Результат интеллектуальной деятельности: Способ прогнозирования индивидуального риска повышения базальной гликемии через шесть месяцев от начала терапии статинами

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, терапии, эндокринологии, и может быть использовано для определения индивидуального риска повышения базальной гликемии через шесть месяцев от начала терапии статинами.

Назначение статинов в настоящее время является обязательным условием первичной и вторичной профилактики атеросклеротических осложнений у лиц с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском [1-3]. Вместе с тем, в многочисленных исследованиях доказано нежелательное воздействие статинов на метаболизм глюкозы/инсулина [4-6]. Сообщается о том, что диабетогенный и гипергликемический эффекты статинов имеют дозозависимый характер [4], демонстрируют прямую связь с возрастом пациентов [4], полом, расой [5, 6] и наиболее часто реализуются у пациентов с наличием исходных метаболических факторов риска [4]. Анализ трех крупных рандомизированных исследований с аторвастатином, проведенный Waters et al, показал, что независимыми предикторами развития сахарного диабета в ходе терапии являлись исходные метаболические факторы риска: повышенные уровни в крови базальной глюкозы, триглицеридов, а также ожирение и артериальная гипертензия [7]. Аналогичные данные были получены в субанализе исследования JUPITER: на фоне лечения розувастатином число новых случаев сахарного диабета существенно увеличивалось у пациентов, имевших в исходном состоянии хотя бы один из метаболических факторов риска: повышенная гликемия натощак, гликированный гемоглобин более 6%, индекс массы тела более 30 кг/м² [8]. Тем не менее, до настоящего времени практические рекомендации по оценке индивидуального риска нарушений обмена глюкозы/инсулина, ассоциированных с проведением липидснижающей терапии, не разработаны, тогда как ухудшение обмена глюкозы потенциально способно оказать негативное влияние на структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и снизить эффективность положительного воздействия приема статинов на прогноз заболевания [9].

В проанализированной патентной и научно-медицинской литературе адекватного прототипа не обнаружено.

Задачей настоящего изобретения является создание надежного способа, позволяющего определить индивидуальный риск повышения базальной гликемии через шесть месяцев от начала терапии статинами.

Поставленная задача решается с помощью способа, разработанного на основе дискриминантного анализа, имеющего удовлетворительное качество классификации (коэффициент конкордации, чувствительность и специфичность составили 75%) и представляющего собой расчет значения канонической линейной дискриминантной функции (d) с использованием параметров базальной глюкозы (мМ/л) и липидного спектра крови - общий холестерин (ОХС, мМ/л), триглицериды (ТГ, мМ/л), холестерин липопротеинов низкой плотности (КС ЛПНП, мМ/л), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП, мМ/л), отношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, измеренных в крови пациентов до начала лечения статином, и найденных для них коэффициентов и констант смещения (табл. 1).

Изобретение будет понятно из следующего описания.

При применении вышеперечисленных показателей, измеренных в крови пациента до начала лечения, и найденных для них коэффициентов и констант смещения рассчитывают величину дискриминантной функции (d) по формуле:

d = ОХС*(0,214) + ТГ*(0,809) + ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП*(0,346) + базальная глюкоза*(-0,252) + а, где а - константа смещения канонической линейной дискриминантной функции равная -2,633. При величине (d), лежащей в области значений более -0,038, прогнозируется повышение базальной гликемии через 6 месяцев от начала терапии статинами, а при величине (d), лежащей в области значений менее -0,038, прогнозируется отсутствие повышения базальной гликемии через 6 месяцев от начала терапии статинами.

Способ осуществлялся следующим образом: после подписания информированного согласия в исследование были включены 68 пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска по европейской шкале риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, Systematic Coronary Risk Evaluation (> 5% SCORE < 10%, SCORE > 10%), в том числе 18 больных ишемической болезнью сердца (ИБС) со стабильной стенокардией не выше II функционального класса (ФК) без нарушений углеводного обмена и 50 пациентов с сахарным диабетом типа 2 или нарушением толерантности к глюкозе, из которых у 29 пациентов была документирована ИБС со стабильной стенокардией I-II ФК. Пациенты не имели существенных различий по основным клиническим данным, все пациенты находились на регулярной кардиоактивной и сахароснижающей (при необходимости) терапии, в течение всего исследования схемы текущей терапии не менялись. Все пациенты нуждались в лечении статинами, им назначалась терапия розувастатином, аторвастатином, комбинированная терапия аторвастатин с эзетимибом. Через 6 месяцев липидснижающей терапии динамика базальной гликемии на фоне использованных режимов липидснижающей терапии оказалась разнонаправленной, в ходе индивидуального анализа установлено, что достоверное возрастание базальной гликемии имело место у 44,4% больных, принимающих розувастатин, у 70,6% пациентов, принимающих аторвастатин, и у 48,5%, принимающих комбинированную терапию аторвастатин с эзетимибом. В совокупности, у 36 пациентов наблюдался рост базальной гликемии (группа "повышение базальной гликемии есть"), у 32 пациентов базальная гликемия не повышалась (группа "повышения базальной гликемии нет"). При сравнении основных клинических данных пациентов обеих групп до начала терапии каких-либо существенных различий обнаружено не было, что предполагало необходимость поиска комбинации факторов, способных предопределить реализацию нежелательных эффектов липидснижающей терапии в отношении повышения базальной гликемии. С этой целью мы отобрали 24 клинико-лабораторных показателя, потенциально ассоциированных с разнонаправленной динамикой базальной гликемии. Статистически значимые межгрупповые различия продемонстрировали ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, отношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, уровень базальной глюкозы крови. В силу того, что ОХС и ХС ЛПНП имели сильную, близкую к линейной, корреляционную взаимосвязь с уровнем базальной гликемии после терапии (коэффициент ранговой корреляции Спирмена=0.941, p<0.001), включение обоих признаков являлось нецелесообразным. Нами был выполнен пошаговый многофакторный дискриминантный анализ, в котором в качестве зависимой переменной рассматривали наличие либо отсутствие повышения базальной гликемии, а в качестве признаков-предикторов - ОХС, ТГ, ХС ЛПНП/ХС ЛПВП и уровень базальной глюкозы крови. Методом Enter (включение всех независимых переменных в модель) нами была построена дискриминантная модель, обладающая статистической значимостью (Лямбда Вилкса=0,701, p<0,001), так же как и отдельные переменные, включенные в нее (табл.2).

На основании оценки нормированных коэффициентов канонической линейной дискриминантной функции, отражающих вклад каждой переменной в модель, установлено, что наибольший вклад вносит значение базальной гликемии до начала лечения, наименьший - исходный уровень ОХС (табл.3).

С учетом полученных данных был предложен способ прогнозирования индивидуального риска повышения базальной гликемии через шесть месяцев от начала терапии статинами, основанный на формуле канонической линейной дискриминантной функции (d) с использованием вышеперечисленных переменных, выявленных и соответствующих им коэффициентов и константы смещения (табл. 1):

d = ОХС*(0,214) + ТГ*(0,809) + ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП* (0,346) + базальная глюкоза*(-0,252) + а, где а - константа смещения канонической линейной дискриминантной функции равная -2,633.

При подстановке в дискриминантное уравнение средних значений предикторов в группах "повышение базальной гликемии нет" (n=32) и "повышения базальной гликемии есть" (n=36) были определены центроиды для каждого из кластеров: -0,683 (центроид 1) и 0,607 (центроид 2), соответственно. Точка разделения кластеров определена равной -0,038. Для каждого нового объекта рассчитывается величина (d) и при величине (d), лежащей в области значений более -0,038, прогнозируется повышение базальной гликемии через шесть месяцев от начала терапии статинами, а при величине (d), лежащей в области значений менее -0,038, прогнозируется отсутствие повышения базальной гликемии через шесть месяцев от начала терапии статинами.

Эффективность способа прогнозирования. Для объектов обучающей выборки способ продемонстрировал удовлетворительное качество классификации: коэффициент конкордации (процент правильных решений), чувствительность и специфичность прогностической модели составили 75%, что говорит о ее достоверности и высокой эффективности в предсказании характера изменений базальной гликемии при проведении липидснижающей терапии. Так, 51 случай из 68 был классифицирован правильно (табл.4).

Примечание: 75% исходных сгруппированных наблюдений классифицировано правильно, 0 - нет повышения гликемии, 1 - есть повышение гликемии.

Примеры определения индивидуального риска повышения гликемии через шесть месяцев от начала терапии статинами.

Пример 1. Пациент А., 59 лет, диагноз: Основное заболевание: ИБС. Стенокардия напряжения, ФК II. ХСН I стадия, ФК II (NYHA). Гипертоническая болезнь III стадия, достигнут целевой уровень АД, риск 4. Ожирение I степени. Дислипидемия. Нарушение толерантности к углеводам. Липидный спектр: общий холестерин 7,13 мМ/л, триглицериды 2,06 мМ/л, холестерин липопротеинов высокой плотности 1,05 мМ/л, холестерин липопротеинов низкой плотности 5,10 мМ/л, соотношение ХС ЛПНП/ ХС ЛПВП 4,89. Базальная глюкоза: 6,60 мМ/л. Регулярная терапия небивололом, амлодипином, периндоприлом, ацетилсалициловой кислотой. Назначена липидснижающая терапия: эзетимиб 10 мг и аторвастатин 20 мг. Расчет величины (d): d = 7,13*0,214 + 2,06*0,809 + 4,89*0,346 + 6,60*-0,252 + -2,633=0,588. Таким образом, величина (d) находится в области значений более -0,038, в связи с чем прогнозировалось повышение базальной гликемии через 6 месяцев липидснижающей терапии. Через 6 месяцев липидснижающей терапии базальная гликемия повысилась с 6,60 мМ/л до 7,50 мМ/л.

Пример 2. Пациент М., 66 лет, диагноз: Основное заболевание: Гипертоническая болезнь III стадия, достигнут целевой уровень АД, риск 4. Дислипидемия. Атеросклероз сонных артерий: стеноз бифуркации общей сонной артерии слева 43%. Состояние после ОНМК в бассейне СМА справа от 24.12.12 г. ХСН I стадия, ФК I (NYHA). Липидный спектр: общий холестерин 5,40 мМ/л, триглицериды 1,95 мМ/л, холестерин липопротеинов высокой плотности 1,22 мМ/л, холестерин липопротеинов низкой плотности 3,33 мМ/л, соотношение ХС ЛПНП/ ХС ЛПВП 2,69. Базальная глюкоза крови: 6,00 мМ/л. Регулярная терапия бисопрололом, периндоприлом, ацетилсалициловой кислотой. Назначена липидснижающая терапия: розувастатин 10 мг. Расчет величины (d): d = 5,40*0,214 + 1,95*0,809 + 2,69*0,346 + 6,00*-0,252 + -2,633 = -0,4811. Таким образом, величина (d) находится в области значений менее -0,038, в связи с чем прогнозировалось отсутствие повышения базальной гликемии через 6 месяцев липидснижающей терапии. Через 6 месяцев липидснижающей терапии базальная гликемия составила 5,80 мМ/л.

Таким образом, предлагаемый в качестве изобретения способ позволяет идентифицировать тех пациентов, у которых при проведении терапии статинами риск ее нежелательных эффектов в отношении повышения базальной гликемии через шесть месяцев от начала лечения наиболее высок. У пациентов, имеющих в исходном состоянии значение (d) более -0,038 и нуждающихся в проведении терапии статинами, необходимы дополнительные превентивные меры по предупреждению роста базальной гликемии: целенаправленное информирование, отказ от курения, контроль и снижение массы тела и окружности талии, регулярные физические нагрузки и регулярный мониторинг гликемии.

Предлагаемый способ применен на 68 больных и позволяет прогнозировать индивидуальный риск повышения базальной гликемии через шесть месяцев от начала терапии статинами, провести профилактику роста базальной гликемии и снизить риск нарушений углеводного обмена в дальнейшем.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1. Catalano AL, Graham I, De Backer G et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J 2016;37(39):2999-3058. doi: 10.1093/eurheartj/ehw272.

2. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, V пересмотр // Российский кардиологический журнал. - 2012. - Т.96. - №4 (приложение 1). - С.2-32. [Diagnosis and correction of lipid disorders for the prevention and treatment of atherosclerosis. Russian recommendations. V revision. Russian Cardiology Journal. 2012;96 (4 suppl.1):2-32. (In Russ).]

3. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines [e-pub ahead of print], J Am Coll Cardiol 2013. doi:10/1016/j.jacc 2-13.11.002.

4. Sattar N, Preiss D, Murray HM et al. Statin and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomized statin trials. Lancet 2010; 375: 2141-42. doi: 10.1016/s0140-6736(10)60991-9.

5. Chen C-W, Chen T-C, Huang K-Y et al. Differential impact of statin on new-onset diabetes in different age groups: a population-based case-control study in women from an Asian country. PLoS One 2013; 8 (8): e71817. doi:10.1371/journal.pone.0071817.

6. Mora S, Glynn RJ, Hsia J et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular events in women with elevated high-sensitivity C-reactive protein or dyslipidemia: results from the Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) and meta-analysis of women from primary prevention trials. Circulation 2010; 121: 1069-77. doi: 10.1161/circulationaha. 109.906479

7. Waters DD, Ho JE, DeMicco DA et al. Predictors of new-onset diabetes in patients treated with atorvastatin: results from 3 large randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 1535-5. doi: 10.1016/j.jacc.2010.10.047.

8. Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG et al. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet 2012; 380(9841): 565-71. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61190-8.

9. Wang KL, Liu CJ, Chao TF et al. Statins, risk of diabetes, and implications on outcomes in general population. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 1231-8. doi: 10.1016/j.jacc.2012.05.019.