Способ оценки прогноза у пациентов с ишемической болезнью сердца, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и клинической иммунологии, и предназначено для выявления пациентов с высоким риском развития неблагоприятных событий после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) для своевременной его коррекции.

Инфаркт миокарда (ИМ) - одна из самых распространенных причин летальности и инвалидизации в Российской Федерации (Бокерия Л.А., Алекян Б.Г., 2011).

В отечественной и зарубежной литературе представлены данные о роли гуморальных факторов врожденного иммунитета в патогенезе и инициации неблагоприятных кардиальных событий и осложнений у больных острым инфарктом миокарда. Показано, что ИЛ-6 и ИЛ-1β являются маркерами активности воспалительного процесса и предикторами ИМ (Пономарь Е.Г., Сыркин А.Л., 2011). В других исследованиях выявлена прогностическая значимость ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-12 (Барбараш О.Л., Зыков М.В., 2011). Также существуют данные о важной роли ФНО-α, уровень которого коррелирует с размером ИМ, а также с частотой неблагоприятного прогноза (Kehmeier Е.S., Lepper W., 2012). Однако есть и противоположные данные, например, некоторые авторы указывают на недостоверность различия уровня ИЛ-6 у больных ОИМ и здоровых людей (Шевченко О.П., Слесарева Ю.С, 2010). Также опубликовано иное мнение о влиянии ФНО-α лишь на отдаленные результаты, но никак не на ранний прогноз (Пономарь Е.Г., Сыркин А.А, 2011).

Огромную роль в лечении острого инфаркта миокарда играют чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ = стентирование). Однако стентирование способно стимулировать воспалительный процесс, который в свою очередь определяет риск последующего рестеноза (Беленькова Ю.А., Кашталап В.В., 2012). Известно, что имплантация стента индуцирует продукцию ИЛ-6, что может запускать каскад воспалительных реакций в поврежденных сосудах и играть важную роль в развитии рестеноза (Берне С.А., Шмидт Е.А., 2011). Данные мировой литературы основываются на роли единичных цитокинов в патогенезе неблагоприятных событий у данной группы пациентов. Кроме того, результаты большинства работ получены на небольших выборках.

Из приведенных сведений следует, что отсутствуют однозначные и систематизированные данные о роли иммунных нарушений врожденного иммунитета в патогенезе неблагоприятного прогноза больных с ИМ, подвергшихся первичным ЧКВ.

Известен способ прогнозирования течения системной воспалительной реакции у гериатрических больных с острым инфарктом миокарда (патент РФ №2552952), заключающийся в проведении анализа крови, исследовании лейкоцитов в крови, согласно изобретению определяют величины индекса сдвига лейкоцитов крови (ИСЛК), индекса соотношения нейтрофилов и лимфоцитов (ИСНЛ), лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) и при их значениях: ИСЛК>4, ИСНЛ>5, ЛИИ>4 и выявлении мутации гена TNF-α G-308А прогнозируют увеличение интенсивности системной воспалительной реакции у данной категории больных. Недостатком данного способа является отсутствие комплексного анализа, в нем изолированно используются иммунологические показатели.

Наиболее близким, принятым за прототип является способ прогнозирования развития рестеноза в стенте у мужчин трудоспособного возраста с первичным неосложненным инфарктом миокарда (патент РФ №2410019), согласно которому рассчитывают прогностический коэффициент вероятности развития рестеноза в стенте по формуле: Р=-0,0301⋅К1-0,0758⋅К2+1,4024⋅К3+0,0456⋅К4+0,3417⋅К5+0,0289, где К1 - локализация стента: передняя нисходящая артерия - 1, правая коронарная артерия - 2, огибающая артерия - 3, диагональная ветвь - 4; К2 - возобновление стенокардии: 0 - нет, 1 - есть; К3 - повторная госпитализация: 0 - не было, 1 - была; К4 - развитие типичного ангинозного приступа во время ВЭМ: 0 - нет, 1 - да; К5 - депрессия сегмента ST косо нисходящая или горизонтальная, мм; 0,0289 - свободный член. Недостатком этого способа является использование исключительно ангиографических и инструментальных результатов обследования, но не учитывается воспалительный компонент реакции артерии и миокарда на имплантацию стента.

Задача изобретения - создание более информативного способа оценки прогноза у пациентов с ишемической болезнью сердца, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам, позволяющего более точно прогнозировать перспективы здоровья пациента за счет анализа анамнестических и ангиографических данных, и более информативных иммуннологических показателей.

Для решения поставленной задачи в способе оценки прогноза у пациентов с ишемической болезнью сердца, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам, включающем исследования анамнестических и ангиографических показателей, согласно изобретению дополнительно определяют иммунологические показатели ФНО-α и ММП-1 в сыворотке крови в первые и третьи сутки после операции, при значениях сывороточного уровня ФНО-α более 8,115 пг/мл на 1-е сутки после ЧКВ, сывороточного уровня ММП-1 более 2,285 нг/мл на 3-и сутки после вмешательства, при наличии, по результатам коронароангиографии, двух пораженных артерий, а также при наличии постинфарктного кардиосклероза (ПИКС) в анамнезе устанавливают неблагоприятный прогноз.

Технический результат - разработан новый способ оценки прогноза у пациентов с ишемической болезнью сердца, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам, позволяющий на ранней послеоперационной стадии оценивать риск развития неблагоприятных событий у пациентов с инфарктом миокарда за счет их комплексного обследования путем анализа анамнестических и ангиографических данных и определения сывороточного уровня метталопротеиназы-1 (ММП-1) и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α); использование изобретения в медицинской практике позволит своевременно начать коррекцию влияния предикторов у пациентов, подвергшихся ЧКВ.

Заявляемый способ разработан и проверен на базе ГБУЗ ПККБ №1 г. Владивостока, на группе пациентов в возрасте 45-75 лет, средний возраст 61,8±7,7 лет. В исследовании приняло участие 73 лица, среди них - 51 мужчина и 22 женщины. Все пациенты оформляли договор о личном согласии на прохождение всех этапов исследования.

Впервые проведена комплексная оценка биохимических, иммунных, цитокиновых показателей, анализ их взаимосвязи у больных острым инфарктом миокарда, подвергшимся первичным ЧКВ:

- оценены иммуногенетические и метаболические параметры у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий, различными клиническими проявлениями ишемической болезни сердца (стабильной, нестабильной стенокардией) и у здоровых доноров;

- отслежены 12-месячные результаты у больных острым инфарктом миокарда, которые подверглись ЧКВ;

- выявлены наиболее ценные для прогноза маркеры (иммуногенетические и метаболические показатели крови, ангиографические данные), установлены геномные варианты предрасположенности к атеросклерозу и неблагоприятному течению ишемической болезни сердца;

- исследованы цитокины (фактор некроза опухоли-α, фактор некроза опухоли-β, интерлейкин-1β, интерлейкин-10, интерлейкин-17, интерлейкин-6, интерферон-γ) в сыворотке крови и смывах уретры методом сэндвич-варианта твердофазного ИФА с использованием специфических реактивов фирмы R&D Diagnostic Inc. (USA);

- определены содержания медиаторов, влияющих на состояние межклеточного матрикса (матриксные металлопротеиназы 8, 9 типов - ММР8, ММР9, ингибиторы 1 типа - TIMP-1) методом сэндвич-варианта твердофазного ИФА с использованием реактивов фирмы R&D Diagnostic Inc. (USA)

По результатам исследований при разработке заявляемого способа были выявлены предикторы развития неблагоприятных событий послеоперационного периода, которые включают как анамнестические, иммунологические, так и морфологические показатели. Оценивался сывороточный уровень ФНО-α, ММП-1, наличие постинфарктного кардиосклероза (ПИКС), время от начала симптомов ИМ, количество пораженных коронарных артерий и наличие тотальных окклюзий.

Для выявления предикторов развития неблагоприятных событий послеоперационного периода выполняли следующее.

1. Осуществляли забор венозной крови у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) до операции, на первые и третьи сутки после вмешательства для лабораторного определения сывороточного уровня метталопротеиназы-1 (ММП-1) и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α).

2. Оценивали анамнестические данные - наличие постинфарктного кардиосклероза (ПИК), время от первых симптомов ИМ и ангиографические данные - количество пораженных коронарных артерий, наличие тотальных окклюзий.

3. Создавали оценочную систему для прогнозирования неблагоприятных послеоперационных событий.

Неблагоприятные события включали: тромбоз стентированного сегмента, жизнеугрожающие аритмии, повторный инфаркт миокарда, рестеноз внутри стента.

Для прогнозирования послеоперационных событий была выстроена модель ИМ и создана оценочная система.

Для построения модели ИМ и создания оценочной системы для прогнозирования неблагоприятных послеоперационных событий использовалась методика создания деревьев решений (L. Rokach, О. Maimon. Data Mining with Decision Trees: Theory and Applications (Series in Machine Perception and Artifical Intelligence). World Scientific Publishing Company, 2008). Для создания дерева решений использовался алгоритм чередующихся деревьев решений [Y. Freund, L. Mason. The Alternating Decision Tree Algorithm. Proceedings of the 16th International Conference on Machine Learning, 1999. P. 124-133]. Такие деревья состоят из чередования решающих узлов (decision nodes), которые определяют условие для последующего разделения, и предсказывающих узлов (prediction nodes), содержащих число, определяющее собственно прогноз.

Узлом называется структурный элемент дерева решений, в котором находится решающее правило и с которым связано определенное множество наблюдений.

На фиг. 1 приведена разработанная авторами настоящего изобретения схематическая структура прогностической модели ИМ, содержащая 10 узлов.

На фиг. 2 отражена чувствительность (Se) и специфичность (Spe) модели ИМ на тренировочном наборе данных.

На фиг. 3 отражена чувствительность (Se) и специфичность (Spe) модели ИМ на тестовом наборе данных, полученном при использовании кросс-валидации.

Оценка влияния значений показателей на узле на прогноз у конкретного больного производилась на основании чисел, указанных при разделении узла. Значение <0 (с отрицательным знаком) говорит об улучшении прогноза, значения >0 (с положительным знаком) - об ухудшении прогноза. Степень влияния на прогноз (малая - +, средняя - ++, значительная - +++) оценивалась, основываясь на близости указанного значения к -1 (для благоприятного прогноза) и к 1 (для неблагоприятного прогноза).

Ниже приведена характеристика узлов.

Полученные параметры приведенных показателей статистически достоверны.

Узел 1: разделение происходит по значению сывороточного уровня ФНО-α в первые сутки после операции. При значении показателя <8,115 пг/мл прогноз незначительно улучшается, при значении показателя ≥8,115 пг/мл прогноз значительно ухудшается.

Узел 2: разделение происходит по значению сывороточного уровня ММП-1 на третьи сутки после вмешательства: значение показателя <2,65 нг/мл значительно улучшает прогноз, значение ≥2,65 нг/мл значительно ухудшает прогноз.

Узел 3: разделение на узле происходит по значению времени ОИМ: время от начала первых симптомов инфаркта <12 часов незначительно улучшает прогноз, ≥12 часов значительно улучшает прогноз.

Узел 4: разделение на узле происходит по значению показателя числа пораженных артерий: многососудистое поражение в средней степени улучшает прогноз, одно- или двухсосудистое поражение значительно ухудшает прогноз.

Узел 5: разделение происходит по значению сывороточного уровня ММП-1 на третьи сутки после вмешательства: значение показателя <2,285 нг/мл значительно улучшает прогноз, значение ≥2,285 нг/мл в средней степени ухудшает прогноз.

Узел 6: разделение происходит по значению показателя числа пораженных артерий: двухсосудистое поражение незначительно ухудшает прогноз, одно- и многососудситое поражение в средней степени улучшает прогноз.

Узел 7: разделение происходит по значению показателя времени ОИМ: время от начала инфаркта до 2 или более 12 часов значительно улучшает прогноз, время от начала инфаркта от 2 до 12 часов в средней степени ухудшает прогноз.

Узел 8: разделение происходит по значению сывороточного уровня ФНО-α в первые сутки после операции: значение показателя <44,435 пг/мл значительно ухудшает прогноз, значение ≥44,435 пг/мл незначительно ухудшает прогноз.

Узел 9: разделение происходит по показателю наличия тотальных окклюзий: отсутствие окклюзий значительно улучшает прогноз, наличие - прогноз незначительно ухудшается.

Узел 10: разделение происходит по наличию ПИКС (постинфарктный кардиосклероз). Отсутствие ИМ в анамнезе в средней степени улучшает прогноз, наличие ПИКС в средней степени ухудшает прогноз.

Чувствительность (Se) и специфичность (Spe) модели ИМ на тренировочном наборе данных, которые были равны 98,1% и 85% соответственно, при точке отсечения прогноза >0,5. Площадь под кривой (AUC) составила 0,916 (91,6%) (см. Фиг. 2). Это соответствует отличной прогностической способности модели.

Способ осуществляют следующим образом.

Оценивают анамнестические данные пациента - наличие постинфарктного кардиосклероза (ПИК), время от первых симптомов ИМ и ангиографические данные - количество пораженных коронарных артерий, наличие тотальных окклюзий.

У пациента с инфарктом миокарда (ИМ) берут венозную кровь для лабораторного определения сывороточного уровня метталопротеиназы-1 (ММП-1) и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) до операции, на первые и третьи сутки после вмешательства. Забор крови выполняется на 1-е и 3-и сутки после операции, поскольку в эти периоды инициируются максимальный воспалительный ответ и экспрессия цитокинов (Иммунология: Учебник / Под ред. В.А. Черешнева и Б.Г. Юшкова. - Центр стратегического партнерства НП, 2014. - 608 с.; 519 с.).

Уровень ФНО-α определяют с помощью постановки реакций со специфическими реактивами фирмы «R&D Diagnostic. Inc» (США), методом сэндвич-варианта твердофазного иммуноферментного анализа. Количественную оценку результатов проводили методом построения калибровочной кривой, отражающей зависимость оптической плотности от концентрации антитела. Учет результатов производили с помощью иммуноферментного анализатора (Multiscan, Финляндия). Расчет количества ФНО-α проводили путем построения калибровочной кривой с помощью специальной компьютерной программы. Содержание цитокинов выражали в пикограммах на миллилитр (пг/мл), чувствительность применяемых методов составляла 1 пг/мл.

Концентрация ММП-1 оценивалась в сыворотке крови количественным методом твердофазного ИФА наборами ММП-1 (R&D Systems, США). Содержание металлопротеиназ выражали в нанограммах на миллилитр (нг/мл), чувствительность применяемых методов составляла 1 нг/мл. За контрольные значения принимались результаты аналогичных тестов, проведенных в группе здоровых людей. Забор крови проводили непосредственно перед операцией, на 1-е и 3-и сутки после первичного вмешательства.

Коронароангиография проводилась в первые 20 минут от момента поступления пациента в стационар на ангиографическом аппарате «Innova 3100» (США, General Electrics) с доступом через лучевую или бедренную артерию (с инфильтрационной анальгезией по методу Сельдингера), с использованием стандартных катетеров Judkins left (J1 4.0) и Judkins right (JR 4.0) и рентгенконтрастирующих фармацевтических препаратов (омнипак, визипак). Трансилюминальная балонная ангиопластика со стентированием таргетной артерии выполнялась при диагностировании гемодинамически значимого стеноза просвета сосуда >65%.

На основании полученных результатов комплексного исследования делают прогностический вывод. При значениях сывороточного уровня ФНО-α более 8,115 пг/мл на 1-е сутки после ЧКВ, сывороточного уровня ММП-1 более 2,285 нг/мл на 3-и сутки после вмешательства, при наличии, по результатам коронароангиографии, двух пораженных артерий, а также ПИКС в анамнезе устанавливают неблагоприятный прогноз.

Пример 1. В стационар поступил пациент с острым инфарктом миокарда. Из анамнеза известно, что первые симптомы возникли за 7 часов до поступления, также несколько лет назад пациент перенес инфаркт миокарда. Перед подачей в операционную у пациента произвели забор венозной крови для определения дооперационного уровня ФНО-α и ММП-1 в сыворотке крови. По данным ангиографии выявлено поражение двух коронарных артерий, одна из которых окклюзирована. Выполнено ЧКВ на инфаркт-зависимой артерии. На первые и третьи сутки также был произведен забор венозной крови. По данным лабораторных исследований: ФНО-α на 1-е сутки после операции 12,6 пг/мл, ММП-1 на 3-и сутки после вмешательства 4,6 нг/мл. Таким образом, у данного пациента был установлен неблагоприятный прогноз течения заболевания, что позволило безотлагательно начать коррекцию влияния данных предикторов. Как выяснилось впоследствии, это оказалось достаточно своевременным.

Пример 2. В стационар поступил пациент с острым инфарктом миокарда. Из анамнеза известно, что первые симптомы возникли за 1 час до поступления, ранее инфарктов не было. Перед подачей в операционную у пациента произвели забор венозной крови для определения дооперационного уровня ФНО-α и ММП-1 в сыворотке крови. По данным ангиографии выявлено поражение одной коронарной артерии в виде сужения до 90%. Выполнено ЧКВ на инфаркт-зависимой артерии. На первые и третьи сутки также был произведен забор венозной крови. По данным лабораторных исследований: ФНО-α на 1-е сутки после операции 5,7 пг/мл, ММП-1 на 3-и сутки после вмешательства 1,3 нг/мл. Таким образом, у данного пациента установлен благоприятный прогноз течения заболевания.