СПОСОБ ЗАПОЛНЕНИЯ КОНТЕЙНЕРА ВСПЕНИВАЕМОЙ КОМПОЗИЦИЕЙ

Настоящее изобретение относится к способу получения композиции, содержащей микропузырьки газа. Более конкретно, изобретение относится к способу заполнения контейнера такой композицией. Полученная композиция предпочтительно представляет собой композицию ультразвукового контрастного вещества, обеспеченную в контейнере, свободное пространство которого содержит такой же газ, как и газ микропузырьков, и в которой газ отличен от воздуха.

Хорошо известно, что ультразвуковая визуализация представляет собой ценное средство диагностики, например, при исследовании сосудистой системы, особенно в кардиографии, а также микроциркуляторного русла тканей. Для улучшения акустических изображений, полученных таким образом, был предложен ряд ультразвуковых контрастных сред, включая суспензии твердых частиц, эмульгированные капли жидкости, пузырьки газа и инкапсулированные газы или жидкости. Наиболее успешные ультразвуковые контрастные вещества обычно состоят из дисперсий маленьких пузырьков газа, которые можно вводить внутривенно. При соответствующей стабилизации микропузырьки могут обеспечить высокоэффективную ультразвуковую визуализацию, например, сосудистой системы и микроциркуляторного русла тканей, часто при предпочтительно низкой дозировке. Такие контрастные среды обычно включают материал, стабилизирующий газовую дисперсию, например, эмульгаторы, масла, загустители или сахара; или дисперсию стабилизируют путем захвата или инкапсулирования микропузырьков газа в ряде систем, например, в пористых содержащих газ микрочастицах или в виде инкапсулированных микропузырьков газа. Микропузырьки включают газ со свойствами, которые являются существенными для работы ультразвукового контрастного агента; и было обнаружено, что ряд газов улучшает такие свойства, как стабильность микропузырьков и длительность эхогенного эффекта. Одну группу ультразвуковых контрастных веществ получают и поставляют в контейнере, как готовый к употреблению препарат, содержащий жидкую композицию микропузырьков газа.

В такой жидкой композиции, содержащей микропузырьки газа, микропузырьки обычно могут содержать газ, отличный от воздуха, который в тексте данного описания называют диспергированным газом, таким, как фторсодержащий газ. Для того, чтобы компенсировать утечку газа из микропузырьков при хранении, или избежать этого, свободное пространство контейнера заполняют газом, который обычно идентичен газу, используемому в микропузырьках. Если этого не сделать, с течением времени, по ходу утечки из микропузырьков, некоторое количество газа в микропузырьках будет содержать существенное количество воздуха, а не желаемый диспергированный газ. Для одобренных к употреблению жидких ультразвуковых контрастных веществ в техническом описании обычно указано, сколько процентов газа, заполняющего свободное пространство, должен составлять газ микропузырьков. Следовательно, при изготовлении контрастных сред после заполнения контейнера контрастной средой процесс заполнения обычно включает стадию подачи в контейнер продувочного газа, который является газом для заполнения свободного пространства, чтобы вытеснить из свободного пространства воздух перед тем, как закупорить контейнер. Однако автор настоящего изобретения в ходе такого приготовления контрастной среды столкнулся с проблемой. Было обнаружено, что трудно обеспечить, чтобы абсолютно все контейнеры, заполненные контрастными средами, содержали в свободном пространстве необходимое количество газа для заполнения свободного пространства. Когда обнаруживают, что технические требования не удовлетворены, контейнер, а обычно и вся партия, должны быть отбракованы. В существующих способах получения приготовленную композицию контрастной среды, содержащую суспензию микропузырьков, перекачивали из общей емкости и распределяли по флаконам. Затем флаконы продували от воздуха, пропуская газ для заполнения свободного пространства, более тяжелый, чем воздух, во флакон и вокруг него, перед тем, как в горловину флакона помещали пробку и крышку. Однако проблема, с которой столкнулся автор настоящего изобретения, заключалась в том, что при заполнении контейнера контрастной средой временами образовывались пена и большие газовые пузыри, содержащие воздух, возможно в результате эффекта Вентури, и эти большие пузыри воздуха сохранялись в ходе подачи в контейнер газа для заполнения свободного пространства. В результате в свободном пространстве не всегда получали необходимое количество газа для заполнения свободного пространства. Были испытаны несколько неудачных способов удаления этих больших пузырей воздуха, например, способов вытеснения воздуха в таких пузырях диспергированным газом. Таким образом, в данной отрасли все еще существует потребность в способе получения контейнера, заполненного композицией, содержащей микропузырьки газа в жидком носителе, в котором выполняются требования по содержанию газа для заполнения свободного пространства в свободном пространстве контейнера.

С точки зрения потребностей существующего уровня техники, изобретение обеспечивает способ, включающий заполнение контейнера композицией, содержащей микропузырьки газа, обеспечивающий соблюдение, для каждого контейнера, технических требований, касающихся содержания газа для заполнения свободного пространства в свободном пространстве контейнера. Автор неожиданно обнаружил, что вместо того, чтобы вытеснять воздух из свободного пространства заполненных контейнеров газом для заполнения свободного пространства после заполнения контейнера контрастной средой, более благоприятно сначала подавать газ для заполнения свободного пространства в пустой контейнер, таким образом вытесняя воздух из всего контейнера газом для заполнения свободного пространства, с последующим заполнением контейнера композицией.

Таким образом, в первом аспекте изобретения предложен способ получения контейнера, заполненного композицией, содержащей микропузырьки газа в жидком носителе, включающий последовательные стадии:

a) продувки контейнера от воздуха газом для заполнения свободного пространства, а затем

b) заполнения контейнера указанной композицией.

При использовании такого способа заполнения, включающего предварительную продувку пустых контейнеров газом для заполнения свободного пространства, пузырьки воздуха не образуются; и было обнаружено, что все контейнеры, заполненные композицией, удовлетворяют техническим требованиям в отношении газа в свободном пространстве.

Способ дополнительно включает возможную стадию укупоривания контейнера после стадии b), например, или путем вставления пробки в горловину заполненного контейнера, и/или присоединения крышки, и/или дополнительного укупорочного средства, которое обжимают поверх пробки и/или крышки. Контейнер, применяемый в способе по изобретению, представляет собой флакон, бутыль или пакет. Контейнер может быть выполнен из стекла или пластика, например, из прозрачного или непрозрачного пластика, и может представлять собой жесткий или гибкий пластиковый контейнер. Размер контейнера составляет, например, от 3 мл до 50000 мл, и предпочтительно он представляет собой флакон или бутыль объемом 3-500 мл. Наиболее предпочтительно контейнер содержит одну, или по меньшей мере одну дозу.

Когда контейнер заполняют препаратом, готовым к употреблению, то композиция предпочтительно представляет собой дисперсию микропузырьков газа в физиологически приемлемом водном носителе, таком, как вода для инъекций. Композиция готова для введения пациенту, который может быть человеком или животным, но перед введением может потребоваться мягкое встряхивание для обеспечения однородной суспензии. Композиция может быть предназначена для терапевтических или диагностических целей, или для объединенных целей, и предпочтительно предназначена для диагностического использования в качестве ультразвуковых контрастных веществ. Контрастные среды, которые содержат микропузырьки газа, являются предпочтительными, так как дисперсии микропузырьков, если они должным образом стабилизированы, особенно эффективно рассеивают ультразвук в обратном направлении за счет низкой плотности и легкой сжимаемости микропузырьков. Также включены ультразвуковые контрастные вещества, в которых микропузырьки содержат переносчик, обладающий сродством к биологическим объектам.

Микропузырьки газа, применяемые в способе по изобретению, стабилизированы стабилизирующим агентом, который может заключать в себе микропузырьки газа, замедляя диффузию газа в окружающую жидкость и дополнительно предотвращая слияние микропузырьков. Сюда включены различные композиции, такие как композиции, включающие использование желатиновых или альбуминовых микропузырьков, которые сначала формируют в жидкой суспензии, и которые захватывают газ в ходе отверждения. В альтернативном случае можно получить толстые оболочки, например, из сахаров или других вязких материалов, или твердые частицы, или капли жидкой эмульсии. Другой тип стабилизирующих агентов захватывает пузырьки газа в липосомы, состоящие из слоя фосфолипидов, как, например, в патенте США 5334381.

Такие стабилизирующие агенты могут представлять собой поверхностно-активные вещества или более твердый материал оболочки, и их выбирают, например, из группы полимеров, таких как материалы на основе полисахаридов, липидов и белков. Наиболее предпочтительно стабилизирующий материал содержит фосфолипиды или материалы на основе белков, более предпочтительно денатурируемые под действием тепла биологически совместимые белки, а наиболее предпочтительно сывороточный альбумин человека.

В микропузырьках композиции и на первой стадии изобретения можно использовать биологически совместимые газы. Газ для заполнения свободного пространства, применяемый на первой стадии изобретения, предпочтительно является таким же газом, как и диспергированный газ микропузырьков; следует понимать, что термины «газ», «диспергированный газ» и «газ для заполнения свободного пространства» включают любые вещества (включая смеси), по существу или полностью находящиеся в газообразном (включая парообразное) состоянии при нормальной температуре человеческого тела порядка 37°C. Таким образом, газ может, например, включать азот, кислород, диоксид углерода, водород, закись азота, инертный газ, такой как гелий, аргон, ксенон или криптон;

фторид серы, такой как гексафторид серы, декафторид дисеры или пентафторид трифторметилсеры;

гексафторид селена;

возможно галогенированный силан, такой как тетраметилсилан;

углеводород с низкой молекулярной массой (например, содержащий до 7 атомов углерода), например, алкан, такой как метан, этан, пропан, бутан или пентан; циклоалкан, такой как циклобутан или циклопентан; алкен, такой как пропен или бутен; или алкин, такой как ацетилен;

простой эфир; кетон; сложный эфир;

галогенированный углеводород с низкой молекулярной массой, например, содержащий до 7 атомов углерода; или смесь любых из вышеперечисленных веществ.

Предпочтительными являются композиции, содержащие галогенированные углеводороды с низкой молекулярной массой. По меньшей мере, некоторые из атомов галогенов в галогенированных газах предпочтительно представляют собой атомы фтора. Таким образом, биологически совместимые газы - галогенированные углеводороды - могут быть выбраны, например, из бромхлордифторметана, хлордифторметана, дихлордифторметана, бромтрифторметана, хлортрифторметана, хлорпентафторэтана, дихлортетрафторэтана и перфторуглеродов, например перфторалканов, таких как перфторметан, перфторэтан, перфторпропаны, перфторбутаны (например, перфтор-н-бутан, возможно в смеси с другими изомерами, такими как перфторизобутан), перфторпентаны, перфторгексаны и перфторгептаны; перфторалкенов, таких как перфторпропен, перфторбутены (например, перфторбут-2-ен) и перфторбутадиен; перфторалкинов, таких как перфторбут-2-ин; и перфторциклоалканов, таких как перфторциклобутан, перфторметилциклобутан, перфтордиметилциклобутаны, перфтортриметилциклобутаны, перфторциклопентан, перфторметилциклопентан, перфтордиметилциклопентаны, перфторциклогексан, перфторметилциклогексан и перфторциклогептан. Другие галогенированные газы включают фторированные, например, перфорированные, кетоны, например, перфторацетон, и фторированные, например, перфторированные, простые эфиры, например, перфтордиэтиловый эфир. Дополнительно может быть предпочтительным использовать способ по изобретению для композиций, включающих фторированные газы, такие как фториды серы или фторуглероды (например, перфторуглероды), которые, как известно, образуют особенно стабильные суспензии микропузырьков, из которых предпочтительными являются SF₆, перфторпропан и перфторбутан, а особенно предпочтительным является перфторпропан.

Наиболее предпочтительно, способ по данному изобретению предназначен для приготовления композиции, содержащей микропузырьки, включающей белки; наиболее предпочтительно включающие альбумин, заключающий в себе перфторуглеродный газ, наиболее предпочтительно перфторпропан, называемый также октафторпропаном (ОФП) или перфлутреном (perflutren).

Предпочтителен способ по изобретению, в котором газ для заполнения свободного пространства тяжелее, чем воздух. Газ для заполнения свободного пространства предпочтительно является таким же газом, что и диспергированный газ, следовательно, если (или когда) диспергированный газ вытекает из микропузырьков при хранении, то газ, находящийся в свободном пространстве контейнера, будет это компенсировать. Если газ для заполнения свободного пространства отличается от диспергированного газа, с течением времени некоторое количество микропузырьков будет содержать газ для заполнения свободного пространства, а не желаемый диспергированный газ. В некоторых примерах воплощения изобретения, напротив, газ для заполнения свободного пространства отличается от диспергированного газа. Например, газ для заполнения свободного пространства может содержать газ с более низкой температурой кипения, чем диспергированный газ. Это делают для того, чтобы избежать конденсации газа для заполнения свободного пространства при охлаждении, например, если контейнер помещен в холодильник. В этом примере воплощения эти два газа должны быть сходными, например, это могут быть два различных газообразных перфорированных углеводорода, имеющих различные температуры кипения. В другом примере воплощения диспергированный газ представляет собой воздух, а газ для заполнения свободного пространства является другим газом, предпочтительно более тяжелым, например, фторированным газом. Таким образом, при хранении некоторое количество микропузырьков будут включать газ из свободного пространства, а не исходный газ, что является преимуществом.

Способ по данному изобретению является особенно полезным для приготовления водных композиций микропузырьков, в которых микропузырьки содержат газ, отличный от воздуха. Примерами таких конкретных ультразвуковых контрастных веществ, которые можно получить в соответствии с изобретением, являются (с целью иллюстрации, а не ограничения), BR14, МР1950, Optison™ и PESDA, из которых Optison™ является особенно пред почтительным.

Композицию, применяемую в способе по изобретению, можно получить различными способами, с целью создания дисперсии газовых микропузырьков; например, с применением ультразвука, сушкой при распылении или перемешиванием при наложении механической энергии, например, при использовании коллоидной мельницы (ротор-статор). В одном примере воплощения изобретения способ включает, перед стадией а), технологические стадии, в ходе которых композицию получают способом, в котором раствор стабилизирующего материала, предпочтительно сывороточного альбумина человека, в водном растворе, а также газ, который должен быть диспергирован, подают в коллоидную мельницу, где их тщательно перемешивают. После получения однородной дисперсии микропузырьков газа ее переносят в контейнер большого объема. Контейнер большого объема представляет собой, например, большой эластичный мешок, например, объемом 10-100 л. На стадии b) способа по изобретению композицию распределяют из большого контейнера в контейнеры, в которых на стадии а) воздух вытеснили газом для заполнения свободного пространства.

Для различных содержащих газ контрастных веществ могут предъявлять различные требования к количеству, то есть к процентному содержанию, газа, который должен находиться в свободном пространстве контейнера, в зависимости, например, от того, какой газ находится в микропузырьках, какой стабилизирующий материал используют и насколько легко этот газ диффундирует из пузырьков. В случае способа по изобретению технические требования, касающиеся содержания диспергированного газа в свободном пространстве контейнера, удовлетворяют для каждого заполняемого контейнера. Содержание газа в свободном пространстве заполненных контейнеров обычно измеряют с помощью газовой хроматографии, например, путем измерения концентрации газа в статистическом количестве полученных контейнеров. В одном примере воплощения изобретения с помощью способа по изобретению достигают содержания газа 40-100% от объема свободного пространства, например, по меньшей мере 50%, или предпочтительно по меньшей мере 60%, например, по меньшей мере 70%. При приготовлении ультразвуковых контрастных веществ Optison™, которые являются предпочтительным примером воплощения, при использовании способа по данному изобретению удовлетворяют технические требования содержания по меньшей мере 60% газообразного перфторпропана в свободном пространстве. В контейнере, заполненном в соответствии со способом по изобретению, свободное пространство обычно составляет примерно 20-50% общего объема контейнера. При заполнении композицией свободное пространство предпочтительно составляет примерно 40% общего объема контейнера. Например, в 5 мл флаконе будет примерно 3 мл композиции и примерно 2 мл свободного пространства. И, как указано выше, когда контейнер заполнен композицией, 40-100% от этого свободного пространства занимает газ для заполнения свободного пространства.

В способе по изобретению иглу для продувки, соединенную с емкостью, содержащей газ для заполнения свободного пространства, помещают в контейнер, и пустой контейнер предварительно продувают газом для заполнения свободного пространства. При продувке от воздуха иглу предпочтительно помещают вблизи дна контейнера. При извлечении иглы из контейнера продувку предпочтительно продолжают, чтобы предотвратить попадание воздуха в контейнер при удалении иглы. Пустые контейнеры, например, продувают газом для заполнения свободного пространства со скоростью 200-800 см³/мин, например при 400-600 см³/мин, и предпочтительно примерно при 500 см³/мин. Необходимый расход газа зависит также от размера используемого флакона. Так как газ для заполнения свободного пространства предпочтительно является более тяжелым, чем воздух, этот газ остается внутри контейнера в ходе заполнения композицией. В ходе заполнения композицией не возникает пены или больших пузырей, и газ для заполнения свободного пространства аккуратно расположится поверх композиции, когда заполнение будет закончено. Если в ходе заполнения образуется пузырь, он будет содержать только применяемый продувочный газ, и не будет снижать содержание газа для заполнения свободного пространства. Стадию введения композиции в контейнер предпочтительно проводят после стадии продувки контейнера от воздуха, и ее проводят, например, в течение 10 секунд, например, в течение 5 секунд после окончания продувки от воздуха. Предпочтительно после этого контейнеры закупоривают. При использовании способа по изобретению, заполнение можно проводить быстро, без каких-либо проблем с образованием пены, и каждый день можно получать большое количество упаковок, содержащих контейнеры с композицией. Используя способ по изобретению можно заполнить 2000-3000 контейнеров в час, в зависимости от нескольких факторов, например, от размера контейнеров. Если получать 5 мл флаконы с композицией, в день можно заполнить, например, около 20-50 тысяч флаконов, что обеспечивает экономически жизнеспособный процесс.

При использовании способа по изобретению выполняют требования в отношении определенного содержания газа для заполнения свободного пространства в свободном пространстве, без какого-либо перерыва в заполнении из-за образования пены и без необходимости отбраковки какого-либо числа контейнеров. Будет существовать равновесие между газом в микропузырьках и газом в свободном пространстве, и микропузырьки будут оставаться стабильными при хранении. После заполнения и закупоривания микропузырьки могут плавать, создавая слой на поверхности. Для обеспечения однородной суспензии перед введением пациенту может понадобиться повторное суспендирование посредством легкого встряхивания.

Во втором аспекте в изобретении предложены контейнеры, содержащие композицию, полученные в соответствии со способом первого аспекта. Эта композиция может быть предназначена для терапевтических или диагностических, или объединенных, целей, а предпочтительно для диагностического использования в качестве ультразвуковых контрастных веществ. В ультразвуковых применениях можно использовать ряд методов получения изображения, включая, например, базовую и гармоническую визуализацию в В-режиме, и базовую и гармоническую визуализацию по доплеровскому сигналу; если желательно, можно использовать методы получения трехмерного изображения. Контрастный агент можно также использовать в методах получения ультразвуковых изображений, основанных на корреляционных технологиях.

В другом аспекте в изобретении предложено устройство для использования в способе получения контейнера, заполненного композицией, содержащей микропузырьки газа в жидком носителе, включающее:

i) продувочное устройство для предварительной продувки;

ii) дозирующее устройство, для дозирования композиции в контейнер.

Продувочное устройство предпочтительно включает по меньшей мере одну иглу для продувки, соединенную с емкостью, содержащей газ для заполнения свободного пространства, для выпуска газа для заполнения свободного пространства в контейнер. Дозирующее устройство, например, включает трубку, соединенную с контейнером большого объема, при этом насос перекачивает композицию из контейнера большого объема через трубку, дозируя ее в контейнеры. Трубка дополнительно может быть соединена с иглой для заполнения контейнеров. Предпочтительно устройство дополнительно включает туннель, содержащий две стенки, соединенные покрывающей частью, в котором покрывающая часть включает одно или большее количество отверстий, а предпочтительно по меньшей мере два отверстия. Было обнаружено, что использование туннеля уменьшает эффект Вентури. Продувочная игла выполнена с возможностью вставки ее в одно из отверстий в покрывающей части и в горловину контейнера. Перед стадией а) способа по изобретению пустые контейнеры помещают на ленту конвейера, которая переносит их в туннель устройства, в котором продувочную иглу сначала вставляют в отверстие туннеля и в горловину контейнера, располагая иглу у дна контейнера и выдувая воздух из контейнера газом для заполнения свободного пространства. Затем продувочную иглу вынимают, продолжая продувку, а затем, последовательно и предпочтительно в пределах нескольких секунд после окончания продувки, в контейнер вводят композицию, используя дозирующее устройство. Трубку дозирующего устройства, или, в качестве альтернативы, иглу для заполнения, присоединенную к трубке, помещают в другое отверстие туннеля и через него, и в горловину контейнера, предварительно продутого от воздуха. Когда один комплект контейнеров продут от воздуха, эти контейнеры будут заполнять, в то время как продувается новый комплект контейнеров. Контейнеры далее закрывают пробками и закупоривают. В отношении выбора газа и стабилизирующих материалов этот аспект включает те же самые отличительные особенности, что и первый аспект.

Теперь данное изобретение будет проиллюстрировано со ссылкой на следующие неограничивающие примеры.

Примеры

Пример 1: Сравнительный пример - Введение Optison™ в контейнеры с использованием последующей продувки от воздуха

Для асептического дозирования, вставления пробки, крышки и укупоривания обжимом для заполненных Optison™ флаконов использовали заполняющее устройство Groninger.

Раствор Optison перекачивали из контейнера большого объема посредством перистальтического насоса и дозировали в 500 флаконов по 3 мл. Скорость перекачивания была установлена на 140 об/мин, а ускорение насоса на 100%. Затем флаконы были помещены в туннель и под туннелем продуты от воздуха путем пропускания газообразного перфторпропана (ОФП), при расходе 300 см³/мин. Затем заполняющее устройство Groningen вставляло пробки, крышки и обжимные укупорочные средства на крышки.

В ходе проведения испытаний партии продукта на содержание перфторпропана в свободном пространстве были проверены 90 образцов, и из них 3 не удовлетворяли критериям по содержанию по меньшей мере 60% перфторпропана в свободном пространстве. Эти три бракованных образца были отобраны ближе к концу процесса. Для того, чтобы проверить результаты теста, были проведены повторные и дополнительные лабораторные испытания. Эти испытания включали повторную проверку 3 отбракованных по составу свободного пространства образцов и нескольких образцов, прошедших испытания. На основе этих результатов испытаний было установлено, что как прошедшие испытания, так и выбракованные образцы были идентичны результатам исходного теста. При использовании этого способа среднее содержание перфторпропана в свободном пространстве составило 65%.

В ходе заполнения флаконов композицией Optison во флаконах наблюдали большие пузыри. В ходе стадии последующей продувки газ внутри большого пузыря не замещался перфторпропаном. При хранении большие пузыри лопались, и газ из них смешивался с газом для заполнения свободного пространства. Так как газ внутри большого пузыря представляет собой воздух, в результате общее содержание газообразного перфторпропана в свободном пространстве снижалось. Флаконы, содержащие большие пузыри, были испытаны на содержание перфторпропана в свободном пространстве после того, как пузыри лопнули. Все флаконы, которые содержали большие пузыри воздуха, не удовлетворяли техническим требованиям по содержанию перфторпропана в свободном пространстве, и величины содержания перфторпропана в свободном пространстве были столь низкими, как 40%.

Пример 2: Заполнение контейнеров Optison™ с использованием заявленного способа с предварительной продувкой от воздуха

Для асептического дозирования, вставления пробки, закупоривания и укупоривания обжимом для заполненных Optison™ флаконов использовали заполняющее устройство Groninger.

Исследования, описанные в Примере 1, показали, что применение продувки после заполнения не оптимизировало содержание перфторпропана в свободном пространстве. Однако было определено, что продувка перфторпропаном пустого флакона, до заполнения, со скоростью продувки 500 см³/мин, значительно повышает содержание перфторпропана в свободном пространстве.

500 флаконов по 3 мл были продуты от воздуха путем пропускания газообразного перфторпропана в пустые флаконы и вокруг них, с расходом 500 см³/мин. Затем из контейнера большого объема перекачивали раствор Optison, посредством перистальтического насоса, и дозировали его во флаконы. Скорость перекачивания была установлена на 100 об/мин, а ускорение насоса на 50%. Затем заполняющее устройство Groningen вставляло пробку, крышку и обжимные укупорочные средства на крышки.

Из 500 флаконов 90 флаконов были отобраны в ходе процесса для анализа свободного пространства, а также осмотрены на предмет образования каких-либо больших пузырей.

Для обеспечения этого процесса с продувкой до заполнения иглу для заполнения продуктом перемещали до положения, в котором ранее была расположена игла для продувки перфторпропаном после заполнения. Продувочную иглу опускали в ходе продувки до дна флаконов. Такое положение иглы для продувки до заполнения и иглы для заполнения продуктом дополнительно оптимизировало содержание перфторпропана в свободном пространстве.

При использовании процесса с предварительной продувкой полученное среднее содержание перфторпропана в свободном пространстве составляло 75%. Следовательно, это продемонстрировало улучшение от среднего значения 65% до 75% при предварительной продувке пустого флакона 500 см³/мин газообразного перфторпропана, вместо продувки после заполнения флакона при 300 см³/мин. Все флаконы удовлетворяли критериям по содержанию перфторпропана в свободном пространстве по меньшей мере 60%. Кроме того, было обнаружено, что содержание перфторпропана в свободном пространстве обладает меньшей изменчивостью, и стандартное отклонение снизилось от 7,4 до 1,9.

Было важно, что в ходе продувки продувочную иглу опускали до дна флаконов, чтобы можно было выдуть воздух. Если бы игла была опущена только до верхней части горлышка флакона, перфторпропан мог бы смешиваться с газом во флаконе, а не выдувать воздух. При использовании этого способа любой большой пузырь, образующийся в ходе заполнения, мог бы содержать перфторпропан вместо воздуха, и это не снижало бы содержание перфторпропана в свободном пространстве.

На основании данных, полученных по заполненным флаконам, был проведен расчет характеристик способа, с использованием пределов 6 Сигма (стандартное отклонение); было сделано заключение, что процесс заполнения был стабильным, и ни один флакон являлся отбракованным, используя параметры, рекомендованные для предварительной продувки.