также в одном варианте реализации - плюс или минус 20% от данного значения. Например, описание, относящееся к «около X», включает описание «X».

[0031] «Фармацевтически приемлемые соли» включают соли присоединения кислот и оснований. Примеры солей включают, но не ограничиваются ими, сульфатные, цитратные, ацетатные, оксалатные, хлоридные, бромидные, йодидные, нитратные, бисульфатные, фосфатные, гидрофосфатные, изоникотинатные, лактатные, салицилатные, гидроцитратные, тартратные, олеатные, таннатные, пантотенатные, битартратные, аскорбатные, сукцинатные, малеатные, гентизинатные, фумаратные, глюконатные, глюкуронатные, сахаратные, формиатные, бензоатные, глутаматные, метансульфонатные, этансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и памоатные (то есть 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоатные)) соли. Фармацевтически приемлемая соль может подразумевать включение другой молекулы, такой как ацетат-ион, сукцинат-ион или другой противоион. Противоионом может быть любой органический или неорганический фрагмент, стабилизирующий заряд исходного соединения.

[0032] «Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты» относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые не являются биологически или иным образом нежелательными, образованным с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота и тому подобные, а органические кислоты могут быть выбраны из алифатического, циклоалкифатического, ароматического, аралифатического, гетероциклического, карбоксильного и сульфонового классов органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобные.

[0033] «Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований» включают те, которые получены из неорганических оснований, такие как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и тому подобные. Конкретные соли присоединения оснований представляют собой соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, трометамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминные смолы и тому подобные. Конкретные органические нетоксичные основания представляют собой изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, трометамин, дициклогексиламин, холин и кофеин.

[0034] Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам различных энергий, которые не могут быть взаимопревращены за счет низкоэнергетичного барьера. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения за счет миграции протона, такой как кето-енольная и имин-енаминная изомеризация. Валентные таутомеры включают взаимопревращения за счет перегруппировки некоторых связывающих электронов. Один пример таутомеров, описанных в настоящем документе, включает два таутомера соединений формулы IV и IVa, представленные ниже.

Дополнительные конкретные таутомеры включают этил 2-(4-хлорфенил)-3-гидроксиакрилат и этил 2-(4-хлорфенил)-3-оксопропаноат.

[0035] Соединения настоящего изобретения, если не указано иное, включают соединения, которые отличаются только наличием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, в рамки настоящего изобретения включены соединения настоящего изобретения, в которых один или более водородных атомов заменены дейтерием или тритием, или один или более углеродных атомов заменены ¹³С или ¹⁴С углеродным атомом, или один или более азотных атомов заменены ¹⁵N азотным атомом, или один или более атомов серы заменены ³³S, ³⁴S или ³⁶S атомом серы, или один или более кислородных атомов заменены ¹⁷О или ¹⁸О кислородным атомом.

[0036] Один аспект включает способ, который включает восстановление соединения формулы II или его соли:

,

где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, C₁-C₁₂ алкил или аминозащитную группу; с образованием соединения формулы I:

или его соли.

[0037] В некоторых вариантах реализации способ восстановления соединения формулы II включает восстановление соединения формулы IIb или его соли с образованием соединения формулы I или его соли:

.

[0038] В некоторых вариантах реализации способ восстановления соединения формулы II включает восстановление соединения формулы IIa или его соли с образованием соединения формулы I или его соли:

.

[0039] В некоторых вариантах реализации формул II, IIa или IIb, R¹ представляет собой изопропил, a R² представляет собой аминозащитную группу, например, Boc-группу.

[0040] В некоторых вариантах реализации восстановление включает взаимодействие соединения формулы II, IIa или IIb, или его соли с восстанавливающим агентом.

[0041] Восстанавливающие агенты (например, используемые при получении соединения формулы I) включают восстанавливающий агент, способный восстанавливать алкен. В одном варианте реализации восстанавливающий агент включает гидрид металла (например, гидрид бора, алюминия или лития/алюминия, или алюмогидрид алкокси- или тиоалкил-лития, такой как LiAlH(OR)₃, где R независимо представляет собой алкил, например, восстанавливающий агент LiAlH(OMe)₃, LiAlH(SMe)₃ или LiAlH(O-трет-бутил)₃).

[0042] В другом варианте реализации восстанавливающий агент промотирует асимметричное восстановление (например, алкена формулы II, IIa или IIb до формулы I). Восстанавливающий агент может содержать одно или более соединений или компонентов, как в том случае, когда реагент, который может переносить водород или гидрид, используют вместе с агентом, который промотирует или направляет стереоселективность реакции переноса водорода или гидрида, например, со стереоселективным катализатором или ферментом. Так, в одном аспекте восстанавливающий агент включает стереоселективный восстанавливающий агент, содержащий агент, который может переносить водород или гидрид, и агент, который промотирует или направляет стереоселективность реакции переноса водорода или гидрида. В одном аспекте агент, который промотирует или направляет стереоселективность реакции переноса водорода или гидрида, содержит катализатор переходного металла. В одном аспекте агент, который промотирует или направляет стереоселективность реакции переноса водорода или гидрида, содержит фермент.

[0043] В некоторых вариантах реализации восстанавливающий агент содержит металлический катализатор и источник водорода. В некоторых вариантах реализации металлический катализатор содержит рутениевый, родиевый или палладиевый катализатор. В некоторых вариантах реализации металлический катализатор содержит (дихлор(бензол)[(S)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил]рутений) ([(S)-BINAPRuCl(бензол)]Cl).

[0044] Источники водорода включают газообразный водород и другие источники, используемые в реакциях гидрирования с переносом водорода, включая воду (необязательно с формиатными или ацетатными солями, такими как формиат натрия), диимид, гидразин (или гидразингидрат), спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол, циклоалкены, такие как циклогексен, циклогексадиен, дигидронафталин и дигидроантрацен, органические кислоты (необязательно с амином, таким как триметил или триэтиламин), такие как муравьиная кислота, уксусная кислота или фосфорная кислота, силаны, такие как HSiR₃ (где R независимо представляет собой алкильную группу, такие как HSiMe₃ и HSiEt₃), NADH, NADPH, FADH₂, соли аммония, такие как формиат аммония и хлорид аммония, а также сложные эфиры Ганча, такие как сложные эфиры формулы:

,

где R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ независимо представляют собой алкил (в некоторых примерах: R¹¹ и R¹² представляют собой метил, и R¹³ и R¹⁴ представляют собой этил; R¹¹ и R¹² представляют собой метил, и R¹³ и R¹⁴ представляют собой бутил; R¹¹ представляет собой метил, R¹² представляет собой изопропил, и R¹³ и R¹⁴ представляют собой метил; R¹¹ и R¹² представляют собой метил, R¹³ представляет собой метил, и R¹⁴ представляет собой трет-бутил; R¹¹ и R¹² представляют собой метил, и R¹³ и R¹⁴ представляют собой метил; R¹¹ и R¹² представляют собой метил, и R¹³ и R¹⁴ представляют собой изобутил; R¹¹ и R¹² представляют собой метил, и R¹³ и R¹⁴ представляют собой аллил.

[0045] В некоторых вариантах реализации взаимодействие соединения формулы II, IIa или IIb, или его соли с восстанавливающим агентом с получением соединения формулы I или его соли осуществляют по реакции каталитического восстановления, где катализатор содержит металлический катализатор, такой как рутениевый катализатор, родиевый катализатор или палладиевый катализатор, с образованием одного или более хиральных центров. Примеры металлических катализаторов включают, но не ограничиваются ими, RuL₃X (где X представляет собой галоген, например, Cl) или RhL₃Cl, где L представляет собой фосфиновый лиганд, такой как PR₃, где R независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил или гетероциклил, и где R независимо необязательно замещен, такой как [RhCl(PPh₃)₃].

[0046] Примеры лигандов для металлического катализатора включают, но не ограничиваются ими, DIOP, DIPAMP, BINAP, TolBINAP, XylBINAP, BPPFOH, BPPM, BICHEP, BPPFOH, BICHHEP, BIPHEP, BIPHEMP, MeO-BIPHEP, MOD-DIOP, CyDIOP, BCPM, MCCPM, NORPHOS, PYRPHOS (DEGUPHOS), BDPP (SKEWPHOS), Me-DuPhos, Et-DuPhos, iPr-DuPhos, Me-BPE, Et-BPE, iPr-BPE, o-Ph-HexaMeO-BIPHEP, RoPHOS, KetalPhos, BASPHOS, Me-PennPhos, BINAPHANE, BICP, DIOP, BDPMI, T-Phos, SK-Phos, EtTRAP, PrTRAP, PrTRAP, BuTRAP, PhTRAP, Josiphos, PPF-tBu₂, Xyliphos, FerroPHOS, FERRIPHOS, TaniaPhos, f-KetalPHos, Et-FerroTANE, t-Bu-BISP, Ad-BisP, Cy-BisP, t-Bu-MiniPhos, Cy-MiniPhos, iPr-MiniPhos, TangPhos, BIPNOR, Binapine, несимметричный BisP, [2,2]PHANEPHOS, Ph-o-NAPHOS, spirOP, BINAPO, Ph-o-BINAPO, DIMOP и другие, описанные в публикации Chi, Y, et. al, Modem Rhodium-Catalyzed Organic Reactions, под ред. Evans, P.A., Wiley, 2005, глава 1. Примеры металлических катализаторов включают, но не ограничиваются ими, [(S)-BINAPRuCl(бензол)]Cl, [(R,R)TsDACH Ru(п-кумол)Cl] and [(R,R)Teth-TsDPEN RuCl] или (R,R)Me₂NSO₂DPEN с [RhCp*Cl₂]₂. В другом примере катализатор представляет собой катализатор гетерогенного гидрогенирования, например палладий на углероде или палладий на оксиде алюминия. В одном варианте реализации катализатор представляет собой 5% Pd/C типа А405038 или 5% Pd/Al₂O₃ типа А302011 для получения цис-изомера. Другой подходящий катализатор может быть определен скринингом, например, на основании заданной стереоселективности, скорости реакции и числу оборотов катализатора. Восстанавливающий агент может содержать любой подходящий источник водорода или источник гидрида, такой как муравьиная кислота или борный восстанавливающий агент, или газообразный водород.

[0047] В некоторых примерах источник водорода используют в комбинации с металлическим катализатором, включая магний, натрий, рутений(II), родий(III), иридий(III), никель, платину, палладий или их комбинацию.

[0048] Другой аспект включает соединение формулы I или его соль, полученную в соответствии со способом, включающим восстановление соединения формулы II, IIa или IIb, или его соли.

[0049] Другой вариант реализации включает способ, включающий гидролиз соединения формулы III или его соли:

,

где:

R³ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил, с образованием соединения формулы II или его соли.

[0050] В некоторых вариантах реализации способ гидролиза соединения формулы III или его соли с образованием соединения формулы II или его соли включает гидролиз соединения формулы IIIa или его соли.

[0051] В некоторых вариантах реализации способ гидролиза соединения формулы III или его соли с образованием соединения формулы II или его соли включает гидролиз соединения формулы IIIb или его соли.

[0052] В некоторых вариантах реализации способ гидролиза соединения формулы III или его соли с образованием соединения формулы II или его соли включает взаимодействие соединения формулы III или его соли с водным раствором основания. Водный раствор основания включает, например, смесь основания и воды. Основание, используемое для гидролиза, включает гидроксидное основание. Примеры гидроксидного основания для гидролиза включают гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид аммония. Реакция гидролиза необязательно дополнительно включает сорастворители для облегчения взаимодействия, включая простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и МТБЭ, и спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, бутанол и трет-бутиловый спирт, а также их комбинации. В некоторых вариантах реализации реакцию гидролиза проводят в смеси эфира, спирта и воды, например в смеси ТГФ, метанола и воды (например, в смеси равных по объему частей каждого компонента).

[0053] Другой аспект включает соединение формулы II или его соль, полученную в соответствии со способом, включающим гидролиз соединения формулы III или его соли.

[0054] Другой вариант реализации включает способ, включающий взаимодействие соединения формулы IV или его соли, или таутомера:

,

с -NHR¹R² или его солью, с образованием соединения формулы III или его соли.

[0055] В некоторых вариантах реализации соединение -NHR¹R² представляет собой -NH(С₁-С₁₂ алкил). В некоторых вариантах реализации соединение -NHR¹R² представляет собой NH₃ или его соль. В некоторых вариантах реализации соединение -NHR¹R² представляет собой соль NH₃, выбранную из формиата, гидроксида, ацетата, бромида, карбамата, сульфата, хлорида, фторида, нитрата, фосфата и тиосульфата. В некоторых вариантах реализации соединение -NHR¹R² представляет собой формиат аммония. В некоторых вариантах реализации соединение -NHR¹R² представляет собой -NH(изопропил).

[0056] Другой аспект включает соединение формулы III или его соль, полученную в соответствии со способом, включающим взаимодействие соединения формулы IV или его соли, или таутомера, с -NHR¹R² или его солью.

[0057] Другой вариант реализации включает способ, включающий взаимодействие соединения формулы V или его соли:

с HCO₂R⁴, где R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил или его соль, в щелочной среде, с образованием соединения формулы IV или его соли.

[0058] В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой C₁-C₆ алкил. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой этил.

[0059] В некоторых вариантах реализации щелочная среда содержит не нуклеофильное основание. В некоторых вариантах реализации указанное основание включает гидроксид, алкоксид, алкил-литиевые основания или амидно-литиевые основания. В некоторых вариантах реализации основание включает диизопропиламид лития, трет-бутиллитий, трет-бутоксид лития, трет-бутоксид калия, трет-бутоксид аммония, гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид аммония. В некоторых вариантах реализации основание включает трет-бутоксид калия. В некоторых вариантах реализации щелочная среда дополнительно содержит растворитель, такой как полярный растворитель, выбранный из спиртов, простых эфиров, амидов или других подходящих растворителей, или их комбинаций. Например, используют эфирные или спиртовые растворители, такие как диэтиловый эфир, МТБЭ, метанол, этанол или изопропанол. В одном примере растворитель представляет собой МТБЭ.

[0060] Другой аспект включает соединение формулы IV или его соль, полученную в соответствии со способом, включающим взаимодействие соединения формулы V или его соли с HCO₂R⁴, где R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил или его соль, в щелочной среде.

[0061] Другой вариант реализации включает соединение формулы VI:

,

или его соль, где:

R¹ и R² независимо представляют собой водород, C₁-C₁₂ алкил или аминозащитную группу; и

R⁵ представляет собой водород или необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил.

[0062] В некоторых вариантах реализации формулы VI, R¹ представляет собой водород или трет-бутилоксикарбонил; R² представляет собой C₁-C₁₂ алкил; и R⁵ представляет собой водород или C₁-C₁₂ алкил.

[0063] В некоторых вариантах реализации формулы VI, R¹ представляет собой водород; R² представляет собой изопропил; и R⁵ представляет собой водород или этил.

[0064] В некоторых вариантах реализации соединение формулы VI включает соединение формулы VIa:

,

или его соль, где R¹ представляет собой водород или аминозащитную группу.

[0065] В некоторых вариантах реализации соединение формулы VI включает соединение формулы VIb:

,

или его соль, где R¹ представляет собой водород или аминозащитную группу.

[0066] В некоторых вариантах реализации R¹ в формуле Va представляет собой трет-бутилоксикарбонил. В некоторых вариантах реализации R¹ в формуле Va представляет собой водород.

[0067] В некоторых вариантах реализации формул I-III и VI, R¹ представляет собой аминозащитную группу.

[0068] В некоторых вариантах реализации формул I-III и VI, R² представляет собой аминозащитную группу. В некоторых вариантах реализации R¹ и R² независимо представляют собой аминозащитную группу. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой Boc аминозащитную группу. В некоторых вариантах реализации R¹ и R² представляют собой Boc аминозащитную группу.

[0069] В некоторых вариантах реализации формул I-III и VI, R² представляет собой C₁-C₁₂ алкил. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой водород, a R² представляет собой C₁-C₁₂ алкил.

[0070] В некоторых вариантах реализации формул I-III и VI, R² представляет собой изопропил. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой водород, a R² представляет собой изопропил. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой водород, a R² представляет собой аминозащитную группу. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой водород, a R² представляет собой Boc аминозащитную группу.

[0071] В некоторых вариантах реализации формул I-III и VI, R¹ представляет собой трет-бутилоксикарбонил, a R² представляет собой изопропил.

[0072] В некоторых вариантах реализации формул I-III и VI, R¹ и R² представляют собой трет-бутилоксикарбонил.

[0073] В некоторых вариантах реализации аминозащитная группа выбрана из ацетила, трифторацетила, фталимида, бензила, трифенилметила, бензилиденила, п-толуолсульфонила, п-метоксибензила, трет-бутилоксикарбонила, 9-флуоренилметилоксикарбонила и карбобензилокси.

[0074] Соединения, подробно описанные в настоящем документе, могут содержать один или более хиральных центров. Соответственно, при необходимости, такие соединения могут быть получены или выделены в виде чистых стереоизомеров (таких как отдельные энантиомеры или диастереомеры, или как стереоизомерно обогащенные смеси). Все такие стереоизомеры (и обогащенные смеси) входят в рамки настоящего изобретения, если не указано иное. Чистые стереоизомеры (или обогащенные смеси) могут быть получены, например, с использованием оптически чистых исходных материалов или стереоселективных реагентов, хорошо известных в данной области техники. Альтернативно, рацемические или стереоизомерно обогащенные смеси таких соединений могут быть разделены, например, с помощью хиральной колоночной хроматографии, хиральных разделительных агентов и тому подобного.

[0075] Соединения, подробно описанные в настоящем документе, могут существовать в виде смесей конфигурационных или цис/транс изомеров. Например, соединения формул II, III и VI включают смеси (Е) и (Z) изомеров, обозначенных волнистой линией. Например, соединения формулы II включают смеси формулы IIa ((Z)-изомер) и IIb ((E)-изомер), если не описано иное, как показано ниже.

[0076] В целях иллюстрации, на Схеме 1 показан общий способ получения соединений настоящего изобретения, а также основные промежуточные соединения. Более подробное описание отдельных реакционных стадий представлено ниже в разделе «Примеры».

Специалистам в данной области понятно, что для синтеза соединений настоящего изобретения могут быть использованы другие пути синтеза. Хотя на Схеме изображены и ниже описаны конкретные исходные материалы и реагенты, вместо них могут быть легко использованы другие исходные материалы и реагенты для получения разнообразных производных и/или условий реакции. Кроме того, многие соединения, полученные по способам, описанным ниже, могут быть дополнительно модифицированы в свете этого описания с использованием стандартных химических приемов, общеизвестных специалистам в данной области техники.

Схема 1

[0077] На Схеме 1 показаны общие способы получения соединения формулы I. Соединение V конденсируют с соединением HC(O)OR⁴ с образованием соединений формулы IV. Дальнейшая конденсация соединения IV с амином HNR¹R² приводит к получению соединения формулы III. Если R¹ представляет собой водород в соединениях формулы III, то может быть выполнена дополнительная защита указанного амина с образованием защищенных соединений формулы III (например, если R¹ или R² независимо представляют собой аминозащитную группу, такую как Boc), с последующим гидролизом сложного эфира с образованием соединений формулы II. Асимметричное восстановление соединений формулы II приводит к получению соединения формулы I. Необязательное дальнейшее снятие защиты с соединения формулы I, если R¹ и/или R² представляет собой аминозащитную группу, например группу Boc, приводит к соединениям формулы I, где R¹ и/или R² представляют собой водород.

[0078] Схема 2

[0079] На Схеме 2 показаны альтернативные общие способы получения соединений формулы I, где используют (E)-изомер соединений IIIb и IIb.

[0080] В другом аспекте представлено применение соединений формулы I в качестве промежуточных соединений для получения фармацевтически активных соединений, таких как ингибиторы AKT, описанные в патенте США №8063050, выданном 22 ноября 2011 года авторам Mitchell et al. Например, как показано ниже на Схеме 2, соединения формулы I могут быть использованы для получения (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она, описанного в патенте США №8063050, выданном 22 ноября 2011 года, как описано, например, в Примере 14, который включен в настоящий документ посредством ссылки.

Схема 2

[0081] Схема 2 иллюстрирует способ получения соединения формулы 2.2. Соединения формулы 2.1, полученные так, как описано в патенте США №8063050, могут быть ацилированы соединением формулы I, например где R¹ представляет собой изопропил, а R² представляет собой Boc, с получением амида, который после необязательной функционализации, такой как снятие защитной Boc-группы, например, приводит к получению соединения формулы 2.2, такие как (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-он, где R¹ представляет собой изопропил, a R² представляет собой водород.

[0082] Другой аспект включает способ получения соединения формулы 2.2. или его соли,

,

включающий взаимодействие соединения формулы 2.1 или его соли,

с соединением формулы Ia

,

или его солью, с образованием соединения формулы 2.2.

[0083] Другой аспект включает соединение формулы 2.2 или его соль, полученную в соответствии со способом, включающим взаимодействие соединения формулы 2.1 или его соли, с соединением формулы Ia или его солью.

[0084] Композиции, содержащие соединение, подробно описанное в настоящем документе, или его соль, также входят в рамки настоящего изобретения. В одном аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы VI или его соль. В конкретном варианте реализации эта композиция содержит соль соединения формулы VIa. В конкретном варианте реализации эта композиция содержит соль соединения формулы VIb.

ПРИМЕРЫ

[0085] Настоящее изобретение будет более понятно со ссылкой на следующие примеры, которые представлены для иллюстрации и не подразумеваются ограничивающими. В настоящем документе используются следующие сокращения:

AcOH: уксусная кислота

водн.: водный

DIPA: диизопропиламин

DIPEA: диизопропилэтиламин

МТБЭ: метил-трет-бутиловый эфир

MsDPEN: N-метансульфонил-1,2-дифенилэтилендиамин

TsDACH: N-(п-толуолсульфонил)-1,2-диаминоциклогексан

Dppp: 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан

PhME: толуол

DBU: 1,8-диазабицикло[5,40]ундец-7-ен

Пример 1

(S)-3-(трет-бутоксикарбонил(изопропил)амино)-2-(4-хлорфенил)пропановая кислота.

[0086] (Е)-этил 3-((трет-бутоксикарбонил)(изопропил)амино)-2-(4-хлорфенил)акрилат. В раствор этилформиата (123,9 л, 1538,9 моль) в МТБЭ (189 л) добавили этил 4-хлорфенилацетат (120 кг, 604,1 моль). Смесь перемешивали при 15-30°C в течение 30 минут, а затем добавили смесь t-BuOK (136,8 кг, 1219,1 моль) в МТБЭ (1215,8 л), поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°C. Смесь перемешивали при температуре между 0-10°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь добавили к водному раствору хлороводородной кислоты (35%, 99,8 л в 560 л H₂O), поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре между 0-10°C до момента наблюдения конечного pH=2. Слои разделили, а органический слой промыли насыщенным 25% раствором NaCl (496 л). Смесь охладили до -5°C, а затем медленно добавили изопропиламин (107,2 л, 1251,9 моль) и AcOH (70,5 л, 1233,3 моль), поддерживая температуру <10°C. Смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре 0-10°C, а затем органический слой промыли H₂O (760 л), 15% водным раствором Na₂CO₃ (424 л), а затем 25% водным раствором NaCl (650 л). Водный слой отделили, а к органическому раствору добавили ДМФ (443 л) и DMAP (14,4 кг, 117,9 моль). Затем смесь нагревали до 60-65°C, затем медленно добавляли (Boc)₂О (951,6 л, 4142 моль), ДМФ (228,6 л) и триэтиламин (263,0 л, 1821,8 моль) в течение 24 часов. После перемешивания в течение ~6 часов смесь охладили до комнатной температуры и добавили МТБЭ (1434 л), воду (1010 л) и 10% водный раствор лимонной кислоты (938 л). Водный слой отделили и промыли смесь 25% водным раствором NaCl (984 л). Затем органический слой концентрировали дистилляцией до минимального рабочего объема (-240 л), поддерживая температуру ниже 50°C. Затем органический слой перемешивали в течение 5 часов при 0-5°С и отфильтровали. Осадок на фильтре промыли гептаном (20,6 л) и высушили с получением (E)-этил 3-((трет-бутоксикарбонил)(изопропил)амино)-2-(4-хлорфенил)акрилата (148,55 кг, выход 63% за три стадии) в виде белого твердого вещества.

[0087] (E)-3-(трет-бутоксикарбонил(изопропил)амино)-2-(4-хлорфенил)акриловая кислота. (E)-этил 3-((трет-бутоксикарбонил)(изопропил)амино)-2-(4-хлорфенил)акрилат (133,5 г, 362,9 моль) добавили к смеси H₂O (252 л), NaOH (58,25 кг, 1456 моль) и EtOH (383,5 л), перемешанной при комнатной температуре. Смесь нагревали до 40-45°C в течение 2,5 часов до образования прозрачного раствора. Смесь концентрировали до минимального рабочего объема, поддерживая температуру ниже 50°C. Затем смесь охладили до 10-25°C и добавили раствор HCl (842 л 2 н. HCl и 11 л 35% HCl) до получения конечного pH=2~4. Водный слой отделили, а органический слой промыли 25% водным раствором NaCl (810 л). Выполняя перегонку, добавляли н-гептан для образования суспензии. Продукт собрали и промыли н-гептаном, и высушивали при 40-45°C в течение ~10 часов с получением 110,7 кг (выход 90,5%) (E)-3-(трет-бутоксикарбонил(изопропил)амино)-2-(4-хлорфенил)акриловой кислоты, имеющей чистоту 99,9 А% по ВЭЖХ. E-конфигурацию подтвердили с помощью рентгеноструктурного анализа монокристалла (см. Фигуру 1).

[0088] (S)-3-(трет-бутоксикарбонил(изопропил)амино)-2-(4-хлорфенил)пропановая кислота. В тщательно очищенный реактор загрузили (Е)-3-(трет-бутоксикарбонил(изопропил)амино)-2-(4-хлорфенил)акриловую кислоту (33 кг, 84,7 моль), EtOH (164,6 л), LiBF₄ (0,462 кг, 4,9 моль) и добавили [(S)-BINAPRuCl(бензол)]Cl (0,043 кг, 0,049 моль). Смесь дегазировали, а затем перемешивали в течение 24-26 часов под водородом (3,0-3,5 МПа) до того момента, когда внутрипроизводственная проверка (ВПП) по ВЭЖХ показала отсутствие оставшегося исходного материала.

[0089] Раствор соединения (S)-3-(трет-бутоксикарбонил(изопропил)амино)-2-(4-хлорфенил)пропановой кислоты (~20% образец в растворе EtOH, 138,7 кг в 680 кг EtOH) концентрировали до 139-277 л при температуре ниже 50°C, к нему добавили EtOAc (999 л). Смесь промыли 25% водным раствором NaCl (700 л ×3), а затем концентрировали органический слой до 555-694 л при температуре ниже 50°C. К этому раствору добавили тиол-модифицированный диоксид кремния (8,30 кг) и перемешивали смесь в течение 14 часов при 45-50°C. После охлаждения до 10-30°C смесь отфильтровали и промыли EtOAc (40 л). Фильтрат концентрировали до 139 л при температуре ниже 50°C и частями добавили н-гептан (485 л ×2) при непрерывной перегонке для образования суспензии. Суспензию перемешивали в течение 1,5 часов при 45-50°C и перемешивали в течение 12-16 часов при температуре от -5 до 5°C. Продукт собрали фильтрацией и промыли н-гептаном (229 л ×4). Осадок на фильтре высушивали в течение 10 часов при 40-45°C с получением соединения (S)-3-(трет-бутоксикарбонил(изопропил)амино)-2-(4-хлорфенил)пропановой кислоты (126,29 кг, выход 91% и э.и. >99%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄) δ 7,33 (s, 4H), 3,7-3,73 (3H), 3,44 (s, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,07-1,09 (d, 3H), 0,96-0,98 (d, 3H).

Пример 2

(S)-3-((бис-трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-хлорфенил)пропановая кислота

[0090] Этил 2-(4-хлорфенил)-3-оксопропаноат. В высушенную в печи круглодонную колбу, продутую азотом, содержащую раствор 4-этил 2-(4-хлорфенил)ацетата (100 г, 0,51 моль, 1,0 экв.) в МТБЭ (1,0 л, 10 об.) частями добавили t-BuOK (113,0 г, 1,0 моль, 2,0 экв.) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при 0°C, а затем по каплям добавили этилформиат (101,7 мл, 1,3 моль, 2,5 экв.). Реакцию контролировали по ВЭЖХ (ВПП по ЖХМС (m/z): [М]⁺ показала 226,9). Реакционную смесь перемешивали при 0-10°C в течение 3 часов, затем погасили, вылив в холодный 2 н. водный раствор HCl. Органическую фазу отделили и промыли насыщенным солевым раствором (3×100 мл). В результате концентрирования органической фазы под пониженным давлением получили неочищенный продукт (91 г, выход 81%) в виде неопределенной смеси изомеров (~1:1 смесь этил 2-(4-хлорфенил)-3-оксопропаноата /этил 2-(4-хлорфенил)-3-гидроксиакрилата) и коричневого маслянистого вещества. Неочищенную смесь продуктов использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

[0091] Этил 3-амино-2-(4-хлорфенил)акрилат. ~1:1 смесь этил 2-(4-хлорфенил)-3-оксопропаноата / этил 2-(4-хлорфенил)-3-гидроксиакрилата (50,0 г, 0,22 моль, 1,0 экв.) и формиата аммония (69,6 г, 1,10 моль, 5,0 экв.) в EtOH (500 мл, 10 об.) нагревали при 65°C в течение 8 часов. Реакцию контролировали по ВЭЖХ (ВПП по ЖХМС (m/z): [М]⁺ показала 225,9). Затем реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением до минимального рабочего объема. Смесь разделили между холодной водой (200 мл) и EtOAc (200 мл). Органическую фазу отделили и промыли насыщенным водным раствором NaHCO₃ (100 мл) и насыщенным солевым раствором (3×100 мл). Органический слой высушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта этил 3-амино-2-(4-хлорфенил)акрилата (42 г, выход 85%) в виде неопределенной смеси E/Z изомеров (~1:1) и коричневого маслянистого вещества. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

[0092] (E)-этил 3-((бис-трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-хлорфенил)акрилат. К раствору этил 3-амино-2-(4-хлорфенил)акрилата (63,7 г, 0,28 моль, 1,0 экв.) вДМФ (382 мл, 6 об.) добавили триэтиламин (85,0 г, 0,84 моль, 3,0 экв.) и DMAP (6,8 г, 0,056 моль, 0,2 экв.). В колбу по каплям добавляли раствор Boc₂O (305,6 г, 1,4 моль, 5,0 экв.) и ДМФ (255 мл, 4 об.) при 65°C в течение 1 часа, а полученную реакционную смесь выдерживали при 65°C в течение ~8 часов. Затем реакционную смесь погасили добавлением по каплям насыщенного водного раствора NaHCO₃ (130 мл) при комнатной температуре и экстрагировали EtOAc (260 мл). Органический слой промыли насыщенным солевым раствором (3×200 мл), высушили (Na₂SO₄), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта (E)-этил 3-((бис-трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-хлорфенил)акрилата в виде коричневого маслянистого вещества. В результате очистки с помощью хроматографии (1:20, EtOAc/петролейный эфир) получили чистый продукт (63,7 г, выход 53%) в виде желтого маслянистого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,62 (s, 1H), 7,31 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,18 (d, J=8,4 Гц, 2H), 4,24 (dd, J=7,2 Гц и J=14,2 Гц, 2H), 1,34 (s, 18H), 1,28 (t, J=6,8 Гц, 3H); MS-ESI (m/z): [M+Na]⁺ 448,0.

[0093] 3-((бис-трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-хлорфенил)акриловая кислота. (E)-этил 3-((бис-трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-хлорфенил)акрилат (73,4 г, 0,172 моль, 1,0 экв.) перемешивали с NaOH (8,96 г, 0,224 моль, 1,3 экв.) в ТГФ/MeOH/H₂O (1:1:1 по объему, 734 мл, 10 об.) в течение 10 часов, а затем в колбу добавляли 2 н. водный раствор HCl до pH=7, чтобы погасить реакцию. Органический растворитель удалили вакуумной перегонкой, а продукт собрали фильтрацией. После растирания в петролейном эфире (146 мл, 2 об.) получили 3-((бис-трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-хлорфенил)акриловую кислоту (48,0 г, выход 70%) в виде белого порошка. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃CN) δ: 7,54 (s, 1H), 7,37 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,17 (d, J=8,0 Гц, 2H), 1,31 (s, 18H); MS-ESI (m/z): [M+Na]⁺ 420,0.

[0094] (S)-3-((бис-трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-хлорфенил)пропановая кислота. К суспензии LiBF₄ (4,67 г, 0,05 моль, 1,0 экв.) и 3-((бис-трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-хлорфенил)акриловой кислоты 5 (20 г, 0,05 моль, 1 экв.) в этаноле (400 мл, 20 об.) добавили катализатор [(S)-BINAP-RuCl(бензол)]Cl (0,44 г, 0,000 моль, 0,01 экв.) под атмосферой азота. После трехкратного дегазирования вакуумом и продувания водородом реакционную смесь перемешивали при 55°C под атмосферой водорода (50 psi) в течение 24 часов и отфильтровали через целит для удаления металлического катализатора. Фильтрат концентрировали до сухости под пониженным давлением с получением чистого продукта (S)-3-((бис-трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-хлорфенил)пропановой кислоты (20,1 г, выход >99% и э.и. 95,9%) в виде бледного твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,30 (s, 4H), 3,75~3,73 (m, 3H), 1,41 (s, 18H); MS-ESI (m/z): [M+Na]⁺ 422,0.