Результат интеллектуальной деятельности: Неинвазивный экспресс-анализ концентрации глюкозы в крови

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, в частности к эндокринологии, и может быть использовано для экспресс-анализа концентрации глюкозы крови.

Известен способ неинвазивного определения концентрации глюкозы в крови [см. Патент №2368303 (РФ), А61В 5/021, №2000123186 / Эльбаев А.Д.; Курданов Х.А.; Эльбаева А.Д. - 2007], в котором пациенту измеряют систолическое и диастолическое артериальное давление последовательно на обеих руках, определяют коэффициент корреляции (К), представляющий собой отношение наибольшего из измеренных значений систолического АД к наименьшему из измеренных значений диастолического АД на левой и правой руках, и рассчитывают содержание глюкозы в крови (Р) по формуле Р=0,245⋅ехр(1,9*K), где Р - содержание глюкозы крови, ммоль/л, К - коэффициент корреляции.

На основании приведенной эмпирической формулы в памяти микропроцессора устройства заложена таблица корреляций, которая используется для определения уровня глюкозы в крови. Однако способ не позволяет достичь желаемой точности и не позволяет осуществлять непрерывный мониторинг концентрации глюкозы в крови из-за статистической градуировки.

Известен способ для неинвазивного контроля уровня глюкозы в крови [см. Патент 2180514 (РФ), А61В 5/01 №2001101121/14 / Шмелев В.М., Бобылев В.М. - 20.03.2002], в котором определяют концентрацию глюкозы в крови с помощью измерительного устройства, при этом проводят непрерывный мониторинг концентрации глюкозы в крови путем измерения в области поверхностных вен головы тепловых потоков датчиком измерительного устройства, а концентрацию глюкозы (X_g*) определяют по формуле X_g*=X₁*+X₂*, где X₁*=W_mn(s)Xт*, X₂*=К_ПW_mn(s)X_П* где X_Т* - безразмерное отклонение температуры от установившегося значения, Х_П* - безразмерное отклонение теплового потока от установившегося значения, W_mn(s)=1/(T_ТП+1) - передаточная функция концентрации глюкозы в крови по температуре и тепловому потоку, Т_ТП - экспериментально определяемая постоянная времени переходного процесса, К_П - экспериментально определяемый безразмерный коэффициент, s=d/dt - оператор дифференцирования.

Недостатком данного способа является отсутствие математической модели углеводного обмена, а также недостаточная точность способа вследствие жесткой статистической градуировочной характеристики для неизвестного фантома.

За прототип принят способ для неинвазивного контроля уровня глюкозы в крови [Бобылев В.М. Взаимосвязи температуры тела и концентрации глюкозы крови человека / В.М. Бобылев, В.М. Шмелев // Сетевое электронное научное издание Medline.Ru - СПб., 2006. Т. 7, С. 101-107], в котором искомая математическая модель концентрации глюкозы крови с температурой тела находится как «функция отклика» характеристик рассматриваемой динамической системы в ответ на импульсное воздействие. При этом проводят непрерывный мониторинг концентрации глюкозы в крови путем измерения в области поверхностных вен головы тепловых потоков датчиком измерительного устройства, а величину гликемии (Gl) определяют по формуле Gl(t)=K⋅[T(t-τ)-Т(0)], где K - экспериментально определяемый коэффициент пропорциональности, Т(0) - значение температуры, соответствующее Gl=0, τ - время запаздывания гликемии по отношению к температуре.

Недостатками прототипа являются низкая метрологическая эффективность из-за высокой погрешности в широком диапазоне информативных параметров измерения, обусловленной фиксированной статистической градуировочной характеристикой.

Технической задачей способа является повышение точности определения концентрации глюкозы крови за счет исключения методической и динамической погрешности в адаптивном диапазоне.

Техническая задача достигается неинвазивным экспресс-анализом концентрации глюкозы крови по глюкограмме, калибруемой в нормированных границах адаптивного диапазона оптимальными максимальными температурами термограмм известных пациентов.

В неинвазивном экспресс-анализе концентрации глюкозы крови, заключающемся в том, что накладывают термисторы над поверхностной веной головы испытуемого и измеряют натощак и после приема пищи температуру и концентрацию глюкозы в крови, в отличие от прототипа, определяют концентрацию глюкозы крови по двум калибровочным характеристикам: глюкограмме и термограмме, параметры которых априори отождествляют с верхней и нижней границами адаптивного диапазона двух известных пациентов с нормированными параметрами, параметры термограммы: максимальное время Т и максимальную температуру Е находят по измеренным избыточным температурам U_i для i=1,2 в два момента времени t_I и t₂=2t_I, параметрами глюкограммы служат: предельная температура Е₀ и предельная концентрация глюкозы Р₀ крови, которые регистрируют по измеренным концентрациям глюкозы Pj, где j=1,2 для двух максимальных температур E₁ и кратной E₂=nE₁ термограммы U(t)

с тождественными границам диапазона параметрами: максимальным временем T и максимальной температурой Е

а глюкограмма

отражает физику натурного эксперимента с тождественными границам диапазона параметрами: предельной температурой Е₀ и предельной глюкозой Р₀

где

Сущность предлагаемого способа поясняется на фиг. 1-8.

Предлагаемый способ перед измерением включает 2 этапа: 1 - калибровку параметров термограммы и 2 - калибровку параметров глюкограммы.

1 этап:

а - При обследовании пациента натощак на начальном этапе накладывают термисторы над поверхностной веной головы и измеряют значение температуры в начальный момент времени. Избыточные температуры, с учетом начальной температуры , определяются соотношением:

б - После принятия пациентом глюкозосодержащей пищи регистрируют изменение температуры U_i для i=1,2 в течение времени t₁ и бинарном t₂=2t₁, по которым рассчитывают предельные параметры термограммы (фиг. 1).

в - Предельные параметры находят априори для известных пациентов с нормированными границами адаптивного диапазона калибровочной характеристики температуры U от времени t (термограмме):

с учетом параметров: Е - максимальная температура и Т - максимальное время.

Максимальное время Т термограммы (2) находят из системы уравнений:

Поделим второе уравнение системы (3) на первое, учитывая, что t₂=2t₁:

После сокращения на знаменатель и логарифмирования находим параметр термограммы Т - максимальное время:

Максимальную температуру Е термограммы (2) определяют из инверсной относительно (3) системы уравнений:

После деления второго уравнения системы (5) на первое

учитывая бинарность интервалов получим соотношение:

что соответствует после экспоненцирования квадратному уравнению:

Отсюда находим алгоритм оптимизации второго параметра калибровочной характеристики термограммы E - максимальную температуру:

Максимальные температуры (6) термограммы (2) служат на 2 этапе нормированными границами адаптивного диапазона исследуемой глюкограммы для ее отождествления с эквивалентом натурного эксперимента за счет нахождения оптимальных параметров эталонной глюкограммы.

2 этап:

а - Определяют концентрацию Р глюкозы крови через максимальную температуру Е по калибровочной характеристике глюкограммы, ммоль/л:

с учетом информативных параметров: Р₀ - предельная глюкоза крови и Е₀ - предельная температура (см. фиг. 2).

Закономерности параметров Р₀ (фиг. 2, прямая 2) и Е₀ (фиг. 2, прямая 3) тождественны оптимальному эквиваленту глюкограммы (7):

что доказывают предельные решения

b - Калибровочную характеристику (7) вводят априори для двух известных пациентов с нормированными границами адаптивного диапазона концентрации глюкозы Р₁, Р₂ крови, для которых определяют максимальные температуры E₁, E₂ на первом этапе. По двум известным концентрациям глюкозы и регистрируемым максимальным температурам Р₁, Е₁ и Р₂, Е₂ находят предельную глюкозу Р₀ крови и предельную температуру Е₀ (фиг. 2).

Параметр глюкограммы (7) предельную температуру Е₀ находят из системы уравнений

Поделим второе уравнение системы (8) на первое

и после логарифмирования находим предельную температуру Е₀ глюкограммы:

Предельную глюкозу Р₀ определяют из инверсной относительно (8) системы уравнений

после деления второго уравнения системы (10) на первое

Принимая во внимание кратность отношения , получим логарифмическое уравнение

что соответствует после экспоненцирования степенному уравнению

После деления на знаменатель понижают на единицу степень

и находят второй параметр глюкограммы Р₀ - предельную глюкозу

К преимуществам предлагаемого экспресс-анализа по сравнению с прототипом относится повышение точности способа за счет исключения методической и динамической погрешностей посредством калибровки глюкограммы в нормированных границах адаптивного диапазона оптимальными максимальными температурами термограмм известных пациентов.

Докажем метрологическую эффективность предлагаемого способа относительно прототипа по достоверности измерений в адаптивном диапазоне для исследуемой зависимости.

1. Оценка методической погрешности

а - Термограмма (фиг. 1 и фиг. 3, кривые 1, 2)

Для первого пациента найдем по бинарным интервалам t₁=8, t₂=16 измеренные температуры , (фиг. 1), с учетом начальной температуры избыточные температуры U_i=0.26, 0.23, а по алгоритмам (4) и (6) оптимальные параметры Е₁=0.664, Т=9.317 термограммы (фиг. 3).

По найденным параметрам E₁ и T для первого пациента находим из (2) калибровочную характеристику U_ƒ:

Для второго пациента найдем по бинарным интервалам t₁=8, t₂=16 измеренные температуры , (фиг. 1) с учетом начальной температуры избыточные температуры U_i=0.33, 0.03, а по алгоритмам (4) и (6) оптимальные параметры Е₂=0.857, Т=9.317 термограммы.

По найденным параметрам Е₂ и Т для второго пациента находим (фиг. 3, кривая 2) из (2) калибровочную характеристику U_j:

Оценим достоверность (фиг. 4) к эталонной (экспериментальной) U_э (фиг. 3, кривая 1) калибровочной характеристики U_i (фиг. 3, кривая 2) по относительной погрешности ε_i:

Систематизируем результаты в табл. 1 для анализа методической погрешности параметров термограммы предлагаемого решения (u) и прототипа (n) по эффективности

1. Оценка термограмм

Табл. 1 показывает, что параметры инновации E_ju и T_ju однозначно определяют термограммы с минимальной погрешностью не более 0.12% и 0.06% (фиг. 4), а у прототипа E_jn и T_jn погрешность определения 5%. Тогда эффективность (12а) калиброванной термограммы предлагаемого решения отличается в 42-83 раза, т.е. на два порядка выше прототипа, регламентированного статистическим анализом множества ненормированных переменных по жесткой градуировочной характеристике среднестатистического фантома.

б - Глюкограмма

Найдем для известных значений P₁=3, Р₂=6 и определенных максимальных значений температуры E₁=0.664, Е₂=0.857 по алгоритмам (9) и (11) оптимальные параметры Е₀=0.273, Р₀=0.259 глюкограммы (фиг. 5, кривая 1).

По найденным параметрам Е₀ и Р₀ находим из (7) калибровочную характеристику Р_j (фиг. 5, кривая 2):

Оценим достоверность (фиг. 6) глюкограммы прототипа Р_n (фиг. 5, кривая 3) относительно эталонной (экспериментальной) Р_э (фиг. 5, кривая 1) по относительной погрешности ε:

Для анализа глюкограмм систематизируем параметры в табл. 2.

2. Оценка глюкограмм

Табл. 2 показывает, что параметры Е₀ и Р₀ однозначно определяют эталонную и откалиброванную глюкограммы с минимальной методической погрешностью не более 0,037% (тождественно фиг. 4), тогда как у прототипа погрешность определения 5% в диапазоне (Е₁-Е₂) здорового пациента и 500% в группах риска (фиг. 6) из-за статистического анализа с линейной аппроксимацией (фиг. 5, график 3).

3. Оценка динамической погрешности

a - Термограмма

Динамическая погрешность (фиг. 7) определяется нелинейностью η₁ термограмм, регламентируемой отношением интервалов времени переменных t прототипа и нормированным максимальным временем предлагаемого решения Т (фиг. 1, 3):

Нелинейность (14) заявляемого решения η_1u тождественна единичному эквиваленту (фиг. 7, кривая 1), т.к.

В прототипе используются ненормированные переменные времени t:

а нелинейности термограмм (фиг. 1) прототипа изменяются по логарифмическому закону

Воспроизводимость результатов термограммы (фиг. 3) представлена в табл. 3.

3. Термограммы

Из табл. 3 видно, что в предлагаемом решении параметры Е, T=const (фиг. 1) нормированы границами адаптивного диапазона известных пациентов. Нелинейность предлагаемого решения регламентирована единичному эквиваленту (фиг. 7, прямая 1) в отличие от переменной нелинейности прототипа, изменяющейся по логарифмическому закону из-за множества ненормированных переменных термограмм t_i, U_i (фиг. 7, кривая 2).

б - Глюкограмма

Систематическая погрешность определяется нелинейностью η₂ глюкограмм (фиг. 5), определяемые отношением концентраций глюкозы Р прототипа и нормированной предельной глюкозой предлагаемого решения P₀.

Нелинейность (15) заявленного решения η_2u тождественна единичному эквиваленту (фиг. 8, прямая 1), т.к.

В прототипе используются ненормированные значения концентраций глюкозы Р:

а нелинейности прототипа изменяются по экспоненциальному закону (фиг. 8, кривая 2).

Воспроизводимость результатов термограммы представлена в табл. 4.

4. Глюкограммы

Из табл. 4 следует, что в заявленном решении параметры E₀=P₀=const нормированы границами адаптивного диапазона известных пациентов. Нелинейность предлагаемого решения регламентирована единичному эквиваленту (фиг. 8, прямая 1) в отличие от переменной нелинейности прототипа, изменяющейся по экспоненциальному закону (фиг. 8, кривая 2) из-за множества ненормированных переменных термограмм Е_i, P_i.

4. Оценка ширины диапазона

Эффективность по диапазону η_D - это отношение диапазона D_u способа калибровки к диапазону D_n градуировки прототипа (см. фиг. 5, графики 2, 3):

Из формулы (16) видно, что эффективность по диапазону предлагаемого решения минимум в 5 раз превосходит прототип.

5. Оценка оперативности

Повышение оперативности предполагаемой инновации доказывает эффективность времени измерения t. В предлагаемом способе t≤Т измерения не превышает максимальное время (фиг. 1), а для прототипа в 3-5 раз больше t_n=(3-5)Т для определения максимальной температуры с погрешностью 5-1%.

Из эффективности по времени для погрешности (5-1)% следует, что оперативность предлагаемого способа в 3-5 раз выше известных способов.

Таким образом, неинвазивный экспресс-анализ концентрации глюкозы крови по глюкограмме, калибруемой в нормированных границах адаптивного диапазона оптимальными максимальными температурами термограмм известных пациентов, в отличие от известных решений, повышает точность решения на несколько порядков благодаря устранению методической и динамической погрешности, а также увеличения эффективности по диапазону минимум в 5 раз и оперативности не менее чем в 3 раза, что в итоге повышает метрологическую эффективность экспресс-анализа концентрации глюкозы по температуре с априори заданной точностью.