СТАБИЛЬНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ РАСТВОРЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИИ

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США регистрационный номер US № 61/515234, поданной 4 августа 2011 г., которая включена в данный документ посредством ссылки в ее полном объеме.

I. Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к стабильным жидким фармацевтическим композициям для инъекции кетопрофена, амитриптилина и оксиметазолина.

II. Уровень техники изобретения

Фармацевтические вещества иногда вводятся непосредственно в участок локализации воспаления или в участок, в котором травма, возможно, приведет к воспалению. Введение фармацевтических веществ может осуществляться путем инъекции или другими способами. Например, фармацевтические вещества могут вводиться в процессе артроскопических процедур. Артроскопия - это хирургическая процедура, во время которой камера, присоединенная к дистанционному источнику света и видеомонитору, вводится в анатомическое сочленение (например, колено, плечо и т.д.) через маленький входной разрез в кожном покрове и суставной капсуле. На всем протяжении каждой артроскопии физиологическая ирригационная жидкость (например, физиологический раствор, лактат Рингера или глицин) постоянно пропускается через сустав, раздвигая суставную капсулу и выводя операционный дебрис, таким образом обеспечивая более четкую внутрисуставную визуализацию.

Ирригация используется также в других процедурах, таких как сердечно-сосудистая и общая сосудистая диагностика и терапевтические процедуры, урологические процедуры и лечение костей и любых операционных ран. В каждом случае физиологическая жидкость используется для промывания раны или полости тела или прохода. Обычные физиологические ирригационные жидкости не оказывают обезболивающие, противовоспалительные воздействия.

Обычные физиологические ирригационные жидкости не используются для введения терапевтических веществ пациенту. Однако разбавленные ирригационные растворы использовались для доставки терапевтических веществ непосредственно в операционный участок в процессе хирургической процедуры. См., например, международные публикации PCT WO96/19233 A2, WO97/21445 A1 и WO00/23066 A2, патентные публикации США US 20030096807 A1, 20030087962 A1 и 200320090253795 A1 и патенты США US № 5860950, 6645168 и 7973068, каждый принадлежит Demopulos и др. Комбинация трех лекарств кетопрофена, амитриптилина и оксиметазолина в разбавленном растворе в физиологическом носителе с каждым фармакологическим веществом, представленным в ирригационном растворе в концентрации не более чем 100000 наномолей, раскрыта в патенте США US 7973068.

Показано, что эта лекарственная комбинация (кетопрофен, амитриптилин и оксиметазолин) улучшает постоперационное функционирование, если вводится непосредственно в коленный сустав в разбавленном ирригационном растворе, перфузируемом через сустав в процессе артроскопической операции. Раствор, включающий кетопрофен, амитриптилин и оксиметазолин в концентрациях 4,55 мкг/мл, 1,50 мкг/мл и 1,42 мкг/мл, соответственно, в ирригационном носителе был перфузирован через сустав в процессе артроскопической хирургии. Пациенты, получавшие комбинацию из трех лекарств в процессе операции реконструкции передней крестообразной связки колена, демонстрировали значительные послеоперационные улучшения в функционировании колена, объеме движений и уменьшении боли по сравнению с пациентами, получавшими нелекарственный ирригационный носитель в чистом виде. Fanton et al., Arthroscopy 24:625-636 (2008). Пациенты, получавшие комбинацию из тех же трех лекарств в разбавленном ирригационном растворе, перфузированном через коленный сустав в процессе операции частичной менискэктомии, статистически показали значительные улучшения по сравнению с ирригационным носителем, как было оценено в виде функциональных баллов, полученных в результате опроса пациентов при использовании Оценки результатов травмы колена и остеоартрита (KOOS), пассивного сгибания колена и оценки боли в виде визуальных аналогичных шкалированных баллов. Результаты опроса пациентов по оценке симптомов, боли, жизнедеятельности, спорта и оздоровительной деятельности и качества жизни, связанных с оперированным коленом, показали стабильное преимущество в течение 90 послеоперационных дней. Garrett et al., Arthroscopy 27:1060-1070 (2011). Раствор, примененный в данных исследованиях, был составлен в виде лиофилизированного препарата. Лиофилизированная лекарственная комбинация была, затем, растворена в лактированном растворе Рингера и введена в мешок с ирригационной жидкостью до введения пациентам в такой очень разбавленной форме на всем протяжении артроскопической операции. В конце хирургической процедуры 30 мл этого ирригационного раствора было введено в колено путем внутрисуставной инъекции через предварительно закрытый входной участок, доставляя дополнительное небольшое количество кетопрофена (137 мкг), амитриптилина (45 мкг) и оксиметазолина (43 мкг) для обеспечения непрерывного ингибирования воспалительной реакции в операционном участке.

Терапевтические вещества могут быть также доставлены непосредственно в желаемый локальный анатомический участок путем инъекции. Например, кортикостероиды были инъецированы в мягкую ткань или суставы для успешного лечения множества воспалительных состояний, например, синовита, артрита, бурсита, тендинита, синдрома карпального канала, фасцита, ганглиозных кист и невром. Salinas и Rosenburg, emedicine.medscape.com/article/325370-overview, (2009), открыт доступ 16 сентября 2010 г. Однако местная инъекция кортикостероидов в суставы сопровождалась хрящевым повреждением, и, вследствие этого, многие практикующие врачи ограничивают число таких инъекций. См., например, Shapiro, The Effect of Local Corticosteroid or Ketorolac Exposure on Histologic and Biomechanical properties of Rabbit Tendon and Cartilage, Hand, 2(4):165-172 (2007), делающего вывод, что использование инъекционных нестероидных противовоспалительных средств может представлять меньше опасности для локальных тканей после внутрисуставного и околосухожильного введения.

Хирургическая ирригация и прямая инъекция в сустав обычно осуществляются жидкими композициями или фармацевтическими веществами. Комбинация из трех лекарств, примененных Fanton и др. и Garrett и др., то есть кетопрофена, амитриптилина и оксиметазолина, была растворена в ирригационной жидкости из лиофилизированного состояния. Хотя эти три лекарства показали терапевтические преимущества, они при этом имеют свойства, которые делают сомнительным дизайн стабильной и рентабельной лекарственной формы, особенно стабильной жидкой лекарственной формы. Например, кетопрофен минимально растворим в водных растворах и более растворим при pH выше 6,0. В процессе производства кетопрофен трудно смачивается и растворяется в водных средах, даже в присутствии аргинина и лизина для образования соли кетопрофена. Амитриптилин HCl обычно химически не стабилен в водных растворах и менее стабилен при хранении при pH выше 6,0. Кроме того, амитриптилин также проявляет физическую нестабильность путем образования мицеллярных частиц, таким образом претерпевая уменьшение концентрации при определенных условиях (см. прикрепленный патент EP № 0431663 B1). Большинство лекарств, созданных в растворах, менее стабильны, чем лекарства, созданные в лиофилизированном или сухом виде, особенно, когда раствор является водным раствором, в котором лекарства более подвержены реакциям химической деградации, таким как гидролиз или окисление. Настоящее изобретение решает эти и другие проблемы.

III. Сущность изобретения

Настоящее изобретение предоставляет жидкие фармацевтические композиции кетопрофена, амитриптилина и оксиметазолина, которые стабильны в течение по меньшей мере шести месяцев при хранении в пределах от 2°C до 30°С. Кетопрофен, амитриптилин и оксиметазолин при этом растворимы в этих композициях. Композиции включают 1-99% (об./об.) полиола и 10-500 мМ цитрата натрия (Na цитрат) при pH 4,5-7,0. В одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат в жидком растворе от 550 мкМ до 1 М кетопрофена, от 55 мкМ до 1 М амитриптилина и от 350 мкМ до 1 М оксиметазолина. В одном варианте осуществления изобретения жидкая композиция является водным раствором.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат 10-70% (об./об.) полиола. В другом варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат 15-25% (об./об.) полиола. Еще в одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат 20% (об./об.) полиола.

Предпочтительным полиолом для использования в настоящем изобретении является полиэтиленгликоль (ПЭГ), например ПЭГ 400. В одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат 10-70% (об./об.) ПЭГ, например, 10-70% (об./об.) ПЭГ 400. В другом варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат 15-25% (об./об.) ПЭГ, например, 15-25% (об./об.) ПЭГ 400. Еще в одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат 20% (об./об.) ПЭГ, например, 20% (об./об.) ПЭГ 400.

В одном варианте осуществления изобретения композиция является водным раствором, содержащим воду в дополнение к полиолу в качестве жидкой среды. В одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат 30-90% (об./об.) воды. В другом варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат 75-85% (об./об.) воды. Еще в одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат 80% (об./об.) воды.

В одном варианте осуществления изобретения pH фармацевтической композиции находится между 5,0 и 6,2. В другом варианте осуществления изобретения pH фармацевтической композиции находится между 5,2 и 5,8. В еще одном варианте осуществления изобретения pH фармацевтической композиции находится между 5,4 и 5,6. В предпочтительном варианте осуществления изобретения pH фармацевтической композиции составляет 5,5.

Жидкие фармацевтические композиции данного изобретения являются очень стабильными. Например, в одном варианте осуществления изобретения кетопрофен, амитриптилин и оксиметазолин стабильны в течение по меньшей мере двенадцати месяцев при хранении в диапазоне от 2°С до 30°С. В другом варианте осуществления изобретения кетопрофен, амитриптилин и оксиметазолин стабильны в течение по меньшей мере восемнадцати месяцев при хранении в диапазоне от 2°С до 30°С. В другом варианте осуществления изобретения кетопрофен, амитриптилин и оксиметазолин стабильны в течение по меньшей мере двадцати четырех месяцев при хранении в диапазоне от 2°С до 30°С. Еще в одном варианте осуществления изобретения кетопрофен, амитриптилин и оксиметазолин стабильны в течение по меньшей мере тридцати месяцев или в течение по меньшей мере тридцати шести месяцев, или в течение по меньшей мере сорока восьми месяцев при хранении в диапазоне от 2°С до 30°С.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат 0,002-1,0% (масс./об.) этилендиаминтетраацетата натрия (Na₂ЭДТА). В другом варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат 0,01-0,5% (масс./об.) Na₂ЭДТА. Еще в одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат 0,05% (масс./об.) Na₂ЭДТА.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат около 50 мМ цитрата натрия (цитрат Na).

В одном аспекте, для увеличения стабильности, фармацевтические композиции перед хранением были подвергнуты действию газа азота (N₂). В следующем аспекте, также для увеличения стабильности, фармацевтические композиции хранились в темноте.

В одном аспекте фармацевтические композиции приготавливаются способом, который обеспечивает растворение в ирригационном растворе для использования во время хирургического вмешательства. В другом аспекте фармацевтическая композиция готовится для прямой инъекции в локализованный участок воспаления в концентрации, которая может быть такой же, которая используется после разведения в ирригационном носителе для ирригации, или которая может быть более концентрированной, такой как концентрация фармацевтической композиции до разведения. Участком воспаленной ткани, предназначенным для лечения, согласно настоящему изобретению, может быть суставное сочленение, околосухожильный или околосвязочный участок, фасциальная или другая соединительная ткань, мышечная или другая ткань. В одном варианте осуществления изобретения локализованным участком воспаления является остроповрежденное сухожилие или околосухожильная область, связка или околосвязочная область, соединительная ткань, мышца или сустав конечности, такой как лодыжка, колено, бедро, запястье, локоть, плечо, или височно-чеслюстной сустав или другой сустав в теле. В другом варианте осуществления изобретения локализованный участок инфекции - это участок, воспаленный из-за подострого или хронического состояния, такого как, например, остеоартрит, ревматоидный артрит, артрофиброз, сросшиеся суставы, тендовагинит флексора, подошвенный фасцит, бурсит, тендинит, синдром карпального туннеля, киста ганглиона, хроническая боль в пояснице и повторяющееся напряжение или травматическое перенапряжение.

Один аспект изобретения предоставляет способ предотвращения или лечения воспаления в анатомическом участке, который воспален или находится под риском воспаления, путем инъекции в этот участок композиции, содержащей противовоспалительные вещества кетопрофен, амитриптилин и оксиметазолин в физиологическом носителе, в отсутствие хирургического вмешательства, таким образом, что композиция задерживается в этом участке на достаточный период времени, и при этом вещества вводятся в количестве, достаточном для ингибирования воспаления в данном участке.

В одном аспекте фармацевтические композиции являются частью набора, который содержит инструкции по использованию. Фармацевтическая композиция может быть упакована в однодозовый шприц для прямой инъекции композиции в локализованный участок воспаления. Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть упакована во флакон, картридж или ампулу.

В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет жидкие фармацевтические композиции кетопрофена, амитриптилина и оксиметазолина, которые стабильны в течение по меньшей мере 6 месяцев, когда хранятся при 2-30°С. Композиции содержат 0,1-1,0 г/л кетопрофена, 0,05-0,5 г/л амитриптилина, 0,05-0,5 г/л оксиметазолина, 1-99% (об./об.) ПЭГ 400, около 0,002-1,0% (масс./об.) Na₂ЭДТА и 10-500 мМ цитрата Na, pH 5,0-6,2. Кетопрофен, амитриптилин и оксиметазолин растворимы в этой стабильной жидкой композиции.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет жидкие фармацевтические композиции кетопрофена, амитриптилина и оксиметазолина, которые стабильны в течение по меньшей мере шести месяцев, когда хранятся при температуре 2-30°С. Композиция содержит около 0,687 г/л кетопрофена, около 0,227 г/л амитриптилина, около 0,215 г/л оксиметазолина, 20% (об./об.) ПЭГ 400, около 0,05% (масс./об.) Na₂ЭДТА и около 50 мМ цитрата Na, pH 5,0-6,2. Кетопрофен, амитриптилин и оксиметазолин растворимы в этой стабильной жидкой композиции.

IV. Краткое описание чертежей

Настоящее изобретение будет сейчас описано более детально посредством примеров с ссылками на сопровождающие чертежи, в которых:

фиг.1А и 1В предоставляют условия и результаты градиентной высокоэффективной жидкой хроматографии (ВЭЖХ), использованной для количественного определения кетопрофена, амитриптилина HCl и оксиметазолина HCl и их родственных веществ. Фиг.1А предоставляет использованные градиент и элюционные буферы. Фиг.1В показывает типичную хроматограмму и пики.

Фиг.2А и 2В предоставляют результаты хранения кетопрофена, амитриптилина HCl и оксиметазолина HCl в жидких фармацевтических композициях, содержащих разные буферы. Композиции и тестированные буферы представлены на фиг.2А. Фиг.2В предоставляет процент родственных веществ для каждого лекарственного компонента, обнаруженных после хранения в течение восьмидесяти четырех дней при 4°С, 25°С, 40°С или 60°С.

Фиг.3А и 3В предоставляют результаты хранения кетопрофена, амитриптилина HCl и оксиметазолина HCl в жидких фармацевтических композициях при разных значениях pH. Композиции и испытанные значения pH представлены на фиг.3А. Фиг.3В предоставляет процент родственных веществ для каждого лекарственного компонента, обнаруженных после хранения в течение восьмидесяти четырех дней при 4°С, 25°С, 40°С или 60°С.

Фиг.4А и 4В предоставляют результаты хранения кетопрофена, амитриптилина HCl и оксиметазолина HCl в жидких фармацевтических композициях в присутствии или отсутствии света и с покрытием или без N₂. Композиции и условия заполнения/хранения представлены на фиг.4А. Фиг.4В предоставляет процент родственных веществ для каждого лекарственного компонента, обнаруженных после хранения в течение двадцати восьми дней при 4°С, 25°С, 30°С или 40°С.

Фиг.5А и 5В предоставляют результаты хранения кетопрофена, амитриптилина HCl и оксиметазолина HCl в жидких фармацевтических композициях в присутствии или отсутствии Na₂ЭДТА. Композиции и концентрации Na₂ЭДТА представлены на фиг.5А. Фиг.5В предоставляет процент родственных веществ для каждого лекарственного компонента, обнаруженных после хранения в течение тридцати дней при 4°С, 25°С, 30°С или 40°С.

Фиг.6А или 6В предоставляют результаты хранения кетопрофена, амитриптилина HCl и оксиметазолина HCl. Представленные результаты - это родственные вещества для одного типичной лота фармацевтической композиции настоящего изобретения. Компонентами фармацевтической композиции являются около 50 мМ цитрата Na, pH 5,5; 20% (об./об.) ПЭГ 400, 0,05% (масс./об.) Na₂ЭДТА, кетопрофен (0,687 мг/мл), амитриптилин HCl (0,227 мг/мл) и оксиметазолин HCl (0,227 мг/мл). Аликвоты во флаконах хранились в течение по меньшей мере двадцати четырех месяцев при 5°С и 25°С и в течение до двенадцати месяцев при 30°С и 40°С. Флаконы хранились в вертикальном или перевернутом положении.

Фиг.7 представляет анализы совокупных родственных веществ в жидких фармацевтических композициях с или без Na₂ЭДТА. Образцы были или покрыты или барботированы N₂.

V. Детальное описание

Введение

Настоящее раскрытие впервые предоставляет жидкие фармацевтические композиции кетопрофена, амитриптилина и оксиметазолина (три активных фармацевтических ингредиента или «АФИ»), которые стабильны в течение по меньшей мере шести месяцев при хранении между 2°С и 30°С. В некоторых вариантах осуществления изобретения раскрытые фармацевтические композиции являются удивительно стабильными в течение длительного периода времени, например, одного, двух, трех и даже четырех лет при 25°С, по сравнению со значительно менее стабильным лиофилизированным лекарственным продуктом, содержащим те же три активных ингредиента (приблизительно 5,9% совокупных продуктов деградации после хранения при 25°С в течение 18 месяцев). Нестабильность трех АФИ, на которую направлено настоящее изобретение, обусловлена их чувствительностью к различным путям деградации, таким как окисление, кислотный гидролиз, основный гидролиз и фотолиз. Пролонгированная стабильность лекарств является неожиданной, принимая во внимание чувствительность большинства лекарств к подверженности химической деградации в растворах с течением времени, особенно в водных растворах. Жидкие фармацевтические композиции, раскрытые здесь, являются в около семнадцать раз более стабильными, чем лиофилизированная комбинация этих же лекарств, хранившаяся при тех же температурах.

Определения

Полиол относится к веществу, содержащему более чем одну гидроксильную группу. Предпочтительные полиолы включают полиэтиленгликоль (ПЭГ), например ПЭГ 200, ПЭГ 300, ПЭГ 400, ПЭГ 540, ПЭГ 600, ПЭГ 900, ПЭГ 1000, ПЭГ 1450, ПЭГ 1540, ПЭГ 2000, ПЭГ 3000, ПЭГ 3350, ПЭГ 4000, ПЭГ 4600, ПЭГ 6000, ПЭГ 8000, ПЭГ 20000, ПЭГ 35000; пропиленгликоль; этиловый спирт; гликофурол; и монометиловый эфир диэтиленгликоля.

Стабильная фармацевтическая композиция представлена в жидком состоянии. Активные фармацевтические ингредиенты растворены в жидкой среде, носителе или растворителе. Жидкой средой может быть, например, полиол, такой как ПЭГ 400, вода или глицин. Стабильная водная фармацевтическая композиция содержит воду в качестве жидкой среды. Вариант осуществления изобретения содержит полиол и воду в качестве жидкой среды.

«Стабильная» относится к жидкой фармацевтической композиции, которая в конце установленного периода времени хранения содержит менее чем 5% совокупных родственных веществ, то есть веществ, которые являются результатом деградации активных фармацевтических ингредиентов кетопрофена, амитриптилина и оксиметазолина. В одном варианте осуществления изобретения стабильная жидкая композиция стабильна при температуре между 2°С и 30°С в течение периода по меньшей мере шести месяцев. В предпочтительном варианте осуществления изобретения стабильная жидкая композиция стабильна при температуре между 2°С и 30°С в течение периода по меньшей мере одного года.

«Подверженная воздействию N₂ или находящаяся под воздействием N₂» относится к процессу, во время которого раскрытые фармацевтические композиции приходят в контакт с газом N₂ обычно во время процесса заполнения/окончания. Воздействие N₂ может продолжаться на всем протяжении хранения фармацевтической композиции. Воздействие N₂ может быть выполнено разными методами. Например, N₂ может быть распылен или барботирован через смешанный не расфасованный объем фармацевтической композиции. Вода, использованная для композиции, может также подвергаться воздействию N₂ перед смешиванием. Фармацевтическая композиция может также быть покрыта N₂ обычно непосредственно перед началом хранения.

Термин «около» подразумевает означать, что могут быть вариации в концентрации компонента описанной композиции, которая может быть около 5%, 10%, 15% или до и включая 20% данного значения. Например, фраза «композиция, имеющая около 50 мМ цитрата натрия» подразумевает означать, что композиция может иметь между 40 мМ и 60 мМ цитрата натрия.

Фармацевтические вещества

Настоящее изобретение предоставляет стабильные жидкие фармацевтические композиции комбинации из трех лекарств, использованных для ингибирования боли и воспаления в процессе хирургической, медицинской, диагностической и интервенционной процедур и для инъекции в участок локализованного воспаления, например, суставы, сухожилия, связки и другие анатомические структуры. Раскрытые жидкие композиции стабильны в течение по меньшей мере шести месяцев, когда хранятся при температуре между 2°С и 30°С. Три лекарственных вещества - это кетопрофен - ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ), амитриптилин - антагонист рецептора 5-гидрокситриптамина 2А (5-HT2A) и оксиметазолин, который активирует 5-HT1B и 5-HT1D рецепторы.

Кетопрофен

Кетопрофен оказывает сильнодействующие противовоспалительное, анальгическое и жаропонижающее действия, которые связаны с ингибированием синтеза простагландинов и антагонизмом эффектов брадикинина. Кетопрофен не селективно ингибирует активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что приводит к блокаде продуцирования простагландинов, в частности простагландина PGE₂, предотвращая развитие гиперальгезии. Кетопрофен имеет значение ИК₅₀ 4-8 нМ в неселективных ЦОГ анализах, будучи функционально в 6-12 раз более активным, чем другие оцененные НПВП (например, напроксен или индометацин). Kantor, T., Pharmacotherapy 6:93-103 (1986). Кетопрофен обладает также функциональной активностью антагониста брадикинина, его воздействия были в 8 раз больше, чем они же, виденные у классического НПВП индометацина. Julou, L., et al., Scand J Rheumatol Suppl. 0:33-44 (1976). Предполагается, что кроме ингибирования циклогеназ кетопрофен оказывает дополнительную противовоспалительную пользу ингибированием липоксигеназы.

Известно, что кетопрофен минимально растворим в водных растворах. Предсказанная растворимость кетопрофена в воде 0,0213 мг/мл согласно базе данных Drugbank.ca. См., например, Wishart et al., Nucl. Acids Res. 34:D668-672 (2006) и Wishart et al., Nucl. Acids Res. 34:D901-908 (2008). Кетопрофен был приготовлен в водной композиции путем образования молекулы соли аминокислоты. Наилучшие результаты были получены, используя лизиновую соль кетопрофена. См. патент США US № 5895789. Кетопрофен был растворен в растворе 35% ПЭГ 400 и в 40% этаноле. См. заявки на патент США 2003/0096807 и 2006/026339.

Амитриптилин

Амитриптилин является антагонистом рецептора серотонина, который использовался клинически много лет как антидепрессант и имел положительные эффекты у некоторых пациентов с хронической болью. Амитриптилин включен в композиции настоящего изобретения на основании его отчетливых периферических, острых и локальных антивоспалительных/болеутоляющих эффектов, которые опосредованы его антагонистическими действиями на множественные рецепторные подтипы, включая адренергический, гистаминовый, мускариновый, холинергический и 5-HT, которые вовлечены в механизмы периферического воспаления и боли. Предварительные исследования показали способность эндогенных веществ, таких как серотонин (5-гидрокситриптамин, иногда упомянутый здесь как «5-НТ»), брадикинин и гистамин, вызывать боль и воспаления. Sicuteri, F., et al., Life Sci. 4:309-318 (1965); Rosenthal, S.R., J. Invest. Dermat. 69:98-105 (1977); Richardson, B.P. et al., Nature 316:126-131 (1985); Whalley, E.T., et al., Naunyn-Schmiedeb Arch. Pharmacol. 36:652-57 (1987); Lang, E., et al., J. Neurophysiol. 63:887-901 (1990). Считалось, что серотонин (5-НТ) вызывает боль путем стимулирования рецепторов серотонина 2 (5-НТ₂) и/или серотонина 3 (5-НТ₃) в ноцицептивных нейронах в периферии.

Известно, что амитриптилин не стабилен в водных растворах. Были сделаны попытки стабилизировать жидкие композиции амитриптилина включением аминокислот, например, триптофана или метионина, или путем включения длинного перечня буферов и консервантов, таких как хлорид бензалкония, Na ЭДТА, бисульфат натрия, ацетат фенилмеркурия, хлорид цетилпиридиния, тимеросал, хлоробутамол, бромид цетилтриметиламмония, метилпарабен, пропилпарабен и бутилпарабен. См., например, Европейский патент EP 0431663, патент Великобритании GB 2082910 и Европейский патент EP 93373.

Амитриптилин наиболее часто используется как соль HCl, например, амитриптилин HCl. Однако, термин амитриптилин охватывает другие виды амитриптилина, включая другие виды солей амитриптилина.

Оксиметазолин

Оксиметазолин является высокоактивным селективным агонистом α2А-аденорецептора, который имеет сложное взаимодействие с членами семейства α-аденорецепторов. Hoffman и Taylor Neurotransmission. В: Hardman, Limbird, and Gilman cds. Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Theraoeutics. 10^th Ed. 105-139 (2001) и Watling, the Sigma-RBI Handbook of Receptor classification and Signal Transduction. 4^th Ed. (2001). В анализах связывания рецептора оксиметазолин также имеет большую активность по отношению к нечеловеческим 5-HT1A, 5-HT1B и 5-HT1D рецепторам (ИК₅₀=3-26 нМ). Schoeffter and Hoyer Eur. J. Pharmacol. 196:213-216 (1997). Он является в 10 раз более активным по отношению к рецепторам 5-HT1B и 5-HT1D человека (Ki=0,3-0,4 нМ) и является функциональным антагонистом рецептора 5-HT1B/1D (ИК₅₀+30 нМ) в подкожных венах человека. Law et al., J. Med. Chem. 41:2243-2251 (1998) и Molderings et al., Nauyn Schmiedebergs Arch Pharmcol. 342:371-377 (1990).

Хотя оксиметазолин активно связывается с обоими α1А- и α2А-адренорецепторами (Ki=3-6 нМ), он является частичным агонистом обоих рецепторов и взаимодействует также с другими членами семейства α-адренорецепторов. Newman-Tancredi et al., Nauyn Schmiedebergs Arch Pharmcol. 358:197-206 (1998); Bylund et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:1171-1177 (1997); Naselsky et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 298:219-225 (2001); Horie et al., Br. J. Pharmacol. 116:1611-1618 (1995); Ruffolo et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 209:429-436 (1979); Bylund et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 245:600-607 (1988); Ruffolo et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 224:559-566 (1983); и Murphy et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 244:571-578 (1988). Несмотря на это, это вещество обычно принимают в качестве селективного агониста α2А-адренорецептора. Hoffman и Taylor и Schoeffter и Hoyer, выше. Кроме того, оксиметазолин обладает дозазависимой, антиноцицептивной/противовоспалительной активностью в ряде болевых и воспалительных животных моделях. Reddy et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 213:525-533 (1980); Sherman et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 245:319-326 (1988); и Loomis et al., Brain Res. 599:73-82 (1992).

Оксиметазолин имеет признанную активность в качестве противоотечного средства для офтальмологических и назальных нужд, основанную на его сосудосуживающих эффектах. Physicians’ Desk Reference, 25^th Ed. (2004). Сосудосуживающие эффекты оксиметазолина могут также восстанавливать сосудистый тонус, возникающий в участках воспаления, включая, например, операционные участки, остроповрежденные суставы, хронически воспаленные суставы или другие ткани. Najafipour, Exp. Physiol, 85:267-273 (2000). Активность оксиметазолина по отношению к 5-HT1B/1D рецепторам может также ингибировать выделение провоспалительных медиаторов, предоставляя дополнительную антивоспалительную активность в участках воспаления. Law et al., выше.

Оксиметазолин наиболее часто используется в качестве соли HCl, например, оксиметазолин HCl. Однако термин оксиметазолин охватывает другие виды оксиметазолина, включая другие виды солей оксиметазолина.

Композиции

Стабильные жидкие фармацевтические композиции настоящего изобретения включают кетопрофен, амитриптилин и оксиметазолин в концентрированной форме в полиольной среде, и могут храниться и затем готовиться путем растворения в водном растворе для парентерального введения. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения стабильная жидкая фармацевтическая композиция растворяется в физиологическом ирригационном жидком носителе до концентрации, предназначенной для локальной доставки в операционный участок. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения стабильная жидкая фармацевтическая композиция используется или в стабильной концентрированной форме, или может быть разведена в физиологическом жидком носителе перед введением пациенту путем инъекции в участок локализации воспаления. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения стабильная жидкая фармацевтическая композиция готовится с концентрацией активных ингредиентов, которая является подходящей для прямой инъекции в локализованный участок воспаления или в хронически воспаленный участок, или в остроповрежденный участок.

Количество фармацевтически активных ингредиентов, включенных в композицию, может быть выражено в молярных отношениях. Как правило, отношение амитриптилина HCl и оксиметазолина HCl составляет 1:1. Отношения кетопрофена к амитриптилину HCl и оксиметазолину HCl могут быть в диапазоне от 10:1:1 до 1:10:10. Кетопрофен, амитриптилин HCl и оксиметазолин HCl соответственно включены в молярном отношении (кетопрофен:амитриптилин HCl:оксиметазолин HCl) от 10:1:1 до 1:10:10, предпочтительно от 5:1:1 до 1:5:5, более предпочтительно от 4:1:1 до 1:1:1 и наиболее предпочтительно примерно (то есть +/-20%) 3,5:1:1. Другие примеры молярных отношений составляют (кетопрофен: амитриптилин HCl:оксиметазолин HCl) 1:1:1, 1:2:1, 1:1:2, 2:1:1, 2:2:1, 2:1:2, 1:2:2, 1:5:1, 1:1:5, 5:1:1, 5:5:1, 5:1:5, 1:5:5, 1:10:1, 1:1:10, 10:1:1, 10:10:1, 10:1:10, 1:10:10, 1:50:1, 1:1:50, 50:1:1, 50:50:1, 50:1:50, 1:50:50, 1:100:1, 1:1:100, 100:1:1, 100:100:1, 100:1:100 и 1:100:100.

Кетопрофен включен в стабильную жидкую фармацевтическую композицию в концентрациях между 550 мкМ и 1М, предпочтительно между 800 мкМ и 100 мМ, более предпочтительно между 1 мМ и 10 мМ и наиболее предпочтительно между 1 мМ и 5 мМ. Амитриптилин включен в стабильную жидкую фармацевтическую композицию в концентрациях между 55 мкМ и 1М, предпочтительно между 100 мкМ и 100 мМ, более предпочтительно между 200 мкМ и 10 мМ и наиболее предпочтительно между 300 мкМ и 1,5 мМ. Оксиметазолин включен в стабильную жидкую фармацевтическую композицию в концентрациях между 350 мкМ и 1М, предпочтительно между 350 мкМ и 100 мМ, более предпочтительно между 350 мкМ и 10 мМ и наиболее предпочтительно между 350 мкМ и 1,5 мМ. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения стабильная жидкая фармацевтическая композиция содержит около 2,7 мМ кетопрофена, около 720 мкМ амитриптилина и около 720 мкМ оксиметазолина. В этом варианте осуществления изобретения молярное отношение кетопрофен:амитриптилин:оксиметазолин составляет около 3,5:1:1.

В соответствии с другим аспектом изобретения, противовоспалительные композиции кетопрофена, амитриптилина и оксиметазолина, включая, посредством примера, стабильную жидкую фармацевтическую композицию, описанную здесь, могут быть приготовлены в соответствии с настоящим изобретением с концентрацией активных ингредиентов, которая является подходящей для прямой инъекции в локализованный участок воспаления, со специальной дозировкой, определяемой исполнителем медицинской услуги. В одном варианте осуществления изобретения композиция настоящего изобретения, описанная выше, не разводится или разводится до введения пациенту не более чем в 10 частях растворителя на одну часть композиции. Подходящие концентрации активных ингредиентов для прямой инъекции в этой концентрированной форме находятся в следующих пределах: 40-750 мкг/мл и более предпочтительно 40-75 мкг/мл кетопрофена, 12-240 мкг/мл и более предпочтительно 12-24 мкг/мл амитриптилина HCl и 12-240 мкг/мл и более предпочтительно 12-24 мкг/мл оксиметазолина HCl.

В другом варианте осуществления изобретения композиция разводится физиологическим носителем, таким как ирригационный носитель, до инъекции в локализованный участок инъекции. В этом варианте осуществления изобретения кетопрофен присутствует в разведенном инъекционном растворе в концентрации не более чем 500000 наномолей, предпочтительно не более чем 300000 наномолей, более предпочтительно не более чем 100000 наномолей и наиболее предпочтительно менее чем 50000 наномолей. Амитриптилин, соответственно, входит в состав растворенного инъекционного раствора в концентрации не более чем 50000 наномолей, предпочтительно не более 30000 наномолей, более предпочтительно не более чем 25000 наномолей и наиболее предпочтительно менее чем 10000 наномолей. Оксиметазолин, соответственно, входит в состав разведенного инъекционного раствора в концентрации не более чем 25000 наномолей, предпочтительно не более 20000 наномолей, более предпочтительно не более чем 15000 наномолей и наиболее предпочтительно менее чем 10000 наномолей. При этом более предпочтительная разведенная композиция для жидкой инъекции содержит 3,0-6,0 мкг/мл и более предпочтительно 4,0-5,0 мкг/мл кетопрофена, 0,5-3,0 мкг/мл и более предпочтительно 1,0-2,0 мкг/мл амитриптилина и 0,5-3,0 мкг/мл и более предпочтительно 1,0-2,0 мкг/мл оксиметазолина.

В другом варианте осуществления изобретения композиция настоящего изобретения может быть смешана в масле или в другом биосовместимом растворителе, суспензии, полимеризуемом или не полимеризуемом геле, пасте или бальзаме для инъекции в участок локального воспаления. Композиция настоящего изобретения может также быть смешана в носителе, выбранном для улучшения доставки, усвоения, стабильности или фармакокинетик терапевтических веществ, или с носителем с доставкой с замедленным высвобождением для образования депо после локальной инъекции, такого как микрочастицы, микросферы или наночастицы, состоящие из белков, липосом, карбогидратов, синтетических органических веществ или неорганических веществ, также как и полимеризующихся и не полимеризующихся гелей. Композиции для локальной инъекции настоящего изобретения могут также быть введены в участок локальной инъекции непрерывным или пульсирующим насосом.

Локальная инъекция композиции настоящего изобретения либо в концентрированной форме, как описано выше, разведенной форме, как описано выше, или в любой промежуточной концентрации будет определяться в соответствии с настоящим изобретением специалистом, оказывающим медицинские услуги, в зависимости от природы повреждения. Например, в случае лечения острого повреждения сустава с неповрежденной суставной сумкой подходящим может быть разведенный инъекционный раствор. В качестве дополнительного примера, для внутрисухожильной инъекции или инъекции в ткани, в которых время присутствия раствора может быть короче, предпочтительным может быть концентрированный инъекционный раствор. Инъецированные концентрация и объем будут определены практикующим врачом на основании свойств анатомического участка, таких как, является ли участок закрытым пространством (например, пространство сустава), объема этого пространства, потенциальной скорости диффузии, выведения или адсорбции лекарства из области инъекции и т.д., чтобы быть уверенным, что эффективное количество инъецированного вещества удерживается в локальном участке для эффективного ингибирования воспаления в этом участке.

Объем композиции настоящего изобретения в концентрированной или разведенной форме, инъецированный в участок локального воспаления, будет варьировать, как того требует участок и ассоциированное нарушение, которое надо лечить, и может, соответственно, находиться в интервале между 1 мл и 30 мл и более предпочтительно между 5 мл и 20 мл. Посредством не лимитирующего примера, объем приблизительно в 20 мл может быть инъецирован в коленный сустав, приблизительно 20 мл может быть инъецировано в субакромиальное пространство, приблизительно 10 мл может быть инъецировано в плечевой сустав, приблизительно 8-10 мл может быть инъецировано в тазобедренный сустав, приблизительно 5-10 мл может быть инъецировано в голеностопный сустав, приблизительно 3-5 мл может быть инъецировано в локтевой сустав, приблизительно 1 мл может быть инъецирован в запястный сустав, приблизительно 10 мл может быть инъецировано в вертельную сумку большой ягодичной мышцы и приблизительно 3-5 мл может быть инъецировано в подвздошно-большеберцовый тракт в области латерального мышелока бедренной кости.

Стабильные жидкие фармацевтические композиции могут быть разбавлены, например, в ирригационном носителе для локальной доставки активных фармацевтических ингредиентов в процессе артроскопической операции. Для локальной доставки после разведения кетопрофен находится в концентрации не более чем 500000 наномолей, предпочтительно не более чем 300000 наномолей, более предпочтительно не более чем 100000 наномолей и наиболее предпочтительно менее чем 50000 наномолей. Для локальной доставки после разведения амитриптилин, соответственно, включен в состав в концентрации не более чем 50000 наномолей, предпочтительно не более чем 30000 наномолей, наиболее предпочтительно не более чем 25000 наномолей и наиболее предпочтительно менее чем 10000 наномолей. Для локальной доставки после разведения оксиметазолин, соответственно, входит в состав в концентрации не более чем 25000 наномолей, предпочтительно не более чем 20000 наномолей, более предпочтительно не более чем 15000 наномолей, наиболее предпочтительно менее чем 10000 наномолей. Если стабильные жидкие фармацевтические композиции должны быть разведены в физиологическом растворе, который используется для ирригации участка операции, специалисты в данной области определят, что концентрация активных ингредиентов будет выше в фармацевтической композиции по сравнению с доставляемой ирригационной жидкостью. Другими словами, концентрация кетопрофена в концентрированной фармацевтической композиции будет, как минимум, в пять, десять, сто, сто пятьдесят, пятьсот или тысячу раз выше, чем разведенная концентрация кетопрофена, используемая для ирригации операционного участка. Аналогично, концентрация амитриптилина в концентрированной фармацевтической композиции будет, как минимум, в пять, десять, сто, сто пятьдесят, пятьсот или тысячу раз выше, чем разведенная концентрация амитриптилина, используемая для ирригации операционного участка. И концентрация оксиметазолина в концентрированной фармацевтической композиции будет, как минимум, в пять, десять, сто, сто пятьдесят, пятьсот или тысячу раз выше, чем разведенная концентрация оксиметазолина, используемая для ирригации операционного участка. Таблица 1 предоставляет примеры концентраций кетопрофена, амитриптилина и оксиметазолина в композиции, приготовленной для последующего разведения в ирригационном носителе.

Композиции настоящего изобретения обычно составлены в водной среде, но вода не является необходимой. ПЭГ 400 или другой полиол включается для помощи в растворении лекарств, в особенности кетопрофена. ПЭГ 400 или другой полиол присутствует в концентрации между 1 и 100% (об./об.). В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция разводится врачом перед введением пациенту, обычно в процессе артроскопической процедуры. В неразведенной композиции концентрация ПЭГ 400, как правило, находится между 2,0% и 99% (об./об.). В предпочтительном варианте осуществления изобретения концентрация ПЭГ 400 в неразведенной композиции находится между 10% и 70% (об./об.). В более предпочтительном варианте осуществления изобретения концентрация ПЭГ 400 в неразведенной композиции находится между 15% и 50% (об./об.). В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения концентрация ПЭГ 400 в неразведенной композиции выбирается между 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 45% или 50%. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения концентрация ПЭГ 400 в неразведенной композиции составляет 20% или около 20%.

Из-за вовлечения дивалентных катионов в катализ окислительных реакций этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) может быть включена в жидкие фармацевтические композиции, раскрытые здесь. Как правило, используется динатриевая соль Na₂ЭДТА. Концентрация Na₂ЭДТА, как правило, составляет 0,01-0,5% (масс./об.). В одном варианте осуществления изобретения концентрация Na₂ЭДТА находится между 0,05-0,2%. В предпочтительном варианте осуществления изобретения концентрация Na₂ЭДТА составляет 0,05% или около 0,05%.

Жидкие фармацевтические композиции, описанные здесь, соответственно включают лимонную кислоту в качестве буферного вещества для поддержания pH. Лимонная кислота также обладает способностью связывать двухвалентные катионы и может тем самым также предотвращать окисление, выполняя, таким образом, две функции как забуферивающее вещество и антиокислительное стабилизирующее вещество. Лимонная кислота, как правило, используется в виде натриевой соли. Концентрация цитрата Na обычно составляет 10-500 мМ. В одном варианте осуществления изобретения концентрация цитрата Na составляет около 50 мМ.

Для оптимальной стабильности активных фармацевтических ингредиентов pH стабильной жидкой композиции поддерживается между 4,5-7,0, предпочтительно между 5,0-6,2, более предпочтительно между 5,2-5,8 и наиболее предпочтительно между 5,4-5,6. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения pH поддерживается около 5,5.

Таблица 1 предоставляет типичную композицию стабильных жидких фармацевтических композиций, раскрытых здесь. Гидроксид натрия и соляная кислота добавляются при необходимости для доведения pH до около 5,5. N₂ наносят сверху конечного препарата для увеличения стабильности. В предпочтительном варианте осуществления изобретения двадцать миллилитров композиции, показанной в таблице 1, разводятся в 3000 миллилитрах артроскопического ирригационного раствора и затем вводятся пациенту в процессе операции.

Способы использования

Стабильные жидкие композиции имеют применение в различных оперативных/интервенционных процедурах. Неразведенные стабильные жидкие композиции хранятся до затребования пользователем. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции затем разводятся в физиологическом ирригационном носителе и используются для ирригации операционного участка в процессе операции, например, артроскопической операции или открытой операции. Стабильные жидкие композиции или разведенные, или неразведенные по необходимости могут также быть инъецированы непосредственно в участок локализованного воспаления. Участком локализованного воспаления может быть, например, остроповрежденное колено или другая анатомическая структура или участок хронического воспаления, например, артритический сустав.

В одном варианте осуществления изобретения жидкие фармацевтические композиции, описанные здесь, разведены в физиологическом ирригационном носителе, который затем периоперационно применяется в процессе артроскопической операции анатомических сочленений. Другие применения включают различные оперативные/интервенционные процедуры, такие как хирургические, диагностические и терапевтические техники. Как используется здесь, термин «периоперативный» подразумевает применение интрапроцедурно, пре- и интрапроцедурно, интра- и постпроцедурно и пре-, интра- и постпроцедурно. Предпочтительно ирригационный раствор применяется препроцедурно и/или постпроцедурно, а также интрапроцедурно. Физиологические ирригационные жидкости, которые являются подходящими носителями для разведения композиции, включают физиологический раствор, глицин или лактатный раствор Рингера, которые вносятся в хирургический участок посредством техник, хорошо известных средним специалистам в данной области. Ирригационный раствор настоящего изобретения предпочтительно вводится в рану или хирургический участок до начала процедуры, предпочтительно до травмирования ткани, и непрерывно на протяжении всего продолжения процедуры для заблаговременной блокировки боли и воспаления. Как используют здесь повсюду, термин «ирригация» служит для обозначения промывки раны или анатомической структуры потоком жидкости. Термин «введение» служит для охватывания ирригации и других способов локального введения композиций настоящего изобретения. Как используют здесь повсюду, термин «непрерывно» служит для обозначения также ситуаций, в которых повторяется, и часто, ирригация ран с частотой, достаточной для поддержания предопределенной терапевтической локальной концентрации применяемого вещества и введения, в которых могут быть прерывистые остановки ирригационного потока жидкости, вынуждаемые операционной техникой.

Как только жидкая композиция разведена для ирригации хирургического участка, конечная концентрация активных фармацевтических ингредиентов становится следующей: кетопрофен предпочтительно между 1000-500000 нМ, более предпочтительно между 5000-100000 нМ; амитриптилин предпочтительно между 100-50000 нМ, более предпочтительно между 1000-25000 нМ; и оксиметазолин предпочтительно между 0,01-25000 нМ, более предпочтительно между 0,05-15000 нМ. В предпочтительном варианте осуществления изобретения разведенный ирригационный раствор готовится со следующей концентрацией активных ингредиентов: 4,5 мкг/мл кетопрофена, 1,50 мкг/мл амитриптилина и 1,42 мкг/мл оксиметазолина. Специалисты будут способны определить подходящую терапевтическую дозу кетопрофена, амитриптилина и оксиметазолина и будут способны посчитать любые необходимые разведения, основанные на составе стабильной жидкой фармацевтической композиции.

В дополнение к использованию в процессе артроскопических процедур, раскрытые композиции или фармацевтические композиции, разведенные в ирригационной жидкости соответствующим образом, могут быть также локально и периоперативно доставлены в процессе открытых хирургических процедур на суставах конечностей, включая, но не ограничиваясь, тотальное колено, бедренный сустав, голеностоп, плечо, локоть, запястье, и замещения межфланговых суставов, введения имплантатов в суставы конечностей и для других хирургических процедур на конечностях.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения стабильные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые здесь, разводятся в физиологической жидкости и используются для ирригации хирургического участка в процессе артроскопических процедур. Артроскопические техники, для которых настоящие растворы могут быть использованы, включают, посредством не лимитирующего примера, частичные менискэктомии, реконструкции связок в колене, плечевые акромиопластики, удаления разорванных частей мышц плечевого пояса, синовэктомии локтя, артроскопии голеностопного и лучезапястного суставов. Ирригационный раствор непрерывно внутриоперативно доставляется в сустав со скоростью потока, достаточной для раздувания суставной сумки, для выведения операционного дебриса и для обеспечения беспрепятственной внутрисуставной визуализации.

В другом варианте осуществления изобретения композиции, содержащие комбинацию кетопрофена, амитриптилина и оксиметазолина, такие как стабильные жидкие композиции, описанные здесь, могут быть инъецированы непосредственно в участок локализации воспаления для ингибирования, уменьшения или контролирования воспаления в этой области. Композиции настоящего изобретения в разведенной или концентрированной форме могут быть локально инъецированы внутрисуставно в воспаленный сустав или сустав с риском воспаления, включая колено, бедро, плечо, локоть, голеностоп, запястье, височно-челюстной сустав, основание большого пальца руки и небольшие суставы рук и стоп и другие суставные сочленения. Композиции настоящего изобретения могут также инъецироваться в сухожилие или околосухожильный участок, связку или околосвязочный участок, мышцу или в участок другой мягкой ткани, которые воспалены или находятся в риске воспаления.

Локальные воспаленные участки, которые могут лечиться прямой инъекцией, в соответствии с настоящим изобретением включают суставы, околосухожильные области и другие анатомические структуры, на которые воздействуют экстренные условия, например, для лечения внутрисуставного нарушения, подвывиха или смещения сустава, вывихов, растяжений и для инъекций в триггерные зоны. Локальная инъекция препарата и композиций настоящего изобретения может также использоваться для лечения подострых травм, например, тендовагинитов флексора или фасцитов, таких как подошвенные фасциты. Локальная инъекция препарата и композиций настоящего изобретения может также использоваться для лечения хронических воспалительных болезней или состояний, например, артритов, дегенеративной болезни суставов, включая остеоартриты, ревматоидные артриты и другие артриты, синовиты, бурситы, тендиниты, синдром карпального канала, ганглиотические кисты, фибромиалгию или повторяющиеся или перенапряженные травмы. Локальная инъекция препарата и композиций настоящего изобретения может также использоваться профилактически для предотвращения предполагаемой травмы, как, например, инъекция в сустав атлета до участия атлета в спортивном событии во избежание обострения или рецидива старой травмы или состояния.

Локальная инъекция препарата или композиций настоящего изобретения предназначена для лечения воспалительных состояний в отсутствие хирургических процедур, так чтобы сустав, околосухожильный участок, мышцы или другие ткани, в которые инъецируется композиция, оставались не поврежденными, и введенная композиция задерживалась в местонахождении локального участка в период времени, достаточный для терапевтического эффекта.

Примерные симптомы, которые могут соответственно лечиться локальной инъекцией препарата и композициями настоящего изобретения, включают, посредством не лимитирующего примера, лечение для ингибирования воспаления и боли после травматического повреждения (например, нарушение сустава, разрыв мениска); лечение для ослабления послеоперационных воспалительно-болевых нарушений (например, артрофиброз, «замороженное плечо»); лечение дегенеративного и перегрузочного нарушений (например, артрит, субакромиальный импинджмент синдром); внутрисуставную инъекцию (например, артроз, внутрисуставное нарушение, артрит); инъекцию в триггерную зону (например, миофасциальный болевой синдром), интрабурсальную инъекцию (например, большая вертельная сумка ягодичной мышцы); лечение синдромов трения (например, синдрома илиотибиального тракта); влагалище-сухожильную инъекцию (например, тендовагинит флексора, болезнь Де Кервена); внутримышечную инъекцию для мышечной боли (например, мышечно-фациальные спайки); и внутрисухожильную инъекцию для тендинитов (например, ахиллесово сухожилие, пателлярное сухожилие).

Кроме того, локальная инъекция препарата или композиций настоящего изобретения может вводиться в сочетании с другими способами лечения, такими как, в сочетании со скелетно-мышечными инъекциями (например, кортикостероидами, местными обезболивающими, плазмой, богатой тромбоцитами (PRP), антагонистом рецептора интерлейкина-1 (IL-1Ra) и антителами против альфа фактора опухолевого некроза (анти-TNFα)), или для использования в сочетании с техникой Грастона и фасциальной манипуляцией. При введении в сочетании с другими способами лечения препарат и композиции настоящего изобретения могут быть доставлены до, вместе или после доставки другого лечения для помощи или усиления эффекта или уменьшения одного или более побочных эффектов другого лечения. Такое введение композиции и составов настоящего изобретения может нуждаться в изменении дозировки другого лечения.

Практикующий врач определит частоту локальной инъекции композиции и составов настоящего изобретения. Например, одиночная инъекция может удовлетворять немедленному сопровождению острого повреждения или профилактическим целям. Для других острых, подострых и хронических состояний первоначальная инъекция может сопровождаться серией повторных инъекций ежедневно, через день, через несколько дней или на еженедельной основе, если требуется. Инъекция может быть завершена при прямой визуализации или с помощью ультразвука или других средств визуализации.

Стабильные жидкие композиции могут быть предоставлены как часть набора. Такой набор может включать флакон со стабильной жидкой композицией, которая затем может быть разведена в носителе до использования, например, в ирригационной жидкости для хирургической процедуры или для прямой инъекции в участок воспаления.

В другом варианте осуществления изобретения жидкие композиции стерильно упакованы в шприц для прямой инъекции в участок локализованного воспаления, например острой травмы сустава, или участок хронического воспаления. Благодаря стабильности композиций, раскрытых здесь, такие шприцы могут храниться в течение долгого периода времени и остаются под рукой до того, как понадобятся врачу или другому медицинскому работнику.

В одном варианте осуществления изобретения стабильные жидкие композиции для прямой инъекции приготавливаются таким образом, что дальнейшее разведение активных ингредиентов не требуется до введения пациенту. Специальный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от многих факторов, включая возраст, массу тела, общее здоровье, тяжесть травмы и особенности травмированного сустава. Однако, обычно, как раскрыто здесь, дозировка активных фармацевтических ингредиентов будет меньше, чем дозировка системного введения, и больше, чем дозировка, используемая в ирригационной жидкости для артроскопической хирургии. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции для прямой инъекции в травмированный сустав готовятся со следующими концентрациями активных ингредиентов: 40-75 мкг/мл кетопрофена, 12-24 мкг/мл амитриптилина и 12-24 мкг/мл оксиметазолина. Специалисты могут определить соответствующую терапевтическую дозу кетопрофена, амитриптилина и оксиметазолина для прямой инъекции в травмированный сустав.

Следует отметить, что, как используется здесь и в прикрепленной формуле изобретения, формы единственного числа включают множественные определяемые объекты, за исключением случаев, когда контекст ясно диктует обратное. Так, например, ссылка на «эксципиент» включает множество таких эксципиентов и его эквивалентов, известных специалистам в данной области техники, и тому подобное.

Публикации, обсуждаемые здесь, приведены исключительно для их раскрытия до заполнения даты настоящей заявки. Ничто здесь не должно быть истолковано как допущение, что настоящее изобретение не предоставляет право датировать предшествующим числом такую публикацию на основании предшествующего изобретения. Также, даты представленных публикаций могут отличаться от реальных дат публикаций, которые могут нуждаться в независимом подтверждении. Все цитирования включены здесь посредством ссылки.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: ПЭГ 400 улучшает растворимость активных фармацевтических ингредиентов в жидкой композиции

Две жидкие композиции активных ингредиентов кетопрофена, амитриптилина HCl и оксиметазолина HCl были приготовлены в присутствии и отсутствии ПЭГ 400. Состав жидких композиций К1 и К2 показан в таблице 2. В обоих препаратах был использован 50 мМ натрий цитратный буфер, pH 5,5.

Добавление 20% ПЭГ 400 (об./об.) к композиции кетопрофена, амитриптилина HCl и оксиметазолина HCl приводит к измеренной растворимости, почти в два раза большей, чем у препарата без сорастворителей. Результаты в таблице 2 указывают, что ПЭГ 400 увеличивает растворимость кетопрофена, амитриптилина HCl и оксиметазолина HCl, позволяя приготовление концентрированных композиций.

Растворимость кетопрофена, амитриптилина HCl и оксиметазолина HCl в 20% ПЭГ 400 (масс./об.) была сравнена с растворимостью в присутствии 20% ПЭГ 3350 (масс./об.). Три жидкие композиции К3, К4 и К5 были приготовлены с концентрациями ПЭГ, приведенными в таблице 3. Каждая из трех композиций включала около 50 мМ натрий цитратного буфера, pH 5,5, кетопрофен (0,687 мг/мл), амитриптилин HCl (0,227 мг/мл) и оксиметазолин HCl (0,227 мг/мл). Композиция была приготовлена в однолитровом полупромышленном масштабе.

Кетопрофен минимально растворим в воде, и требуется четыре часа для его растворения или в 50 мМ Na цитратном буфере, pH 5,5 (К3), или в 20% масс./об. ПЭГ 3350 (К5). ПЭГ 3350 улучшал растворимость кетопрофена, но не уменьшал время, необходимое для растворения кетопрофена в отсутствие любого ПЭГ. ПЭГ 400 является жидкостью при комнатной температуре, и кетопрофен растворялся в 100% ПЭГ 400 в пределах 8 минут при перемешивании. После растворения кетопрофена добавлялся 50 мМ Na цитратный буфер для доведения окончательной концентрации ПЭГ 400 до 20% (масс./об.) (К3).

Время фильтрации трех растворов К3, К4 и К5 было определено путем фильтрации 100 миллилитров каждого раствора под вакуумом через 250 мл фильтр ПВДФ 0,22 мкм. Результаты приведены в таблице 3. В отсутствие любого ПЭГ фильтрация 100 миллилитров К3 заняла двадцать три секунды. Фильтрация 20% ПЭГ 3350 (масс./об.) композиции (К5) заняла три минуты и три секунды при тех же условиях. Фильтрация 20% ПЭГ 400 (масс./об.) композиции К4 заняла пятьдесят шесть секунд. Таким образом, добавление ПЭГ 400 улучшает растворение кетопрофена и не увеличивает существенно время фильтрации композиции по сравнению с только буферной композицией.

Пример 2: Цитратный буфер увеличивает химическую стабильность трех активных фармацевтических ингредиентов

Стабильность активных фармацевтических ингредиентов была тестирована в ацетатном или цитратном буферах. Градиентная ВЭЖХ была использована для количественного определения трех активных фармацевтических ингредиентов кетопрофена, амитриптилина HCl и оксиметазолина HCl и родственных веществ в растворах композиций после хранения в течение восьмидесяти четырех дней при разных температурах. Аликвоты тестируемых композиций растворялись в подвижной фазе для получения окончательной концентрации от около 0,0687 мг/мл до около 0,344 мг/мл кетопрофена, от около 0,0227 мг/мл до около 0,114 мг/мл амитриптилина HCl и от около 0,0215 мг/мл до около 0,108 мг/мл оксиметазолина HCl. Хроматографические условия для анализа родственных веществ были следующие: (a) длина волны детекции UV 215 нм; (b) колонка Zorbax SB-C8 5 мкм, 4,6×250 мм; (c) температура колонки 30±1°С; (d) температура образца окружающая; (e) скорость потока 1,2 мл/мин; (f) объем инъекции 20 мкл; (g) время прогона 30 минут. Градиент представлен на фиг.1А. Фиг.1B демонстрирует хроматограмму анализа родственных веществ для К7, хранившейся при 4°С около 4 месяцев. Кетопрофен, амитриптилин HCl и оксиметазолин HCl имели времена удержания 12,572 минуты, 6,210 минут и 3,742 минуты, соответственно.

Две композиции К6 и К7 были приготовлены с буферами, представленными на фиг.2А. К6 включала 50 мМ Na ацетатный буфер, pH 5,5; К7 включала 50 мМ Na цитратный буфер, pH 5,5. Другие компоненты К6 и К7 были идентичны: кетопрофен (0,687 мг/мл), амитриптилин HCl (0,227 мг/мл) и оксиметазолин HCl (0,227 мг/мл) и 20% ПЭГ 400. Данные по стабильности просуммированы на фиг.2B. Химическая стабильность активных ингредиентов, особенно кетопрофена, была значительно улучшена, когда забуферена цитратом натрия, pH 5,5, по сравнению с 50 мМ Na ацетатом, pH 5,5. Лимонная кислота обладает еще и способностью связывать дивалентные катионы и может предохранять от окисления, таким образом действуя одновременно и как буферное вещество, и как антиоксидант.

Пример 3: Стабильность трех активных фармацевтических ингредиентов улучшается при pH 5,5

Стабильность трех активных фармацевтических ингредиентов была тестирована в буферах с различными значениями pH. Кетопрофен, в частности, более стабилен при более высоких pH. Данные не приведены. Две композиции К8 и К9 были приготовлены с буферами, приведенными на фиг.3А. Обе композиции включают 50 мМ Na цитратный буфер. Для К8 pH был 6,5 и для К9 pH был 5,5. Другие компоненты К6 и К7 были идентичны: кетопрофен (0,687 мг/мл), амитриптилин HCl (0,227 мг/мл) и оксиметазолин HCl (0,227 мг/мл) и 20% ПЭГ 400.

Как и выше, градиентная ВЭЖХ была использована для количественного определения трех активных фармацевтических ингредиентов кетопрофена, амитриптилина HCl и оксиметазолина HCl и родственных веществ в растворах композиций после хранения восемьдесят четыре дня при разных температурах. Результаты представлены на фиг.3B. Химическая стабильность активных фармацевтических ингредиентов, особенно амитриптилина HCl и оксиметазолина HCl, была значительно улучшена при хранении в 50 мМ Na цитратном буфере при pH 5,5.

Пример 4: Химическая стабильность улучшается с покрытием N2 и защитой от света в течение хранения

Стабильность активных фармацевтических ингредиентов в жидкой композиции была тестирована на присутствие покрытия N₂ и защиты от света. Две композиции К10 и К11 были приготовлены и хранились в течение 28 дней при условиях, приведенных на фиг.4А, то есть с и без покрытия N₂ и защитой от света. Обе композиции содержали 50 мМ Na цитратный буфер, pH 5,5, кетопрофен (0,687 мг/мл), амитриптилин HCl (0,227 мг/мл) и оксиметазолин HCl (0,227 мг/мл) и 20% ПЭГ 400. К10 была приготовлена под защитой от света и покрыта N₂ после смешивания и до заполнения композицией флаконов, в то время как К11 - нет.

Как и выше, градиентная ВЭЖХ была использована для количественного определения трех активных фармацевтических ингредиентов кетопрофена, амитриптилина HCl и оксиметазолина HCl и родственных веществ в растворах композиций после хранения в течение двадцати восьми дней при разных температурах. Результаты приведены на фиг.4B. Химическая стабильность активных фармацевтических ингредиентов, в особенности оксиметазолина HCl и кетопрофена, была значительно улучшена с покрытием N₂ после смешивания и до заполнения флакона и когда дополнительно защищалась от света во время хранения.

Пример 5: Добавление антиоксидантов улучшает химическую стабильность

Был проанализирован эффект антиоксидантов на стабильность активных фармацевтических ингредиентов жидкой композиции. Две композиции К12 и К13 были приготовлены с антиоксидантами, представленными на фиг.5А. К12 включала 0,05% масс./об. Na₂ЭДТА, в К13 - Na₂ЭДТА добавлен не был. Обе композиции содержали 50 мМ Na цитратный буфер, pH 5,5, кетопрофен (0,687 мг/мл), амитриптилин HCl (0,227 мг/мл) и оксиметазолин HCl (0,227 мг/мл) и 20% ПЭГ 400. Кроме того, обе композиции были приготовлены в одинаковых условиях, защищены от света, покрыты N₂ после смешения и до заполнения композиции во флаконы. Были также проанализированы композиции, содержащие бисульфат Na и метабисульфат Na.

Как и выше, градиентная ВЭЖХ была использована для количественного определения трех активных фармацевтических ингредиентов кетопрофена, амитриптилина HCl и оксиметазолина HCl и родственных веществ в растворах композиций после хранения в течение тридцати дней при разных температурах. Результаты приведены на фиг.5B. Химическая стабильность, в особенности амитриптилина HCl, была улучшена в присутствии 0,05% масс./об. Na₂ЭДТА. Динатрий ЭДТА, хелатирующиее вещество, связывает дивалентные катионы и предотвращает окисление активных ингредиентов. Что касается композиций, содержащих Na бисульфат или Na метабисульфат, то был обнаружен большой пик родственного амитриптилину HCl вещества в обоих образцах после хранения в течение 30 дней. Данные не приведены. Дальнейшие эксперименты с использованием Na бисульфата и Na метабисульфата не проводились.

Пример 6: Жидкая композиция трех активных фармацевтических ингредиентов стабильна не менее двух лет

Следующая композиция была выбрана для анализа длительного хранения при разных температурах: Na цитрат, pH 5,5; 20% об./об. ПЭГ 400, 0,05% масс./об. Na₂ЭДТА, кетопрофен (0,687 мг/мл), амитриптилин HCl (0,227 мг/мл) и оксиметазолин HCl (0,227 мг/мл). Кетопрофен растворяли в 100% жидком ПЭГ 400 и добавляли в раствор 50 мМ цитрата Na для доведения раствора до конечного объема. Таким образом, конечная концентрация цитрата Na была около 50 мМ. Три cGMP регистрационных лота композиции, каждый в объеме трехсот литров, были произведены и хранились при температурах 5°С, 25°С, 30°С или 40°С для определения долговременной стабильности. Аликвоты отбирали из каждого лота в интервалах и анализировали на удельную активность и присутствие родственных веществ. Кроме того, лоты визуально инспектировались на внешний вид, и также мониторировался pH. Никаких измеримых изменений в цвете продукта и внешнем виде, pH раствора или удельной активности не было детектировано в каждом из трех регистрационных лотов при хранении при 5°С или 25°С свыше двадцати четырех месяцев. Данные не приведены.

Родственные вещества (РВ) были детектированы ВЭЖХ. Суммированные данные о родственных веществах для одного представительного лота приведены на фиг.6А и 6B. Через двадцать четыре месяца при 5°С только одна примесь в кетопрофене была воспроизводима выше регистрационного порога в 0,08%. После двадцати четырех месяцев при 25°С три примеси, по одной в каждом из трех активных фармацевтических ингредиентов, были выше регистрационного порога в 0,08%. Совокупные родственные вещества находились в диапазоне от 0,21% до 0,35% после 24 месяцев. Экстраполяция этих результатов указывает на то, что эти композиции будут стабильны в течение не мене трех-четырех лет и, возможно, дольше.

Оксиметазолин HCl в жидкой композиции оставался стабильным в течение двух лет с совокупной представительностью % РВ 0,00% при 5°С и около 0,15% при 25°С. Однако совокупный % РВ оксиметазолина HCl значительно увеличивался через два года при хранении при 30°С и 40°С, указывая на то, что деградация оксиметазолина HCl зависит от температуры.

При 25°С и 30°С процент РВ амитриптилина HCl увеличивался через первые три месяца и далее сохранялся стабильным до двух лет. При 40°С процент РВ амитриптилина HCl увеличивался в течение первого месяца и затем стабилизировался. При 4°С амитриптилин HCl присутствовал спорадически. Эти результаты указывают на то, что амитриптилин HCl стабилен в тестируемой композиции.

Одна примесь кетопрофена была слегка выше регистрационного порога в 0,08% и не увеличивалась с течением времени при двух форсированных температурных условиях 30°С и 40°С. Этот результат указывает на то, что кетопрофен тоже стабилен в тестируемой композиции при всех четырех условиях хранения.

Пример 7: Три активных фармацевтических ингредиента химически совместимы в жидкой композиции

Химическая несовместимость между молекулами приводит к изменениям молекул или перестройкам с образованием различных химических соединений. Лекарства могут подвергаться разнообразным путям химической деградации из-за гидролиза, окисления (и восстановления) и фотодеградации. Была протестирована совместимость активных фармацевтических ингредиентов друг с другом и с эксципиентом. Состав эксципиента был: цитрат Na, pH 5,5; 20% ПЭГ 400, 0,05% масс./об. Na₂ЭДТА. Активные ингредиенты добавляли в следующих концентрациях: кетопрофен (0,687 мг/мл), амитриптилин HCl (0,227 мг/мл) и оксиметазолин HCl (0,227 мг/мл). Композиция трех активных ингредиентов и эксципиента, контрольная композиция носителя (эксципиента) и композиции каждого индивидуального лекарственного вещества в контроле носителя были визуально изучены на внешний вид (цвет и прозрачность), pH раствора, удельную активность и родственные вещества. Каждая из пяти композиций была приготовлена, моделируя окончательный процесс производства продукта, и была налита в емкостную закрытую систему, предложенную для коммерческого рынка. Тестируемые композиции хранились в вертикальной и перевернутой ориентациях при 5°С, 25°С, 30°С и 40°С. Образцы анализировались немедленно после приготовления и в одно-, двух-, трех- и шестимесячных временных точках.

Физические несовместимости, связанные с изменениями растворимости, или контейнерные взаимодействия включают преципитацию, мутность или туманность, изменение цвета или вязкости и образование несмешивающихся жидкостных слоев. Такие несовместимости не наблюдались ни в одной из тестированных композиций. Композиции и в вертикальной, и в перевернутой ориентациях при всех температурах были прозрачными и бесцветными растворами на всем протяжении шестимесячного изучения. Кроме того, в течение исследования не было детектировано никаких изменений pH.

Вещества, родственные активным фармацевтическим ингредиентам, были измерены в каждой композиции. При увеличении температуры число родственных веществ в каждой композиции увеличивалось. Пять родственных веществ (одно из оксиметазолина HCl и четыре из кетопрофена) наблюдались в композициях, хранившихся при 5°С, в то время как одиннадцать родственных веществ (пять из оксиметазолина HCl, два из амитриптилина HCl и четыре из кетопрофена) были детектированы в композициях, хранившихся при 25°С. Все родственные вещества, найденные в трех лекарственных препаратах, были также найдены в композициях с индивидуальным лекарственным веществом. Таким образом, в композиции не образуются новые побочные продукты или примеси в результате взаимодействий между тремя активными фармацевтическими ингредиентами или между тремя активными фармацевтическими ингредиентами и эксципиентами.

Пример 8: Дополнительные исследования стабильности жидкой композиции

Добавление Na₂ЭДТА улучшает стабильность активных ингредиентов, особенно амитриптилина HCl. Композиции без Na₂ЭДТА были также испытаны на долговременную стабильность. Дополнительное долговременное исследование было проведено для определения стабильности потенциальной композиции без натрий Na₂ЭДТА в однолитровом масштабе по сравнению с такой же композицией с Na₂ЭДТА. В предыдущих отборочных исследованиях композиции стеклянные мерные колбы были использованы для приготовления всех прототипов композиций. Избыток объема буферных растворов, таких как Na ацетатный и Na цитратный буферы, был приготовлен до смешивания с раствором кетопрофена ПЭГ 400 и использовался для доведения КР до целевого оъема композиции. Таким образом, точное количество моногидрата лимонной кислоты и дигидрата цитрата Na в конечном растворе композиции не было известно.

Для производства лекарственного продукта, используя Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP), необходимо знать точное количество каждого компонента лекарственного препарата. Вследствие этого, сухие моногидрат лимонной кислоты и дигидрат цитрата натрия были добавлены к жидким композициям. В однолитровом полупромышленном масштабе композиции объем партии трех активных фармацевтических ингредиентов кетопрофена, амитриптилина HCl и оксиметазолина HCl был 687,0 мг/л, 226,5 мг/л и 214,5 мг/л. Двадцатипроцентный ПЭГ 400 был включен. Кетопрофен был растворен в 100% ПЭГ 400. Плотность ПЭГ 400 составляет 1,128 г/мл при 25°С. Таким образом, 20% об./об. ПЭГ 400 по 1-л шкале (200 мл) составляет 225,60 г/л. Было рассчитано, что объемы партии моногидрата лимонной кислоты и Na цитрат дигидрата должны были быть 1,969 г/л и 9,086 г/л, соответственно. Общий вес одного литра композиции в отсутствие Na₂ЭДТА был определен в 1036,09 граммов с плотностью приблизительно в 1,036 г/мл. Было рассчитано, что количество воды для инъекции в объеме партии должно было быть 799,00 г/л. Для композиции с Na₂ЭДТА было добавлено 0,500 г/л Na₂ЭДТА. Поскольку количество Na₂ЭДТА в объеме партии минимально, допускается, что плотность композиции без Na₂ЭДТА должна быть такой же, как и с Na₂ЭДТА, 1,036 г/мл.

Производство композиций проводилось следующим образом. Сначала 687 мг кетопрофена USP было помещено в однолитровый контейнер из нержавеющей стали. При перемешивании 225,6 г ПЭГ 400 было добавлено к кетопрофену в сосуде и перемешивалось минимум в течение пяти минут. Если он не растворялся, перемешивание продолжали до тех пор, пока растворение не было завершено. Количество добавленного ПЭГ 400 и время перемешивания, которое было необходимо для растворения кетопрофена, было зарегистрировано. Количество объема партии в 799,0 г воды для инъекции (ВДИ) было добавлено при перемешивании к раствору кетопрофена/ПЭГ 400 в сосуде и перемешано в течение минимум пяти минут или до получения прозрачного раствора.

Количество объема партии в 1,969 г моногидрата лимонной кислоты, USP было добавлено при перемешивании в раствор в сосуде и перемешано в течение минимум пяти минут или до растворения. Количество объема партии в 9,086 г Na цитрат дигидрата, USP было добавлено при перемешивании к раствору в сосуде и перемешано в течение как минимум пяти минут или до растворения. Количество объема партии в 0,500 г Na₂ЭДТА, USP было добавлено при перемешивании к раствору в сосуде и перемешано в течение как минимум 5 минут или до растворения. Динатрий ЭДТА был добавлен только в одну композицию.

Количество объема партии в 226,5 мг амитриптилина HCl, USP было добавлено при перемешивании в раствор в сосуде и перемешано в течение как минимум 5 минут или до растворения. Количество объема партии в 214,5 мг оксиметазолина HCl, USP было добавлено при перемешивании к раствору в сосуде и перемешано в течение как минимум 5 минут или до растворения. pH конечной композиции был измерен. Пятьдесят миллилитров конечной композиции было профильтровано через фильтр Durapore 0,22 мкм в чистый принимающий сосуд в качестве этапа приведения к установленной норме, и фильтр был выброшен. Оставшийся раствор был профильтрован через предподготовленный Durapore фильтр 0,22 мкм в принимающий сосуд, и время фильтрации было зарегистрировано.

Примерно 20 мл раствора из каждой композиции было распределено в один или два помеченных сосуда. Свободное пространство сосуда было продуто N₂ (N₂ покрытие). В каждый меченый флакон была помещена пробка и запечатана алюминиевой покрышкой. Сосуды были помечены и помещены в 5°С климатические камеры, и использовались как образцы с t=0 выдержанной стабильностью.

Для N₂ покрытия после приготовления смеси и до заливки: свободное пространство однолитрового сосуда было продуто N₂ в течение около пяти минут, и верх сосуда был запечатан парафилмом. Для N₂ барботирования после приготовления смеси и до заливки: 1-литровый раствор был барботирован N₂ в течение 30 минут при перемешивании, и верх сосуда был запечатан парафилмом.

Через восемь часов примерно 20 мл раствора было отобрано из сосуда в каждый из двух меченых флаконов, и свободное пространство флаконов было барботировано N₂ (N₂ покрытие). В каждый наполненный флакон была вставлена пробка и запечатана алюминиевой покрышкой. Флаконы были помечены и помещены в 5°С климатическую камеру до ВЭЖХ анализа.

Через двадцать четыре часа приблизительно 20 мл раствора было отобрано из сосуда в каждый из двух помеченных флаконов, и свободное пространство флаконов было барботировано N₂ (N₂ покрытие). В каждый меченый флакон была помещена пробка и запечатана алюминиевой покрышкой. Флаконы были помечены и помещены в 5°С климатические камеры до ВЭЖХ анализа.

Около 20 мл композиции было распределено по определенным флаконам, и свободное пространство флаконов было барботировано N₂ в течение пятнадцати секунд (N₂ покрытие). В каждый меченый флакон была помещена пробка и запечатана алюминиевой покрышкой. Флаконы были помечены и помещены в следующие климатические камеры при 5°С, 25°С, 30°С и 40°С. В каждый момент времени один образец на композицию на условия хранения был отобран и подвергался визуальному анализу, pH анализу, анализу на удельную активность активных ингредиентов (то есть кетопрофена, амитриптилина HCl и оксиметазолина HCl) и родственных веществ. Свободное пространство 1-литрового сосуда оставшегося раствора было барботировано N₂ в течение около пяти минут (N₂ покрытие), и верх сосуда был запечатан парафилмом.

Через 32 часа приблизительно 20 мл было отобрано из сосуда в каждый из двух помеченных флаконов, и свободное пространство над раствором флаконов было барботировано N₂ (N₂ покрытие). В каждый меченый флакон была помещена пробка и запечатана алюминиевой покрышкой. Флаконы были помечены и помещены в 5°С климатические камеры до ВЭЖХ анализа.

Через 48 часов приблизительно 20 мл раствора было отобрано из сосуда в каждый из двух помеченных флаконов, и свободное пространство флаконов было барботировано N₂ (N₂ покрытие). В каждый меченый флакон была помещена пробка и запечатана алюминиевой покрышкой. Флаконы были помечены и помещены в 5°С климатические камеры до ВЭЖХ анализа.

Результаты

Кетопрофен легко растворялся в растворах ПЭГ 400 при недолгом перемешивании в течение 6-10 минут. Измеренные значения pH композиций, не содержащих Na₂ЭДТА, покрытых N₂ и барботированных N₂, были примерно 5,76 по причине основной природы ПЭГ 400. Измеренные значения pH композиций, содержащих Na₂ЭДТА, покрытых N₂ и барботированных N₂, были примерно 5,73, только слегка ниже, чем 5,76, не содержащих Na₂ЭДТА композиций по причине добавления кислотной Na₂ЭДТА. Все четыре композиции были прозрачными растворами после смешивания и сохраняли прозрачность по визуальному анализу в течение хранения.

Стабильность смешанного не расфасованного объема композиций при комнатной температуре была определена во временные точки в 0,8, 24, 32 и 48 часов. По анализам на удельную активность и отсутствие родственных веществ все четыре композиции были стабильны после 48-часового периода выдержки.

После изучения 48-часового периода выдержки смешанного не расфасованного объема все четыре лота вещества были помещены в программу стабильности и были протестированы на удельную активность и родственные вещества. Через шесть месяцев данные по удельной активности, полученные из этих тестов, не показали никаких существенных изменений.

Родственные вещества оксиметазолина HCl были очень низкими через шесть месяцев, например, менее чем 1%. При 60°С все композиции показали, хотя бы немного, некоторую минимальную деградацию оксиметазолина HCl при 60°С.

Амитриптилин HCl через шесть месяцев деградировал больше, чем оксиметазолин HCl. Композиции с Na₂ЭДТА имели меньше деградации амитриптилина HCl, чем композиции без Na₂ЭДТА. Во всех образцах амитриптилина HCl родственные вещества присутствовали в количестве менее 5%. Не показалось, что на деградацию амитриптилина HCl влияет барботирование N₂ в процессе смешивания образца.

Деградация кетопрофена была минимальной через шесть месяцев даже при ускоренных температурах стабильности. Родственные вещества присутствовали в количестве менее 1,5%.

Как показано на фиг.7, совокупные родственные вещества через шесть месяцев были минимальны во всех композициях, то есть составляли 3% или менее. N₂ барботирование не расфасованного объема композиции во время смешивания не имело видимого эффекта на конечную стабильность продукта.

Хотя вышеизложенное изобретение было описано в некоторых деталях посредством иллюстраций и примеров с целями ясности понимания, будет совершенно очевидно тому, кто является средним специалистом в данной области в свете преподавания этого изобретения, что определенные изменения и модификации могут быть применены к нему, не выходя за объем и сущность приложенной формулы изобретения.

Вариант осуществления изобретения, в котором абсолютная собственность или привилегия в формуле изобретения определена следующим.