СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии.

Известен способ прогнозирования развития метахронного рака молочной железы (аналог) (патент РФ RU 2246248), который включает исследование активности каталазы в ткани злокачественной опухоли молочной железы и ее перифокальной зоны, отличающийся тем, что при коэффициенте соотношения активности каталазы в ткани злокачественной опухоли к активности каталазы в ткани перифокальной зоны опухоли, равном 1,0±0,2, прогнозируют вероятность развития метахронного рака молочной железы. Недостатком способа является то, что прогнозирование развития метахронного рака молочной железы основывается только на развитом заболевании.

Известен способ доклинической диагностики рецидива рака молочной железы (аналог) (патент РФ RU 2263319), включающий биохимическое исследование биологической жидкости пациента, отличающийся тем, что у менопаузальных женщин после комплексного лечения рака молочной железы в динамике определяют концентрацию эстриола, эстрона и эстрадиола в моче, вычисляют соотношение эстриола к эстрону и эстрадиолу и при значении его 1,68±0,23 констатируют отсутствие рецидива, а при его снижении до значений 0,74±0,12 у пациенток, проживающих без рецидива менее 1 года, до 0,65±0,13 у пациенток, проживших без рецидива от 2 до 6 лет, и до 0,50±0,10 у пациенток, проживших без рецидива от 6 до 10 лет, констатируют развитие рецидива. Недостатком данного способа является высокая стоимость анализа, что особенно важно при его многократном повторении в ходе наблюдения за больными после комплексного лечения.

Известен способ прогнозирования рака молочной железы (прототип) (патент РФ RU 2336822), включающий исследование крови пациента, отличающийся тем, что дополнительно при обследовании определяют показатели: возраст, социальный статус, сопутствующие заболевания, моноциты крови, скорость оседания эритроцитов, общий билирубин, креатинин крови, удельный вес мочи, реакцию мочи, затем определяют прогностический коэффициент (ПК) для каждого показателя, а именно в системе возраст при маркере до 20 лет устанавливают ПК равным (0), при маркере 20-29 лет - равным (-10), при маркере 30-39 лет - равным (-7), при маркере 40-49 лет - равным (+4), при маркере 50-59 лет - равным (+3), при маркере 60-69 лет - равным (+2), при маркере 70-79 лет - равным (+4), при маркере 80 и более лет - равным (-3); в системе социальный статус при маркере рабочие устанавливают ПК равным (+4), при маркере служащие - равным (-1), при маркере учащиеся - равным (0), при маркере безработные - равным (-12), при маркере пенсионеры и инвалиды труда (ИТР) - равным (+1); в системе сопутствующие заболевания при маркере заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) устанавливают ПК равным (-10), при маркере заболевания сердечно-сосудистой системы - равным (+2), при маркере заболевания эндокринной системы - равным (+1,5), при маркере заболевания дыхательной системы - равным (0), при маркере заболевания опорно-двигательного аппарата - равным (0), при маркере заболевания мочеполовой системы - равным (-13), при маркере сочетание сопутствующих заболеваний - равным (-1), при маркере отсутствие сопутствующих заболеваний - равным (+2); в системе моноциты крови при маркере нет, устанавливают ПК равным (0), при маркере 1-3% - равным (-2,5), при маркере 4-6% - равным (+2), при маркере 7-10% - равным (+2,5), при маркере более 10% - равным (0); в системе скорость оседания эритроцитов при маркере 1-10 мм/ч устанавливают ПК равным (-1), при маркере 11-20 мм/ч - равным (-3), при маркере 21-30 мм/ч - равным (+7), при маркере 31-40 мм/ч - равным (0), при маркере более 40 мм/ч - равным (0); в системе общий билирубин при маркере менее 8,8 мкмоль/л устанавливают ПК равным (0), при маркере 8,8-17 мкмоль/л - равным (-1), при маркере более 17 мкмоль/л - равным (+5,5); в системе креатинин при маркере менее 0,07 ммоль/л устанавливают ПК равным (+11), при маркере 0,07-0,17 - равным (-3), при маркере более 0,17 мкмоль/л - равным (0); в системе удельный вес мочи при маркере менее - 1008 устанавливают ПК равным (0), при маркере 1008-1026 - равным (+2), при маркере более 1026 - равным (+6); в системе реакция мочи при маркере кислая, устанавливают ПК равным (+3), при маркере нейтральная - равным (-3), при маркере щелочная - равным (-12), при сумме ПК от (-54,5) до (-21,5) прогнозируют низкую вероятность рака молочной железы, при сумме от (+11) до (+44,5) прогнозируют высокую вероятность рака молочной железы. Однако прогнозирование таким способом рака молочной железы спряжено с профилактическими осмотрами, при этом диспансеризация лиц из групп повышенного риска должна проводиться длительное время вплоть до возраста 55 лет. Существующие в настоящее время экономические условия не позволяют повсеместно организовывать и проводить адекватное диспансерное наблюдение за пациентами.

Цель предлагаемого способа - упрощение и увеличение точности прогнозирования рака молочной железы.

Поставленная цель достигается путем построения математической модели оценки риска с использованием последовательного статистического анализа. Определяют следующие факторы риска: ношение тугого бюстгальтера Б, возраст В, перенесенные воспалительные заболевания молочной железы ЗМЖ, перенесенные заболевания щитовидной железы ЗЩЖ, снижение массы тела ИМТ, частое употребление жирной, жареной и копченой пищи Калл, некормление ребенка грудью НКГ, кормление ребенка грудью год и более КГ_{≥1 год}, позднее наступление менструации ПНМ, длительное проживание в военных городках ПВО, перенесенные травмы молочной железы ТМЖ, при этом отсутствие каждого из факторов оценивают в 0 баллов, а наличие - в 1 балл; затем рассчитывают прогностический коэффициент по формуле:

,

и если значение ПК меньше 0,2197, то прогнозируют низкий риск, а при ПК от 0,2197 и более - высокий риск рака молочной железы.

Новизна предлагаемого способа заключается в том, что при расчете точности прогноза риска рака молочной железы расчет показателей ПНМ, В, ИМТ выполняют в количественном расчете и учитывают как наличие признака, если ПНМ - от 14 лет и более, В - от 55 лет и более и ИМТ - от 30 кг/м² и более. Расчет прогностический коэффициента (ПК) осуществляют по формуле:

Технические решения, имеющие признаки, совпадающие с отличительными признаками предлагаемого нами способа, не выявлены, что позволяет сделать вывод о соответствии предлагаемого способа критерию «изобретательский уровень».

В процессе разработки способа было проведено анкетирование 182 женщин. Первая группа: больные РМЖ (112 чел.) и вторая группа: условно здоровые (70 чел.), проходившие лечение и профилактический осмотр в Ярославской областной онкологической больнице. Анкета включала в себя 56 вопросов, из которых 42 вопроса с выбором ответа и 14 открытых вопросов. Вопросы были составлены по блокам из факторов риска развития рака молочной железы. Помимо этого в работе были использованы материалы из историй болезни анкетируемых пациентов и данные иммуногистохимического исследования.

Анализ данных был проведен с помощью программ Statistica 10.0 и MedCalc V. 12.7.0.0. применен многофакторный статистический анализ. В отличие от одномерного (однофакторного) дисперсионного анализа многомерный (многофакторный) рассматривает зависимость исследуемой величины сразу от многих признаков, а также позволяет выявить связь между ними. А также путем построения математической модели оценки риска с использованием последовательного статистического анализа по методике Р. Фишера. Методикой элементарного статистического анализа проводилась проверка достоверности различий в приведенных группах женщин. В дальнейшем была применена логистическая регрессия для анализа связи между несколькими независимыми переменными и зависимой переменной². Использовался ROC-анализ для определения качества прогноза исследуемого явления по предикторам РМЖ. Возможность развития РМЖ по наиболее значимым предикторам, проверялась при помощи статистического моделирования.

В ходе статистического анализа были отобраны независимые признаки, имеющие значимую корреляционную связь с развитием рака молочной железы. Уровень значимости составил Р<0,0001 (это говорит о высоком уровне статистической значимости, т.к. р≤0,001). Площадь под ROC кривой составила 0,818 (это говорит о очень хорошем качестве модели, т.к. данная площадь располагается в пределах от 0,8 до 0,9); стандартная ошибка - 0,0310 (которая дает нам представления о приблизительной величине ошибки прогнозирования); 95% Доверительный Интервал - 0,753 до 0,872 (диапазон значений, область, в которой с определенным уровнем надежности (или доверия) содержится истинное значение параметра (например, среднего)). Процент правильно классифицированных случаев - 75,14% (говорит о том, что в 75 случаях у нас будет подтверждение РМЖ). Критерием ценности и координаты ROC-кривой являются все значения выше >0,2197 с чувствительностью 77,68 и специфичностью 71,43. (Эти показатели отражают шансы поставить правильный диагноз заболевания у больных и здоровых людей. Чувствительность определяется как доля пациентов действительно имеющих заболевание среди тех, у кого тест был положительным. Специфичность определяется как доля людей, не имеющих заболевания среди всех, у кого тест оказался отрицательным.)

Статистическая значимость указанных признаков с динамикой развития рака молочной железы представлена в таблицах 1, 2 и фиг. 1 (площадь под ROC-кривой составила 0,818) и 2 (критерием ценности и координаты ROC-кривой являются все значения выше >0,2197 с чувствительностью 77,68 и специфичностью 71,43).

Наличие каждого из признаков оценивается как 1 балл, а отсутствие - 0 баллов. На основании математической обработки результатов исследования по методике Р. Фишера получены информативные признаки и сформирован способ прогноза рака молочной железы, который заключается в определении прогностического коэффициента ПК по формуле:

где

- 5,5215 - константа для данной совокупности, и если значение ПК менее 0,2197, прогнозируют низкий риск, а при ПК от 0,2197 и более - высокий риск рака молочной железы.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом: у больной оценивают следующие факторы: ношение тугого бюстгальтера Б, возраст В, перенесенные воспалительные заболевания молочной железы ЗМЖ, перенесенные заболевания щитовидной железы ЗЩЖ, индекс массы тела ИМТ, частое употребление жирной, жареной и копченой пищи Калл, некормление ребенка грудью НКГ, кормление ребенка грудью год и более КГ_{≥1 год}, позднее наступление менструации ПНМ, длительное проживание в военных городках ПВО, перенесенные травмы молочной железы ТМЖ, при этом показатели ПНМ, В, ИМТ определяют в количественном расчете и учитывают как наличие фактора риска, если ПНМ - от 14 лет и более, В - от 55 лет и более и ИМТ - от 30 кг/м² и более, отсутствие каждого из факторов оценивают в 0 баллов, а наличие - в 1 балл. Затем рассчитывают прогностический коэффициент (ПК) по формуле:

анализируя полученный коэффициент оценивают прогностический риск рака молочной железы следующим образом: если значение ПК менее 0,2197, то прогнозируют низкий риск, а при ПК от 0,2197 более - высокий риск.

Предлагаемый способ иллюстрируется следующими примерами, клинического использования:

Пример 1. Пациентка П., возраст на момент тестирования 55 лет, проходила обследование у онколога-маммолога в ЯОКОБ. Диагноз при обследовании - здорова.

При анализе заполненной анкеты получили следующие данные: ношение тугого бюстгальтера Б - да (1), возраст В - 55 лет, перенесенные воспалительные заболевания молочной железы ЗМЖ - да (1), перенесенные заболевания щитовидной железы ЗЩЖ - да (1), снижение массы тела ИМТ -да (25 кг/м²), частое употребление жирной, жаренной и копченой пищи Калл - нет (0), некормление ребенка грудью НКГ - нет (0), кормление ребенка грудью год и более КГ_{≥1 год} - нет (0), позднее наступление менструации ПНМ - 13 лет, длительное проживание в военных городках ПВО - нет (0), перенесенные травмы молочной железы ТМЖ - нет (0).

При оценке риска развития рака молочной железы с использованием предлагаемой прогностической формулы суммарный прогностический коэффициент у данной пациентки равен -1,3807 баллов при пороговом значении 0,2197 баллов.

Таким образом, данный клинический пример прогнозирует низкий риск рака молочной железы, что подтверждено маммографией при обследовании. Выполнено исследование: рентгенография обеих молочных желез в двух стандартных (кранио-каудальной и медиолатеральной косой) проекциях.

На представленных изображениях каких-либо патологических изменений со стороны не определяется. Молочные железы развиты равномерно, симметрично с обеих сторон. Железистый треугольник визуализируется достаточно четко, правильной формы, без нарушений структуры. Соотношение жировой и железистой ткани неравное: преобладает жировая ткань (приблизительно 75%). В проекции молочных желез, в ретромаммарном пространстве, в подмышечной области, в проекции грудных мышц объемных образований, сгруппированных кластеров кальцинатов не определяется. Bi-RADS: 1. Диагноз при обследовании - здорова.

Пример 2. Пациентка А., возраст на момент тестирования 85 лет, прошла анкетирование по онкоскринингу. При анализе заполненной анкеты получили следующие данные:

Б - нет (0), В - 85 лет, ЗМЖ - нет (0), ЗЩЖ - да (1), ИМТ - 23 кг/м², Калл - нет (0), НКГ - да (1), КГ_{≥1 год} - нет (0), ПНМ - 14 лет, ПВО - нет (0), ТМЖ - нет (0).

При оценке риска развития рака молочной железы с использованием предлагаемой прогностической формулы суммарный прогностический коэффициент у данной пациентки равен 0,2407 баллов при пороговом значении 0,2197 баллов.

Таким образом, данный клинический пример прогнозирует высокий риск рака молочной железы. Была направлена на обследование и лечение в отделение опухолей молочной железы и кожи ЯОКОБ. Диагноз при лечении - Рак правой молочной железы T1N0M0, I ст., 3 кл. гр., что подтверждено маммографией и иммуногистохимией на момент лечения.

Заключение маммографии: Справа в верхнем наружном квадранте определяется узловое образование неправильной формы с нечеткими контурами размером около 1,5 см. Подозрение на рак правой молочной железы.

Заключение ИГХ: инвазивный рак, люминальный тип A, HER2 - негативный.

Пример 3. Пациентка М., возраст на момент тестирования 58 лет, прошла анкетирование по онкоскринингу. При анализе заполненной анкеты получили следующие данные:

Б - да (1), В - 58 лет, ЗМЖ - нет (0), ЗЩЖ - нет (0), ИМТ - 25 кг/м², Калл - да (1), НКГ - нет (0), КГ_{≥1 год} - нет (0), ПНМ - 15 лет, ПВО - да (1), ТМЖ - нет (0).

При оценке риска рака молочной железы с использованием предлагаемой прогностической формулы суммарный прогностический коэффициент у данной пациентки равен 3,4484 баллов при пороговом значении 0,2197 баллов.

Таким образом, данный клинический пример прогнозирует высокий риск развития рака молочной железы. Пациентка была направлена на обследование и лечение в отделение опухолей молочной железы и кожи ЯОКОБ. Диагноз при лечении - Рак левой молочной железы T2N0M0, I ст., 3 кл. гр., что подтверждено маммографией и иммуногистохимией на момент лечения.

Заключение маммографии: остатки железистого треугольника, узловое образование слева размером до 2 см в диаметре, типа кисты.

Заключение ИГХ: инвазивная карцинома, нелюминальный тип, HER2 гиперсекреторный.

Предлагаемый способ применен в онкологическом отделении опухолей молочной железы и кожи ГБУЗ ЯО «Ярославская областная клиническая онкологическая больница».