СОДЕРЖАЩИЕ РЕТИНОИД КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ТИПА ЭМУЛЬСИИ "МАСЛО В ВОДЕ"

Настоящее изобретение относится к композиции в форме эмульсии, содержащей в физиологически приемлемой среде по меньшей мере один новый ретиноид общей формулы (I):

где:

R₁ представляет собой атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или -CF₃;

R₂ представляет собой атом водорода, алкил или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или атом хлора;

R₃ представляет собой атом водорода, алкил или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, являющуюся линейной или разветвленной и имеющей при необходимости в качестве заместителя метоксигруппу;

R₄ представляет собой атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;

R₅ представляет собой атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;

или R₄ и R₅ совместно с фрагментом -N-C(=Y)- образуют цикл типа пирролидина, пирролидинона, пиперидина или пиперидинона;

Y представляет собой два атома водорода или гетероатом, такой как атом кислорода, серы;

Ar представляет собой цикл 1,4-фенила, 2,5-пиридила, 5,2-пиридила или 2,5-тиофенила;

X представляет собой атом кислорода, имеющий при необходимости в качестве заместителя алкил или алкиламин, или простую связь C-C;

A представляет собой атом водорода или группу следующей формулы:

где:

Q представляет собой атом кислорода или связующее звено -NH-;

R₆ представляет собой атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, -C(O)CH₂ или -C(O)CH₂CH₃;

R₇ и R₇' независимо друг от друга представляют собой атомы водорода или гидроксигруппы, при условии, что R₇ и R₇' одновременно не представляют собой гидроксигруппу;

n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Эти соединения, описанные в EP 1831149, представляют собой мощные ретиноидные модуляторы нуклеарных рецепторов ретиноевой кислоты (RAR). Более специфичным является гамма-подтип этого рецептора (RARγ).

Рецепторы RAR активируют транскрипцию, связываясь с элементами последовательностей ДНК, называемыми элементами ответа RAR (RARE), в виде гетеродимера с рецепторами ретиноидов X (называемыми RXR).

Были идентифицированы и описаны три подтипа RAR человека: RARα, RARβ и RARγ.

Поскольку рецепторы RAR-гамма расположены в эпидермисе, то является важным, что высвобождение соединений, описанных общей формулой (I), осуществляется в этой части кожи с целью получения клинической эффективности.

Однако местное применение ретиноидов может вызывать раздражение кожи, сухость и эритему. Этот раздражающий эффект описан в большом числе статей, например, в Stücker & al. Skin Res. Technol. 2002 May; 8(2):133-40, или в Thielitz & al. Am. J. Clin. Dermatol. 2008; 9(6):369-81.

Для получения содержащих ретиноиды композиций для местного применения в фармацевтических целях используют разные технологии, в частности, получают эмульсии, такие как, например, раскрытые в патенте EP 826366, в котором описаны эмульсии, которые могут содержать ретиноиды, или также в патенте EP 989846, в котором описаны эмульсии, содержащие ретиноиды и по меньшей мере один эмульгатор.

Однако эмульгаторы представляют собой соединения, относящиеся к группе амфифильных химических соединений, которые часто обладают раздражающим действием. Вследствие этого композиции без эмульгатора обладают менее раздражающим действием, чем композиции, содержащие эмульгаторы.

Таким образом, отказ от использования эмульгаторов в композициях, содержащих ретиноиды, может позволить ограничить раздражение кожи, обусловленное присутствием соединений этого класса.

На предшествующем уровне техники описаны эмульсии O/W с эмульгаторами или без эмульгаторов. Можно назвать, в частности, патент US 5851538, в котором описаны композиции с эмульгаторами или без эмульгаторов и с пористыми микросферами, имеющими практически непрерывную сеть пор, открытых к наружной стороне и содержащих ретиноиды.

Тем не менее, хотя соединения, описанные общей формулой (I), обладают показателями химической и физической стабильности, представляющими интерес в случае композиций для фармацевтического применения, они разрушаются химически во многих растворителях, растворяющих их.

Следовательно, существует потребность в стабильных и хорошо переносимых фармацевтических композициях, которые содержат соединения, описанные общей формулой (I).

Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к композиции типа эмульсии "масло в воде", содержащей:

- масляную фазу, содержащую:

соединение общей формулы (I):

где:

R₁ представляет собой атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или -CF₃;

R₂ представляет собой атом водорода, алкил или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или атом хлора;

R₃ представляет собой атом водорода, алкил или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, являющуюся линейной или разветвленной и имеющей при необходимости в качестве заместителя метоксигруппу;

R₄ представляет собой атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;

R₅ представляет собой атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;

или R₄ и R₅ совместно с фрагментом -N-C(=Y)- образуют цикл типа пирролидина, пирролидинона, пиперидина или пиперидинона;

Y представляет собой два атома водорода или гетероатом, такой как атом кислорода, серы;

Ar представляет собой цикл 1,4-фенила, 2,5-пиридила, 5,2-пиридила или 2,5-тиофенила;

X представляет собой атом кислорода, имеющий при необходимости в качестве заместителя алкил или алкиламин, или простую связь C-C;

A представляет собой атом водорода или группу следующей формулы:

где:

Q представляет собой атом кислорода или связующее звено -NH-;

R₆ представляет собой атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, -C(O)CH₂ или -C(O)CH₂CH₃;

R₇ и R₇' независимо друг от друга представляют собой атомы водорода или гидроксигруппы, при условии, что R₇ и R₇' одновременно не представляют собой гидроксигруппe;

n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

по меньшей мере один основной растворитель соединения (I) и по меньшей мере один масляный вспомогательный растворитель соединения (I), и

- водную фазу, содержащую по меньшей мере один гелеобразователь.

Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к композиции соответственно описанному ранее для применения в качестве лекарственного средства.

Согласно третьему аспекту настоящее изобретение относится к композиции соответственно описанному ранее для применения при лечении патологий, таких как:

1) дерматологические заболевания, связанные с нарушением кератинизации, влияющей на дифференциацию и клеточную пролиферацию, предпочтительно для лечения простых, юношеских, полиморфных, розовых, узелково-кистозных, шаровидных, старческих угрей и угрей вторичного происхождения, таких как солнечные, медикаментозные или профессиональные угри;

2) нарушения кератинизации, в частности, ихтиозы, ихтиозиформные состояния, ламеллярный ихтиоз, болезнь Дарье, ладонно-подошвенные кератозы, лейкоплазии, красный отрубевидный волосяной лишай и лейкоплазиформные состояния, лишай кожи или слизистых оболочек (щеки);

3) дерматологические заболевания с иммуноаллергическим воспалительным компонентом, с нарушением или без нарушения клеточной пролиферации, и, в частности, любые формы псориаза, как кожи, так и слизистых оболочек или ногтей, и даже псориатический ревматизм, или также атопический дерматит и различные формы экземы;

4) кожные заболевания, вызванные облучением УФ-лучами, а также для лечения или борьбы с фотоиндуцированным или возрастным старением кожи или для уменьшения пигментации и актинических кератозов, или любых патологий, ассоциированных с возрастным или актиническим старением, таких как ксероз, пигментация и морщины;

5) любые состояния, связанные с доброкачественной пролиферацией кожи или эпидермиса, имеющей вирусное или невирусное происхождение, такие как простые бородавки, плоские бородавки, контагиозный моллюск и бородавчатая эпидермодисплазия, оральные или цветущие папилломатозы;

6) дерматологические нарушения, такие как дерматозы иммунного происхождения, такие как красная волчанка, буллезные заболевания иммунного происхождения и коллагенозы, такие как склеродермия;

7) следы атрофии эпидермиса и/или кожи, индуцированной кортикостероидами локального или системного действия, или любые другие формы атрофии кожи;

8) нарушения рубцевания, или для профилактики или лечения рубцов от растяжения кожи, или также для улучшения заживления рубцов;

9) любые заболевания грибкового происхождения на уровне кожи, такие как эпидермофития стоп и отрубевидный лишай;

10) нарушения пигментации, такие как гиперпигментация, меланодермия, гипопигментация или витилиго;

11) раковые или предраковые состояния кожи или слизистых оболочек, такие как актинические кератозы, болезнь Кейра, карциномы in-situ, кератоакантома и онкологические заболевания кожи, такие как базально-клеточная карцинома (BCC), спиноцеллюлярная карцинома (SCC) и лимфомы кожи, такие как лимфома T.

Согласно четвертому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения композиции типа эмульсии "масло в воде" соответственно описанному, включающему в себя следующие стадии:

a) солюбилизация гидрофильных эксципиентов при перемешивании;

b) солюбилизация ретиноида в основном растворителе при перемешивании;

c) прибавление липофильных эксципиентов;

d) желирование водной фазы прибавлением гелеобразователя;

e) последовательное прибавление масляной фазы и силиконового масла.

Согласно пятому аспекту настоящее изобретение относится к композициям, содержащим соединение общей формулы (I):

и по меньшей мере один полиакриламидный гелеобразователь и отличающимся тем, что максимальное количество активного вещества, абсорбированного эпидермисом через 16 часов после нанесения, находится в интервале от 6 до 19 нг/см².

Согласно шестому аспекту настоящее изобретение относится к композициям типа эмульсии "масло в воде", содержащим соединение общей формулы (I):

и по меньшей мере один полиакриламидный гелеобразователь и отличающимся тем, что максимальное количество активного вещества, абсорбированного эпидермисом, достигается в интервале от 3 до 10 часов после нанесения и предпочтительно в интервале от 5 до 7 часов после нанесения.

Далее настоящее изобретение более подробно поясняется в описании и приведенных примерах, а также приложенными фигурами, при этом:

на фиг. 1 представлен профиль распределения композиции по настоящему изобретению в различных отделах кожи;

на фиг. 2 представлена кинетика проникновения композиции по настоящему изобретению в эпидермис.

на фиг. 3 представлены результаты исследования переносимости композиции по настоящему изобретению в сопоставлении со сравнительным гелем.

Подробное описание изобретения

Для облегчения чтения в приведенном далее тексте следует принимать во внимание общую формулу (I) и соединение A согласно приведенному далее описанию.

Общая формула (I):

где:

R₁ представляет собой атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или -CF₃;

R₂ представляет собой атом водорода, алкил или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или атом хлора;

R₃ представляет собой атом водорода, алкил или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, являющуюся линейной или разветвленной и имеющей при необходимости в качестве заместителя метоксигруппу;

R₄ представляет собой атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;

R₅ представляет собой атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;

или R₄ и R₅ совместно с фрагментом -N-C(=Y)- образуют цикл типа пирролидина, пирролидинона, пиперидина или пиперидинона;

Y представляет собой два атома водорода или гетероатом, такой как атом кислорода, серы;

Ar представляет собой цикл 1,4-фенила, 2,5-пиридила, 5,2-пиридила или 2,5-тиофенила;

X представляет собой атом кислорода, имеющий при необходимости в качестве заместителя алкил или алкиламин, или простую связь C-C;

A представляет собой атом водорода или группировку следующей формулы:

где:

Q представляет собой атом кислорода или связующее звено -NH-;

R₆ представляет собой атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, -C(O)CH₂ или -C(O)CH₂CH₃;

R₇ и R₇' независимо друг от друга представляют собой атомы водорода или гидроксигруппы, при условии, что R₇ и R₇' одновременно не представляют собой гидроксигруппу;

n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Соединение A: 3"-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4"-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1"]-терфенил-4-карбоновая кислота в качестве примера

С учетом физико-химических характеристик активного вещества заявитель был вынужден преодолеть некоторые трудности при применении соединений, описанных общей формулой (I).

На практике эти соединения:

- малорастворимы в растворителях, обычно используемых в масляных фазах эмульсий для местного применения;

- разрушаются химически во многих растворителях, растворяющих их;

- разрушаются химически в присутствии многих эмульгаторов.

Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение общей формулы (I), в виде эмульсий типа O/W ("масло в воде"), в которых активное вещество солюбилизировано в масляной фазе.

Согласно более предпочтительному варианту осуществления композиция по настоящему изобретению не содержит эмульгатор.

Такие эмульсии обладают хорошей физической и химической стабильностью, большой скоростью проникновения и высоким уровнем проникновения в эпидермис и/или дерму.

Под эмульсией понимают гомогенную на макроуровне, но гетерогенную на микроуровне смесь двух жидких веществ, не способных смешиваться и называемых фазами. Эмульсия O/W ("масло в воде") состоит из жировой (или масляной) фазы, диспергированной в водной фазе.

По настоящему изобретению композиции содержат активное вещество, описанное общей формулой (I), с концентрацией в интервале от 0,00001 до 1 масс.%, предпочтительно от 0,0001 до 0,1 масс.% и более предпочтительно от 0,001 до 0,1 масс.% по отношению к общей массе композиции.

Активное вещество, описанное общей формулой (I), предпочтительно представляет собой соединение A.

По настоящему изобретению композиции содержат по меньшей мере один гелеобразователь.

Под гелеобразователем понимают полимерное соединение, способное придавать композиции структуру геля.

Один или несколько гелеобразователей могут быть выбраны, в частности, из полимеров растительного происхождения, таких как камеди, пектины, целлюлоза и ее производные, полимеров микробиологического происхождения, таких как ксантановая камедь, и гелеобразующих полимеров синтетического происхождения.

В качестве неограничительных примеров гелеобразователей, которые могут входить в композиции, можно назвать сетчатый полимер "акрилаты/C_10-30-алкилакрилат", реализуемый компанией Lubrizol под названием Pemulen TR-1 или Pemulen TR-2, гелеобразователи из группы полиакриламидов, такие как смесь "сополимер "акриламид/акрилоилдиметилтаурат натрия"/изогексадекан/полисорбат-80", реализуемая компанией SEPPIC под названием Simulgel 600PHA, смесь "полиакриламид/изопарафин C_13-14/лаурет-7", реализуемая компанией SEPPIC под названием Sepigel 305, карбомеры, реализуемые компанией Lubrizol под названием Ultrez 20®, Ultrez 10®, Carbopol 1382® или Carbopol ETD2020NF®, Carbopol 981 или также Carbopol 980, полисахариды с ксантановой камедью (в качестве неограничительных примеров), такие как Xantural180®, реализуемый компанией Kelco, геллановая камедь, реализуемая компанией Kelco под названием Kelcogel, гуаровая камедь, целлюлоза и ее производные, такие как микрокристаллическая целлюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия, реализуемые компанией FMC Biopolymer под названием Avicel CL-611, гидроксипропилметилцеллюлоза, в частности, продукт, реализуемый компанией Dow Chemical под названием Methocel E4M premium, или гидроксиэтилцеллюлоза, в частности, продукт, реализуемый компанией Ashland под названием Natrosol HHX 250®, карбоксиметилцеллюлоза натрия, в частности, Blanose cellulose gum 7F, реализуемая компанией Ashland, группу алюмосиликатов магния, таких как Veegum K, реализуемый компанией Vanderbilt, группу акриловых полимеров, соединенных гидрофобными цепями, таких как сополимер "PEG-150/децил/SMDI", реализуемый под названием Aculyn 44 (поликонденсат, содержащий по меньшей мере в качестве компонентов полиэтиленгликоль со 150 или 180 моль этиленоксидных звеньев, дециловый спирт и метилен-бис-4-циклогексилизоцианат (SMDI), с содержанием 35 масс.% в смеси с пропиленгликолем (39%) и водой (26%)), группу модифицированных крахмалов, таких как модифицированный картофельный крахмал, реализуемый под названием Structure Solanacée, или их смеси, группу каррагинанов, разделенных, в частности, на четыре большие группы κ, λ, β, ω, таких как Viscarin® и Gelcarin®, реализуемые компанией IMCD.

Гелеобразователь полиакриламидного типа, такой как Simulgel 600 PHA®, имеющий загущающие и стабилизирующие свойства, предпочтительно используют с концентрацией в интервале от 0,005 до 5 масс.% и предпочтительно в интервале от 1 до 4 масс.%.

Специалисты в данной области техники знают, что обычно в эмульгирующей системе содержание эмульгатора, необходимое для эмульгирования масляной фазы в эмульсии "масло в воде", составляет приблизительно 1/5 от процентного содержания масляной фазы. В порядке неограничительного примера для масляной фазы, составляющей не менее 11% от ингредиентов композиции, потребовалось бы не менее 2,2% эмульгаторов.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения какой-либо эмульгатор не используют. Несмотря на это, все же возможно, чтобы некоторые ингредиенты содержали небольшие процентные доли эмульгаторов в своем составе. С учетом низкой процентной доли, которая вследствие этого может быть в композиции по настоящему изобретению, они не могут играть роль эмульгатора композиции (содержание составляет преимущественно меньше 0,6 масс.% по отношению к общей массе композиции).

По настоящему изобретению композиции содержат масляную фазу, которая может состоять из:

- основного растворителя активного вещества, описанного общей формулой (I), который предпочтительно может представлять собой бензиловый спирт, лаурет-4, феноксиэтанол, пропиленгликольмонокаприлат, пентиленгликоль или диметилизосорбид и предпочтительно феноксиэтанол, например, реализуемый компанией Clariant под названием Phenoxetol.

В случае, когда основной растворитель представляет собой феноксиэтанол, количество феноксиэтанола составляет от 0,2 до 5 масс.% и предпочтительно от 0,5 до 2 масс.% по отношению к общей массе композиции.

Под основным растворителем понимают жидкость, обладающую способностью растворять, разбавлять или экстрагировать другие вещества, не вызывая химического изменения этих веществ и не изменяя саму себя.

По настоящему изобретению основной растворитель представляет собой жидкость, в которой растворимость соединений общей формулы (I) (и более предпочтительно соединения A) при комнатной температуре и атмосферном давлении превышает или равна 0,1 масс.%;

- одного или нескольких масляных вспомогательных растворителей активного вещества, описанного общей формулой (I), которые предпочтительно могут быть выбраны из масляных вспомогательных растворителей, в числе которых триглицериды каприловой/каприновой кислот (Miglyol 812N), поставляемые компанией IMCD, масло Prunus Amygdalus Dulcis (миндальное масло), поставляемое компанией SICTIA, пропиленгликольмонокаприлат (Capryol 90), поставляемый компанией GATTEFOSSE, пропиленгликольлаурат (Lauroglycol FCC), поставляемый компанией GATTEFOSSE, сорбитансесквиолеат (Arlacel 83VPharma), поставляемый компанией CRODA, диизопропиладипат (Crodamol DA), поставляемый компанией CRODA, стеариловый эфир PPG-15 (Arlamol PS15E-LQ), поставляемый компанией CRODA, сложный эфир PEG-6 и масла из косточек абрикоса (Apricot Kernel Oil PEG-6 Ester, Labrafil M1944CS), поставляемый компанией GATTEFOSSE, содержание которых может изменяться от 0,5 до 50 масс.% и предпочтительно от 4 до 30 масс.%.

Под вспомогательным растворителем понимают вещество, исполняющее функцию растворителя в сочетании с другим веществом.

По настоящему изобретению описанные ранее композиции могут, кроме того, содержать добавки, среди которых можно назвать следующие категории, используемые индивидуально или в комбинации:

- одно или несколько силиконовых масел, позволяющих улучшить свойства наносимых композиций, таких как циклометикон (St-Cyclomethicone 5NF) или диметикон (жидкий силикон Q7 9120 с вязкостью от 20 до 12500 сСт, поставляемый компанией Dow Corning), в количестве от 0 до 10% и предпочтительно от 0 до 4%;

- один или несколько консервантов, таких как метилпарабен, пропилпарабен, хлорид бензалкония, феноксиэтанол, реализуемый компанией Clariant под названием Phenoxetol, бензиловый спирт, реализуемый компанией Merck под названием "бензиловый спирт", сорбат калия, реализуемый компанией VWR под названием "сорбат калия", бензойная кислота, реализуемая компанией VWR под названием "бензойная кислота", 2-бром-2-нитропропан-1,3-диол, реализуемый компанией Jan Dekker International под названием Bronopol, хлоргексидин, реализуемый компанией Arnaud Pharmacie под названием "хлоргексидиндиглюконат, 20%-й раствор", хлоркрезол и его производные, бензоат натрия, реализуемый компанией Unipex под названием Probenz SP, этиловый спирт и диазолидинилмочевина. Эти консерванты могут быть использованы индивидуально или в сочетании для того, чтобы эффективно защищать композиции от любого бактериального загрязнения, с содержанием в интервале от 0 до 5 масс.% и предпочтительно от 0,01 до 2 масс.%.

Под консервантом понимают любое вещество, способное противодействовать ухудшению продукта вследствие химического или микробиологического воздействия;

- этанол, количество которого может находиться в интервале от 0 до 30 масс.% и предпочтительно в интервале от 0 до 10 масс.%;

- увлажняющие средства, предпочтительно полиолы, предпочтительно выбранные из пропиленгликоля, глицерина, диглицеринового спирта или сорбита (Neosorb, поставляемый компанией ROQUETTE, Parteck SI, поставляемый компанией Merck, а также Sorbitol USP Powder, поставляемый компанией LIPO CHEMICALS), количество которых находится в интервале от 0 до 40 масс.% и предпочтительно в интервале от 5 до 35% по отношению к общей массе композиции;

- хелатообразующие агенты, такие как ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) и ее производные или соли, дигидроглицерин, лимонная и винная кислоты, глюконолактон, реализуемый компанией Jungbunzlauer под названием "glucono-delta-lactone SG", или их смеси;

- антиоксиданты, такие как витамин E и его производные, такие как DL-альфа-токоферол или ацетат токоферола компании Roche, витамин C и его производные, такие как аскорбилпальмитат компании Roche, бутилгидрокситолуол, реализуемый компанией Clariant под названием Nipanox BHT;

- успокаивающие и/или снимающие раздражение средства, такие как сополимер PPG-12/SMDI, реализуемый компанией Bertek pharmaceuticals под торговым названием Polyolprepolymer-2, глицирретиновая кислота или ее производные, такие, как, например, Enoxolone, реализуемый компанией BASF, гиалуроновая кислота в виде кислоты или в виде гиалуроната натрия, реализуемых компанией Contipro под торговым названием HYAL. NA PWD PH 15-51-45, аллантоин, реализуемый компанией MERCK под названием RONACARE ALLANTOINE;

- любые другие добавки, обычно используемые в области фармацевтических и косметических средств и позволяющие придавать указанной композиции специфические свойства.

Общая композиция против угрей

В случае предназначения для лечения угрей композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит следующие ингредиенты, процентные доли которых выражены по массе по отношению к общей массе композиции типа эмульсии "масло в воде":

- от 0,00001 до 1% и предпочтительно от 0,0001 до 0,1% соединения общей формулы (I);

- от 0,005 до 10% и предпочтительно от 1 до 5% гелеобразователя;

- от 0,2 до 5% и предпочтительно от 0,5 до 2% основного растворителя соединения общей формулы (I);

- от 0,5 до 50% и предпочтительно от 4 до 15% масляных вспомогательных растворителей соединения общей формулы (I);

- от 0 до 20% и предпочтительно от 0 до 5% минеральных масел;

- от 0 до 50% и предпочтительно от 5 до 35% полиола;

- от 0 до 10% и предпочтительно от 0 до 4% силиконового масла;

- от 0 до 5% и предпочтительно от 0,01 до 2% системы консервантов;

- от 0 до 30% и предпочтительно от 0 до 10% этанола;

- от 0 до 15% и предпочтительно от 0,1 до 10% добавок.

Композиции, адаптированные для ихтиоза, ладонно-подошвенного гиперкератоза или псориаза

В этом случае композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит следующие ингредиенты, процентные доли которых выражены по массе по отношению к общей массе композиции типа эмульсии "масло в воде":

- от 0,00001 до 1% и предпочтительно от 0,0001 до 0,1% соединения общей формулы (I);

- от 0,005 до 10% и предпочтительно от 1 до 5% гелеобразователя;

- от 0,2 до 5% и предпочтительно от 0,5 до 2% основного растворителя соединения общей формулы (I);

- 0,5 до 50% и предпочтительно от 10 до 30% масляных вспомогательных растворителей соединения общей формулы (I);

- от 1 до 50% и предпочтительно от 10 до 30% полиола;

- от 0 до 10% и предпочтительно от 0 до 4% силиконового масла;

- от 0 до 5% и предпочтительно от 0,01 до 2% системы консервантов;

- от 0 до 15% и предпочтительно от 0,1 до 10% добавок.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения композиции соответственно описанному, включающему в себя следующие стадии:

A) получение водной фазы:

солюбилизация гидрофильных эксципиентов при перемешивании и при необходимости при нагревании;

B) получение масляной фазы:

в приемлемом сосуде осуществляют солюбилизацию соединения A в феноксиэтаноле при перемешивании и при необходимости при нагревании. Массе дают дойти до комнатной температуры и прибавляют липофильные эксципиенты за исключением силиконового масла (например, ST-cyclomethicone 5), если оно имеется в составе;

C) смешивание двух фаз:

желирование водной фазы при комнатной температуре прибавлением загущающего агента (например, Simulgel 600 PHA) с последующим последовательным прибавлением масляной фазы и силиконового масла, если оно имеется в составе.

Примеры

Пример 1 - Предварительная композиция

Для получения эмульсии "масло в воде", содержащей соединение общей формулы (I) в масляной фазе, были осуществлены исследования предварительных композиций с целью нахождения эксципиентов, обеспечивающих хорошую солюбилизацию, а также хорошую стабильность активного вещества.

(1) Перечень эксципиентов масляной фазы, в которых максимальная растворимость была определена способом ВЭЖХ

Предел, меньше которого соединения общей формулы (I) считаются несолюбилизируемыми, составляет 0,1 масс.%.

(2) Стабильность соединения A в основных растворителях

Из исследований стабильности соединения A в основных растворителях, видно, что соединение A разрушается химически во многих растворителях, растворяющих его.

Эти результаты позволили выбрать основной растворитель (феноксиэтанол) и масляные вспомогательные растворители из масляных растворителей, которые показали хорошие результаты стабильности, что и было целью разработки эмульсий O/W, в которых соединение A солюбилизировано в масляной фазе.

Эксципиенты СОЕДИНЕНИЕ A Оценка стабильности Торговое название Название по INCI % Miglyol 812N Триглицериды каприловой и каприновой кислот 0,005% Стабильно в течение 6 месяцев при 40°C Миндальное масло Масло Prunus Amygdalus Dulcis (миндальное масло) 0,005% Стабильно в течение 6 месяцев при 40°C Capryol 90 Пропиленгликольмонокаприлат 0,05% Стабильно в течение 6 месяцев при 40°C Arlacel 83VPharma Сорбитансесквиолеат 0,05% Стабильно в течение 6 месяцев при 40°C Crodamol DA Диизопропиладипат 0,05% Стабильно в течение 6 месяцев при 40°C Lauroglycol FCC Пропиленгликольлаурат 0,05% Стабильно в течение 6 месяцев при 40°C

Arlamol PS15E-LQ Стеариловый эфир PPG-15 0,05% Стабильно в течение 6 месяцев при 40°C Phenoxetol Феноксиэтанол 0,05% Стабильно в течение 6 месяцев при 40°C Labrafil M1944CS Сложный эфир PEG-6 и масла из косточек абрикоса 0,05% Стабильно в течение 6 месяцев при 40°C Dipropylene Glycol Care Дипропиленгликоль 0,05% Нестабильно Brij 30 Лаурет-4 0,05% Нестабильно Бензиловый спирт Бензиловый спирт 0,05% Нестабильно Eutanol G Октилдодеканол 0,05% Нестабильно Myritol PC Пропиленгликоль-дикаприлат/дикапрат 0,05% Нестабильно Arlasolve DMI Диметилизосорбид 0,05% Нестабильно Marcol 152 Вазелиновое масло 0,05% н.о.

(3) Стабильность соединения A в смесях эксципиентов (растворитель/поверхностно-активные вещества), определенная способом ВЭЖХ

Были осуществлены исследования стабильности соединения A, солюбилизированного в маслах (в которых оно стабильно) в присутствии поверхностно-активных веществ.

Смесь эксципиентов СОЕДИНЕНИЕ A Оценка стабильности Торговое название Название по INCI %

Simulsol M45/Crodamol DA PEG-8-стеарат/диизопропиладипат 0,05% Нестабильно Cremophor EL/Labrafil M1944CS Сложный эфир PEG-35 и касторового масла/сложный эфир PEG-6 и масла из косточек абрикоса 0,05% Нестабильно Tween 80/Arlamol PS15E-LQ Полисорбат-80/стеариловый эфир PPG-15 0,05% Нестабильно Cremophor EL/Lauroglycol FCC Сложный эфир PEG-35 и касторового масла/пропиленгликольлаурат 0,05% Нестабильно Tween 80/Hexylene glycol Полисорбат-80/гексиленгликоль 0,2% Нестабильно Cremophor EL/Labrafil M1944CS Сложный эфир PEG-35 и касторового масла/сложный эфир PEG-6 и масла из косточек абрикоса 0,2% Нестабильно Cremophor RH40/Crodamol DA Сложный эфир PEG-40 и гидрогенизированного касторового масла/диизопропиладипат 0,2% Нестабильно Tween 80/Lauroglycol FCC Полисорбат-80/пропиленгликольлаурат 0,2% Нестабильно Simulsol M45/Crodamol DA PEG-8-стеарат/диизопропиладипат 0,2% Нестабильно

Arlacel 165/Lauroglycol FCC Глицерилстеарат-PEG-100-стеарат/пропиленгликольлаурат 0,05% Нестабильно GlucateSS-Glucamate SSE-20/Arlamol PS15E-LQ Метилглюкозосесквистеарат-PEG-20, метил глюкозо-сесквистеарат/стеариловый эфир PPG-15 0,05% Нестабильно Brij 721/Arlamol PS15E-LQ Стеарет-21/стеариловый эфир PPG-15 0,05% Стабильно в течение 3 месяцев при 40°C Brij 721/Lauroglycol FCC Стеарет-21/пропиленгликольлаурат 0,05% Стабильно в течение 3 месяцев при 40°C Eumulgin B2/Arlamol E Цетеарет-20/стеариловый эфир PPG-15 0,05% Стабильно в течение 3 месяцев при 40°C Arlacel 165/Arlamol E Глицерилстеарат-PEG-100-стеарат/стеариловый эфир PPG-15 0,05% Стабильно в течение 3 месяцев при 40°C GlucateSS-Glucamate SSE-2O/Lauroglycol FCC Метилглюкозосесквистеарат- PEG-20, метилглюкозосесквистеарат/пропиленгликольлаурат 0,05% Стабильно в течение 3 месяцев при 40°C

Пределы, установленные для хорошей стабильности, составляют 95-105% относительно процентной доли в момент T0.

В этих исследованиях было показано, что соединение A разрушается химически в присутствии многих поверхностно-активных веществ. Таким образом, с учетом этих результатов заявителями была намечена разработка эмульсии O/W без эмульгатора.

Пример 2. Композиции

В приведенных далее примерах были определены характеристики композиций в момент T0. Физическую и химическую стабильность композиций определяли после хранения при комнатной температуре (t_комн) и при +40°C через T+1 месяц и/или T+2 месяца, или T+3 месяца, или T+6 месяцев. Приборы, материалы и способы, использованные для определения этих характеристик, описаны далее.

В качестве соединения A принята 3"-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4"-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1"]-терфенил-4-карбоновая кислота.

Количественное определение соединения A

- Приборы и материалы: ВЭЖХ.

- Обработка результатов: содержание активного вещества выражено в относительных % по отношению к исходному содержанию в %, определенному в момент T0. Пределы, установленные для хорошей стабильности, составляют 95-105%.

Осмотр внешнего вида

- Осмотр внешнего вида позволяет установить физическую целостность продуктов в момент T0 и после испытания на стабильность.

Микроскопическое исследование

- Микроскопическое исследование позволяет оценить качество солюбилизации соединения A в момент T0, отсутствие кристаллизации с течением времени, а также размер глобул масляной фазы.

- Приборы и материалы: микроскоп AXIO ZEISS.

Измерение pH

- Приборы и материалы: pH-метр METTLER TOLEDO Seven Multi.

- Методика: измерения осуществляют при комнатной температуре после стабилизации всех проб в течение 24 ч в камере при 25°C.

Вязкость

- Измерение вязкости позволяет оценить консистенцию полученных композиций.

- Приборы и материалы: Brookfield RV DVII+Pro.

- Методика: измерения осуществляют при комнатной температуре после стабилизации всех проб в течение 24 ч в камере при 25°C. Значение считывают через 1 минуту. Выбор шпинделя и скорости описаны далее для каждого примера композиций. Полученные значения выражены в сантипуазах (сП).

Центрифугирование

- Центрифугирование позволяет оценить сопротивляемость композиций механическим напряжениям.

- Приборы и материалы: Galaxy 14D VWR.

- Методика: в течение 30 минут при 5000 об/мин.

- Результат "соответствует" означает, что ни разделение фаз, ни выделение экссудата не выявлено.

Композиция 1

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ НАЗВАНИЕ ПО INCI % СОЕДИНЕНИЕ A СОЕДИНЕНИЕ A 0,010 ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ 30,000 ЭТАНОЛ, 95-96% ЭТАНОЛ 5,000 RONACARE ALLANTOIN АЛЛАНТОИН 0,200 SIMULGEL 600 PHA ДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-80 3,000 MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИДЫ С ЦЕПЯМИ СРЕДНЕЙ ДЛИНЫ 8,000 ST-CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 2,000 PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,000 ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ОЧИЩЕННАЯ ВОДА До 100,000

ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ Т0 ВНЕШНИЙ ВИД Крем белого цвета, гладкий, глянцевый ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Кристаллы отсутствуют. Очень тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<5 мкм: 90% pH 5 ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 6, скорость 5, 176000 сП ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Соответствует Контроль стабильности 1 месяц 2 месяца 3 месяца 6 месяцев Физическая стабильность pH (tкомн/40°C) 5,28/ 5,31 5,45/ 5,81 5,30/ 5,67 5,23/ 5,75 Вязкость tкомн 169000 сП 166000 сП 175000 сП 172000 сП 40°C 174000 сП 173000 сП 165000 сП 159000 сП Химическая стабильность Содержание соединения A в % от исходного tкомн 98,70 100,40 100,30 103,10 40°C 99,40 101,30 98,80 104,90

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической и химической стабильности активного вещества и композиции в целом во времени.

Композиция 2

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ НАЗВАНИЕ ПО INCI % СОЕДИНЕНИЕ A СОЕДИНЕНИЕ A 0,005 ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ 30,000 ЭТАНОЛ, 95-96% ЭТАНОЛ 5,000 RONACARE ALLANTOIN АЛЛАНТОИН 0,200

SIMULGEL 600 PHA ДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-80 3,000 MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИДЫ С ЦЕПЯМИ СРЕДНЕЙ ДЛИНЫ 8,000 ST-CYCLOMETHICONE 5 ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 2,000 PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,000 ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ОЧИЩЕННАЯ ВОДА До 100,000 ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0 ВНЕШНИЙ ВИД Крем белого цвета, гладкий, глянцевый ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Кристаллы отсутствуют. Очень тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<5 мкм: 90% pH 5 ВЯЗКОСТЬ 176000 сП ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Соответствует Химическая стабильность Содержание соединения A в % от исходного tкомн 100,60 100,20 98,00 100,50 40°C 99,40 100,40 96,80 96,60

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической и химической стабильности активного вещества и композиции в целом во времени.

Композиция 3

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ НАЗВАНИЕ ПО INCI % СОЕДИНЕНИЕ A СОЕДИНЕНИЕ A 0,010 ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ 30,000 BLANOSE CELLULOSE GUM 7H4F КАМЕДЬ ЦЕЛЛЮЛОЗЫ 0,800 ЭТАНОЛ, 95-96% ЭТАНОЛ 5,000 RONACARE ALLANTOIN АЛЛАНТОИН 0,200 SIMULGEL 600 PHA ДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-80 2,000

MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИДЫ С ЦЕПЯМИ СРЕДНЕЙ ДЛИНЫ 8,000 ST-CYCLOMETHICONE 5 ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 2,000 PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,000 ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ОЧИЩЕННАЯ ВОДА До 100,000 ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0 ВНЕШНИЙ ВИД Крем белого цвета, гладкий, глянцевый ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Кристаллы отсутствуют. Очень тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<5 мкм: 90% pH 6,36 ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 6, скорость 10, 57500 сП ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ н.о. Контроль стабильности 1 месяц 2 месяца 3 месяца 6 месяцев Физическая стабильность pH (tкомн/40°C) 6,61/ 6,31 6,37/ 6,21 6,48/ 6,18 6,40/ 6,08 Вязкость tкомн 64500 сП 59800 сП 67000 сП 64600 сП 40°C 59000 сП 59000 сП 55100 сП 57300 сП Химическая стабильность Содержание соединения A в % от исходного tкомн 104,00 100,5 100,00 95,00 40°C 104,8 100,00 99,60 94,70

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической и химической стабильности активного вещества и композиции в целом во времени.

Композиция 4

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ НАЗВАНИЕ ПО INCI % СОЕДИНЕНИЕ A СОЕДИНЕНИЕ A 0,010 ПРОПАНДИОЛ-1,2 ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ 30,000 ЭТАНОЛ, 95-96 % ЭТАНОЛ 5,000 RONACARE ALLANTOIN АЛЛАНТОИН 0,200 SIMULGEL 600 PHA ДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40 %/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-80 3,000 MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИД КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 8,000 LABRAFIL M1944CS СЛОЖНЫЙ ЭФИР PEG-6 И МАСЛА ИЗ КОСТОЧЕК АБРИКОСА 2,000 ST-CYCLOMETHICONE 5 ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 2,000 PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,000 ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ОЧИЩЕННАЯ ВОДА До 100,000 ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0 ВНЕШНИЙ ВИД Крем белого цвета, гладкий, глянцевый ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Кристаллы отсутствуют. Очень тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<5 мкм: 90% pH 4,72 ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 6, скорость 2,5, 215000 сП ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ н.о.

Контроль стабильности 1 месяц 2 месяца 3 месяца 6 месяцев Физическая стабильность pH (tкомн/40°C) н.о./ 5,58 н.о./ 5,47 н.о./ 5,53 н.о./ н.о. Вязкость tкомн н.о. н.о. н.о. н.о. 40°C 183000 сП 168000 сП 158100 сП н.о. Химическая стабильность Содержание соединения A в % от исходного tкомн 1,5 месяца: 99,90 99,90 н.о. 40°C 1,5 месяца: 99,00 99,40 н.о.

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической и химической стабильности активного вещества и композиции в целом во времени.

Композиция 5

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ НАЗВАНИЕ ПО INCI % СОЕДИНЕНИЕ A СОЕДИНЕНИЕ A 0,010 ПРОПАНДИОЛ-1,2 ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ 30,000 ЭТАНОЛ, 95-96% ЭТАНОЛ 5,000 RONACARE ALLANTOIN АЛЛАНТОИН 0,200 SIMULGEL 600 PHA ДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40 %/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-80 3,000 MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИД КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 8,000 ARLAMOL PS15E-LQ (WL) СТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-15 2,000 ST-CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 2,000 PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,000 ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ОЧИЩЕННАЯ ВОДА До 100,000

ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ Т0 ВНЕШНИЙ ВИД Крем белого цвета, гладкий глянцевый ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Кристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<10 мкм: 90% pH 4,64 ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 6, скорость 2,5, 314000 сП ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ н.о. Контроль стабильности 1 месяц 2 месяца 3 месяца 6 месяцев Физическая стабильность pH (tкомн/40°C) н.о./ 5,62 н.о./ 5,68 н.о./ 5,65 н.о./ 5,81 Вязкость tкомн н.о. н.о. н.о. н.о. 40°C 267000 сП 268000 сП 262100 сП 246100 сП Химическая стабильность Содержание соединения A в % от исходного tкомн 1,5 месяца: 98,80 100,70 100,00 40°C 1,5 месяца: 106,00 100,70 100,70

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической и химической стабильности активного вещества и композиции в целом во времени.

Композиция 6

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ НАЗВАНИЕ ПО INCI % СОЕДИНЕНИЕ A СОЕДИНЕНИЕ A 0,010 ПРОПАНДИОЛ-1,2 ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ 30,000 ЭТАНОЛ, 95-96% ЭТАНОЛ 5,000 RONACARE ALLANTOIN АЛЛАНТОИН 0,200

SIMULGEL 600 PHA ДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-80 3,000 ST-CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 2,000 HUILE DE RICIN PH МАСЛО ИЗ СЕМЯН RICINUS COMMUNIS (КАСТОРОВОЕ) 8,000 PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,000 ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ОЧИЩЕННАЯ ВОДА До 100,000 ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0 ВНЕШНИЙ ВИД Крем белого цвета, гладкий, глянцевый ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Кристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<5 мкм: 90% pH 5,67 ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 29, скорость 0,5, 1180000 сП ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Соответствует Контроль стабильности 1 месяц 2 месяца 3 месяца 6 месяцев Физическая стабильность pH (tкомн/40°C) 5,66/ 5,55 5,73/ 5,82 5,44/ 5,84 5,44/ 5,84 Вязкость tкомн 1160000 сП 1080000 сП 1080000 сП 1080000 сП 40°C 1130000 сП 1030000 сП 1090000 сП 1030000 сП

Химическая стабильность Содержание соединения A в % от исходного tкомн 99,8 100,0 100,4 100,0 40°C 99,6 99,5 99,2 99,5

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической и химической стабильности активного вещества и композиции в целом во времени.

Композиция 7

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ НАЗВАНИЕ ПО INCI % СОЕДИНЕНИЕ A СОЕДИНЕНИЕ A 0,030 ПРОПАНДИОЛ-1,2 ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ 30,000 ЭТАНОЛ, 95-96% ЭТАНОЛ 5,000 RONACARE ALLANTOIN АЛЛАНТОИН 0,200 SIMULGEL 600 PHA ДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-80 3,000 MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИД КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 4,000 ARLAMOL PS15E-LQ (WL) СТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-15 4,000 ST-CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 2,000 PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,000 ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ОЧИЩЕННАЯ ВОДА До 100,000

ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ Т0 ВНЕШНИЙ ВИД Крем белого цвета, гладкий, глянцевый ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Кристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<5 мкм: 90% pH 5,87 ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 29, скорость 5, 139000 сП ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Соответствует Контроль стабильности 1 месяц 2 месяца 3 месяца 6 месяцев Физическая стабильность pH (tкомн/40°C) 5,90/ 5,50 5,71/ 5,71 5,66/ 5,90 5,66/ 5,90 Вязкость tкомн 148000 сП 132000 сП 134000 сП 132000 сП 40°C 142000 сП 130000 сП 137000 сП 130000 сП Химическая стабильность Содержание соединения A в % от исходного tкомн 97,8 109,6 100,7 100,7 40°C 100,0 110,2 100,6 100,2

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической и химической стабильности активного вещества и композиции в целом во времени.

Композиция 8

КОМПОНЕНТЫ Торговое название Название по INCI % СОЕДИНЕНИЕ A СОЕДИНЕНИЕ A 0,010 PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,00 MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 15,00

HUILE DE RICIN PH МАСЛО ИЗ СЕМЯН RICINUS COMMUNIS (КАСТОРОВОЕ) 8,00 ST-CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 2,00 Q7-9120 SILICON FLUID 350 cst ДИМЕТИКОН 5,00 RONACARE ALLANTOIN АЛЛАНТОИН 0,200 ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙ ГЛИЦЕРИН 20,00 SIMULGEL 600 PHA ДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-80 3,00 ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ОЧИЩЕННАЯ ВОДА До 100,00 ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0 ВНЕШНИЙ ВИД Крем белого цвета, гладкий, глянцевый ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Кристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø6 мкм pH 4,92 ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 6, скорость 0,5, н.о. ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Соответствует Контроль стабильности 1 месяц 2 месяца 3 месяца 6 месяцев Физическая стабильность pH (tкомн/40°C) 4,92/ 4,88 н.о. 4,93/ 5,22 / Вязкость tкомн 192⋅104 сП н.о. 182⋅104 сП / 40°C 187⋅104 сП н.о. 167⋅104 сП /

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической стабильности композиции в целом во времени.

Композиция 9

КОМПОНЕНТЫ Торговое название Название по INCI % СОЕДИНЕНИЕ A СОЕДИНЕНИЕ A 0,010 PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,00 MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 8,00 ARLAMOL PS15E-LQ СТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-15 15,00 ST-CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 2,00 RONACARE ALLANTOIN АЛЛАНТОИН 0,200 ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙ ГЛИЦЕРИН 20,00 SIMULGEL 600 PHA ДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-80 2,50 ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ОЧИЩЕННАЯ ВОДА До 100,00 ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0 ВНЕШНИЙ ВИД Крем белого цвета, гладкий, глянцевый ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Кристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<7 мкм pH 4,79 ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 6, скорость 5, 187000 сП ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Без изменений Контроль стабильности 1 месяц 2 месяца 3 месяца 6 месяцев Физическая стабильность pH (tкомн/40°C) 4,76/ 4,87 4,92/ 4,99 4,83/ 5,08 4,59/ 5,13 Вязкость tкомн 160000 сП 175000 сП 186000 сП 132000 сП 40°C 154000 сП 146000 сП 146000 сП 137000 сП

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической стабильности композиции в целом во времени.

Композиция 10

КОМПОНЕНТЫ Торговое название Название по INCI % СОЕДИНЕНИЕ A СОЕДИНЕНИЕ A 0,030 PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,00 MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 8,00 ARLAMOL PS15E-LQ СТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-15 15,00 ST-CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 2,00 RONACARE ALLANTOIN АЛЛАНТОИН 0,200 ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙ ГЛИЦЕРИН 20,00 SIMULGEL 600 PHA ДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-80 2,50 ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ОЧИЩЕННАЯ ВОДА До 100,00 ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0 ВНЕШНИЙ ВИД Крем белого цвета, гладкий, глянцевый ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Кристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<7 мкм pH 4,76 ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 6, скорость 2,5, 381000 сП ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Без изменений

Контроль стабильности 1 месяц 2 месяца 3 месяца 6 месяцев Физическая стабильность pH (tкомн/40°C) 4,74/ 4,97 4,88/ 5,00 4,85/ 5,16 4,96/ 5,12 Вязкость tкомн 374000 сП 364000 сП 334000 сП 298000 сП 40°C 288000 сП 266000 сП 269000 сП 260000 сП

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической стабильности композиции в целом во времени.

Композиция 11

КОМПОНЕНТЫ Торговое название Название по INCI % СОЕДИНЕНИЕ A СОЕДИНЕНИЕ A 0,04 PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,00 MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 8,00 ARLAMOL PS15E-LQ СТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-15 15,00 ST-CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 2,00 RONACARE ALLANTOIN АЛЛАНТОИН 0,200 ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙ ГЛИЦЕРИН 20,00 SIMULGEL 600 PHA ДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-80 2,50 ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ОЧИЩЕННАЯ ВОДА До 100,00

ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ Т0 ВНЕШНИЙ ВИД Крем белого цвета, гладкий, глянцевый ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Кристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<5 мкм pH 4,76 ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 6, скорость 2,5, 340000 сП ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Без изменений Контроль стабильности 1 месяц 2 месяца 3 месяца 6 месяцев Физическая стабильность pH (tкомн/40°C) 4,77/ 4,90 4,92/ 5,02 5,20/ 5,15 / Вязкость tкомн 343000 сП 330000 сП 325000 сП / 40°C 292000 сП 263000 сП 271000 сП /

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической стабильности композиции в целом во времени.

Композиция 12

КОМПОНЕНТЫ Торговое название Название по INCI % СОЕДИНЕНИЕ A СОЕДИНЕНИЕ A 0,05 PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,00 MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 8,00 ARLAMOL PS15E-LQ СТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-15 15,00 ST-CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 2,00 RONACARE ALLANTOIN АЛЛАНТОИН 0,200 ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙ ГЛИЦЕРИН 20,00

SIMULGEL 600 PHA ДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-80 2,50 ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ОЧИЩЕННАЯ ВОДА До 100,00 ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0 ВНЕШНИЙ ВИД Крем белого цвета, гладкий, глянцевый ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Кристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<6 мкм pH 4,92 ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 6, скорость 2,5, 363000 сП ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Без изменений Контроль стабильности 1 месяц 2 месяца 3 месяца 6 месяцев Физическая стабильность pH (tкомн/40°C) 4,93/ 4,88 4,79/ 4,93 4,87/ 5,12 / Вязкость tкомн 334000 сП 356000 сП 346000 сП / 40°C 298000 сП 282000 сП 275000 сП /

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической стабильности композиции в целом во времени.

Композиция 13

КОМПОНЕНТЫ Торговое название Название по INCI % СОЕДИНЕНИЕ A СОЕДИНЕНИЕ A 0,01 PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,00 MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 8,00

ARLAMOL PS15E-LQ СТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-15 15,00 ST-CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 2,00 RONACARE ALLANTOIN АЛЛАНТОИН 0,200 ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙ ГЛИЦЕРИН 20,00 SIMULGEL 600 PHA ДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-80 3,00 БЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТ БЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТ 0,40 СОРБАТ КАЛИЯ СОРБАТ КАЛИЯ 0,10 ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ОЧИЩЕННАЯ ВОДА До 100,00 ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0 ВНЕШНИЙ ВИД Крем белого цвета, гладкий, глянцевый ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Кристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<5 мкм pH 6,64 ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 6, скорость 5, 147000 сП ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Без изменений Контроль стабильности 1 месяц 2 месяца 3 месяца 6 месяцев Физическая стабильность pH (tкомн/40°C) 6,37/ 6,36 6,60/ 6,22 6,40/ 6,13 / Вязкость tкомн 160000 сП 157000 сП 121000 сП /

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической стабильности композиции в целом во времени.

Композиция 14

КОМПОНЕНТЫ Торговое название Название по INCI % СОЕДИНЕНИЕ A СОЕДИНЕНИЕ A 0,01 PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,00 MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 8,00 ARLAMOL PS15E-LQ СТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-15 15,00 ST-CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 2,00 RONACARE ALLANTOIN АЛЛАНТОИН 0,200 ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙ ГЛИЦЕРИН 20,00 SIMULGEL 600 PHA ДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-80 3,00 БЕНЗОАТ НАТРИЯ БЕНЗОАТ НАТРИЯ 0,20 GLUCONO-DELTA-LACTONE SG ГЛЮКОНОЛАКТОН 0,25 ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ОЧИЩЕННАЯ ВОДА До 100,00 ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0 ВНЕШНИЙ ВИД Крем белого цвета, гладкий, глянцевый ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Кристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<8 мкм pH 5,44 ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 6, скорость 20, 36450 сП ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Без изменений

Контроль стабильности 1 месяц 2 месяца 3 месяца 6 месяцев Физическая стабильность pH (tкомн/40°C) 4,59/ 4,58 4,70/ 4,78 н.о. н.о.

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической стабильности композиции в целом во времени.

Композиция 15

КОМПОНЕНТЫ Торговое название Название по INCI % СОЕДИНЕНИЕ A СОЕДИНЕНИЕ A 0,01 PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,00 MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 8,00 ARLAMOL PS15E-LQ СТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-15 15,00 ST-CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 2,00 RONACARE ALLANTOIN АЛЛАНТОИН 0,200 ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙ ГЛИЦЕРИН 20,00 SIMULGEL 600 PHA ДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-80 3,00 БЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТ БЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТ 0,80 СОРБАТ КАЛИЯ СОРБАТ КАЛИЯ 0,20 TITRIPLEX III ДИНАТРИЕВАЯ СОЛЬ ЭДТА 0,10 ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ОЧИЩЕННАЯ ВОДА До 100,00

ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ Т0 ВНЕШНИЙ ВИД Крем белого цвета, гладкий, глянцевый ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Кристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<6 мкм pH 6,34 ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 5, скорость 5, 67920 сП ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Без изменений

Композиция 16

КОМПОНЕНТЫ Торговое название Название по INCI % СОЕДИНЕНИЕ A СОЕДИНЕНИЕ A 0,01 PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,00 MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 8,00 ARLAMOL PS15E-LQ СТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-15 15,00 ST-CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 2,00 RONACARE ALLANTOIN АЛЛАНТОИН 0,200 ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙ ГЛИЦЕРИН 20,00 SIMULGEL 600 PHA ДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-80 3,00 БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА 0,20 СОРБАТ КАЛИЯ СОРБАТ КАЛИЯ 0,20 TITRIPLEX III ДИНАТРИЕВАЯ СОЛЬ ЭДТА 0,10 ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ОЧИЩЕННАЯ ВОДА До 100,00

ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ Т0 ВНЕШНИЙ ВИД Крем белого цвета, гладкий, глянцевый ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Кристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<10 мкм pH 5,43 ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 5, скорость 5, 59520 сП ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Без изменений

Композиция 17

КОМПОНЕНТЫ Торговое название Название по INCI % СОЕДИНЕНИЕ A СОЕДИНЕНИЕ A 0,01 PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,00 MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 8,00 ARLAMOL PS15E-LQ СТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-15 15,00 ST-CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 2,00 RONACARE ALLANTOIN АЛЛАНТОИН 0,200 ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙ ГЛИЦЕРИН 20,00 SIMULGEL 600 PHA ДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ ПОЛИСОРБАТ-80 2,50 ХЛОРИД БЕНЗАЛКОНИЯ ХЛОРИД БЕНЗАЛКОНИЯ 0,05 ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ОЧИЩЕННАЯ ВОДА 5,00 СОРБАТ КАЛИЯ СОРБАТ КАЛИЯ 0,20 ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ОЧИЩЕННАЯ ВОДА До 100,00

ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ Т0 ВНЕШНИЙ ВИД Крем белого цвета, гладкий, глянцевый ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Кристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<7 мкм pH 6,82 ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 6, скорость 50, 11520 сП ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Без изменений Контроль стабильности 1 месяц 2 месяца 3 месяца 6 месяцев Физическая стабильность pH (tкомн/40°C) 6,60/ 6,43 6,80/ 6,34 6,61/ 6,24 6,54/ 6,23 Вязкость, шпиндель 6, скорость 50 tкомн 11080 сП 10200 сП 11200 сП 9680 сП 40°C 11760 сП 11400 сП 10720 сП 9520 сП Химическая стабильность Содержание соединения A в % от исходного tкомн 98,6 100,3 99,7 99,2 40°C 97 98,1 97,4 95,4

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической и химической стабильности активного вещества и композиции в целом во времени.

Композиция 18

КОМПОНЕНТЫ Торговое название Название по INCI % СОЕДИНЕНИЕ A СОЕДИНЕНИЕ A 0,04 PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,00 MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 8,00 ARLAMOL PS15E-LQ СТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-15 15,00 ST-CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 2,00 RONACARE ALLANTOIN АЛЛАНТОИН 0,20

ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙ ГЛИЦЕРИН 20,00 SIMULGEL 600 PHA ДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-80 2,50 ХЛОРИД БЕНЗАЛКОНИЯ ХЛОРИД БЕНЗАЛКОНИЯ 0,05 ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ОЧИЩЕННАЯ ВОДА 5,00 СОРБАТ КАЛИЯ СОРБАТ КАЛИЯ 0,20 ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ОЧИЩЕННАЯ ВОДА До 100,00 ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0 ВНЕШНИЙ ВИД Крем белого цвета, гладкий, глянцевый ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Кристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<7 мкм pH 6,80 ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 6, скорость 50, 10920 сП ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Без изменений Контроль стабильности 1 месяц 2 месяца 3 месяца 6 месяцев pH (tкомн/40°C) 6,63/ 6,37 6,67/ 6,22 6,62/ 6,25 6,61/ 6,28 Физическая стабильность Вязкость, шпиндель 6, скорость 50 tкомн 13340 сП 10450 сП 10540 сП 10840 сП 40°C 11040 сП н.о. 10400 сП 9240 сП Химическая стабильность Содержание соединения A в % от исходного tкомн 100,2 98,3 99,8 99,4 40°C 99,9 97,5 99,0 96,8

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической и химической стабильности активного вещества и композиции в целом во времени.

Композиция 19

КОМПОНЕНТЫ Торговое название Название по INCI % СОЕДИНЕНИЕ A СОЕДИНЕНИЕ A 0,01 PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,00 MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 8,00 ARLAMOL PS15E-LQ СТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-15 15,00 ST-CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 2,00 RONACARE ALLANTOIN АЛЛАНТОИН 0,20 ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙ ГЛИЦЕРИН 10,00 SIMULGEL 600 PHA ДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-80 3,00 GLUCONO-DELTA-LACTONE SG ГЛЮКОНОЛАКТОН 0,25 PROBENZ SP БЕНЗОАТ НАТРИЯ 0,20 ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ 10,00 ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ОЧИЩЕННАЯ ВОДА До 100,00 ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0 ВНЕШНИЙ ВИД Крем белого цвета, гладкий, глянцевый ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Кристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. pH 5,20 ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 6, скорость 10, 59200 сП ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Без изменений

Композиция 20

КОМПОНЕНТЫ Торговое название Название по INCI % СОЕДИНЕНИЕ A СОЕДИНЕНИЕ A 0,01 PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,00 MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 8,00 ARLAMOL PS15E-LQ СТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-15 15,00 ST-CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 2,00 RONACARE ALLANTOIN АЛЛАНТОИН 0,20 ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙ ГЛИЦЕРИН 13,00 SIMULGEL 600 PHA ДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-80 3,00 GLUCONO-DELTA-LACTONE SG ГЛЮКОНОЛАКТОН 0,25 БЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТ БЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТ 1,00 PROBENZ SP БЕНЗОАТ НАТРИЯ 0,20 ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ 7,00 ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ОЧИЩЕННАЯ ВОДА До 100,00 ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0 ВНЕШНИЙ ВИД Крем белого цвета, гладкий, глянцевый ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Кристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. pH 4,89 ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 29, скорость 20, 29650 сП ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Без изменений

Композиция 21

КОМПОНЕНТЫ Торговое название Название по INCI % СОЕДИНЕНИЕ A СОЕДИНЕНИЕ A 0,01 PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,00 MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 8,00 ARLAMOL PS15E-LQ СТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-15 15,00 ST-CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 2,00 RONACARE ALLANTOIN АЛЛАНТОИН 0,20 ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙ ГЛИЦЕРИН 15,00 SIMULGEL 600 PHA ДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-80 3,00 GLUCONO-DELTA-LACTONE SG ГЛЮКОНОЛАКТОН 0,25 БЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТ БЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТ 1,00 PROBENZ SP БЕНЗОАТ НАТРИЯ 0,20 ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ 5,00 ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ОЧИЩЕННАЯ ВОДА До 100,00 ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0 ВНЕШНИЙ ВИД Крем белого цвета, гладкий, глянцевый ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Кристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. pH 4,82 ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 29, скорость 12, 48583 сП ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Без изменений

Композиция 22

КОМПОНЕНТЫ Торговое название Название по INCI % СОЕДИНЕНИЕ A СОЕДИНЕНИЕ A 0,01 PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,00 MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 8,00 ARLAMOL PS15E-LQ СТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-15 15,00 ST-CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 2,00 RONACARE ALLANTOIN АЛЛАНТОИН 0,20 TITRIPLEX III ЭДТА 0,20 ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙ ГЛИЦЕРИН 20,00 SIMULGEL 600 PHA ДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-80 2,50 GLUCONO-DELTA-LACTONE SG ГЛЮКОНОЛАКТОН 0,25 БЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТ БЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТ 1,00 PROBENZ SP БЕНЗОАТ НАТРИЯ 0,20 ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ОЧИЩЕННАЯ ВОДА До 100,00 ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0 ВНЕШНИЙ ВИД Крем белого цвета, гладкий, глянцевый ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Кристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. pH 4,97 ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 29, скорость 20, 29500 сП ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Без изменений

Композиция 23

КОМПОНЕНТЫ Торговое название Название по INCI % СОЕДИНЕНИЕ A СОЕДИНЕНИЕ A 0,06 PHENOXETOL ФЕНОКСИЭТАНОЛ 1,00 MIGLYOL 812N ТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ 8,00 ARLAMOL PS15E-LQ СТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-15 15,00 ST-CYCLOMETHICONE 5NF ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН 2,00 RONACARE ALLANTOIN АЛЛАНТОИН 0,20 ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙ ГЛИЦЕРИН 20,00 SIMULGEL 600 PHA ДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-80 2,50 ХЛОРИД БЕНЗАЛКОНИЯ ХЛОРИД БЕНЗАЛКОНИЯ 0,05 СОРБАТ КАЛИЯ СОРБАТ КАЛИЯ 0,20 ОЧИЩЕННАЯ ВОДА ОЧИЩЕННАЯ ВОДА До 100,00 ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0 ВНЕШНИЙ ВИД Крем белого цвета, гладкий, глянцевый ВИД ПОД МИКРОСКОПОМ Кристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. pH 6,64 ВЯЗКОСТЬ Шпиндель 5, скорость 10, 32320 сП ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕ Без изменений Контроль стабильности 1 месяц 2 месяца 3 месяца 6 месяцев pH (tкомн/40°C) 6,58/ 6,41 6,44/ 6,23 н.о. 6,48/ 6,17

Физическая стабильность Вязкость при tкомн, шпиндель 5, скорость 1 309000 сП 251000 сП 287000 сП 300000 сП Вязкость при 40°C, шпиндель 5, скорость 1 320000 сП 374000 сП 324000 сП 317000 сП

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической стабильности композиции в целом во времени.

Пример 3. Определение характеристик композиций в исследованиях на чрескожное проникновение в случае кожи человека

Исследования на чрескожное проникновение позволяют определить характеристики композиций и установить показатели, характерные для каждой из композиций.

Осуществляли два типа исследований на чрескожное проникновение в случае кожи человека ex vivo. В этих исследованиях соединению A соответствует 3"-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4"-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1"]-терфенил-4-карбоновая кислота.

Сравнительный гель описан далее.

Компоненты масс.% Соединение A 0,01 Пропиленгликоль 30,00 Этанол, 95-96% 67,99 Klucel HF Pharma 2,00

1 - Исследование на чрескожное проникновение в течение "унифицированного времени"

В этом исследовании композицию наносят на поверхность кожи для выдержки в течение 16 ч. По окончании выдержки соединение A (СОЕДИНЕНИЕ A) количественно определяют в различных отделах кожи: в роговом слое, эпидермисе, дерме и рецепторной жидкости по аттестованной методике биоанализа.

Подробности нанесения на кожу представлены в таблице, приведенной далее.

Кожа: 3 донора, по 2 образца от донора Источник Цельная кожа с живота человека Толщина 0,79–1,22 мм Возраст 39-64 года Ячейки Франца 2 см2 Объем рецепторной жидкости 3 мл Барьерная функция Оценка по определению трансэпидермальной потери влаги, приемлемой за исключением противопоказаний Композиции A: Сравнительный гель, содержащий 100 мкг/г соединения A B: Эмульсия "масло в воде" без эмульгатора, содержащая 100 мкг/г соединения (композиция 3) Нанесение Нанесенная доза ~2 мг/см2 Количество нанесенного активного вещества 142~241 нг/см2 Время экспозиции 16 ч

Биоанализ осуществляли масс-спектрометрией в сочетании с электрораспылением в режиме ионизации положительных ионов на приборе Xevo (Waters). Предел количественного определения для соединения A составляет 1 нг/мл.

Разработанные условия ЖХ/МС/МС позволили детектировать до 0,1% от нанесенной дозы в каждом из отделов (неабсорбированная доза, роговой слой, эпидермис, дерма и рецепторная жидкость).

Технические условия представлены в таблице, приведенной далее.

Колонка ЖХ Hypersil gold, 50×2,1 мм (СВЭЖХ) Подвижная фаза Компонент A: ACN+0,1% муравьиной кислоты Компонент B: H2O+0,1% муравьиной кислоты Промывка иглы ACN Промывка мембраны ACN/H2O, 50:50 Градиент Время, мин Расход A, % B, % Кривая 1. Начало 0,700 15,0 85,0 0 2. 2,5 0,700 90,0 10,0 6 3. 3,20 0,700 90,0 10,0 6 4. 3,25 0,700 15,0 85,0 6 Температура колонок Детектирование МС/МС ESI+MRM (электрораспыление в режиме положительных ионов) Канал реакции Время задержки, с Напряжение (конус) Энергия соударений tуд, мин Соединение 1: 460,26 > 318,20 0,100 50,0 40,0 1,58 Соединение A

1: 464,06 > 372,10 0,100 55,0 40,0 1,58 Внутренний дейтерированный стандарт Вводимый объем 5 мкл Время счета 4 мин

В "унифицированном по времени" исследовании этого типа приняты во внимание следующие параметры:

a. Профиль распределения в различных отделах (количественные данные);

b. Проникновение в отдел "эпидермис+дерма" (количественные данные).

a - Профиль распределения в различных отделах

Этот профиль показан на фиг. 1.

Профиль распределения между различными отделами имеет один и тот же тип для 2 оцениваемых композиций: аккумулирование в роговом слое, меньшая степень проникновения в эпидермис и очень малое проникновение в дерму. В рецепторной жидкости соединение A не обнаружено.

b - Уровни проникновения в отдел "эпидермис+дерма"

Уровни проникновения для эмульсии типа "масло в воде" без эмульгатора, содержащей 100 мкг/г (0,01%) соединения A, находятся в интервале от 6,8 до 10,6 нг/см². Уровни проникновения соединения A после нанесения эмульсии типа "масло в воде" без эмульгатора имеют тенденцию превышать уровни, получаемые после нанесения сравнительного геля.

2 - Исследование кинетики проникновения

В исследовании этого типа количественно определяют проникновение активного вещества в каждом отделе кожи через 0,5, 1, 3, 6 и 24 ч после нанесения. Затем определяют характеристики кинетики проникновения в каждом отделе.

Подробности нанесения на кожу представлены в таблице, приведенной далее.

Кожа: 3 донора, по 2 образца от донора, n=6 Источник Кожа с живота человека, взятая от трупа Толщина 500 мкм Возраст Сведения отсутствуют Ячейки Франца 1-2 см2 Объем рецепторной жидкости Сведения отсутствуют Барьерная функция Оценка по тритиевой воде Композиции Сравнительный гель, 100 мкг/г Эмульсия "масло в воде" без эмульгатора, 100 мкг/г (композиция 1) Нанесенная доза композиции ~2 мг/см2 Количество нанесенного активного вещества В интервале 100-200 нг/см2 Время экспозиции До 24 ч

Анализы ЖХ/УФ и ЖХ/МС Предел количественного определения 1 нг/мл

Количество активного вещества в каждом отделе в каждый момент времени определяли способом ЖХ/УФ или способом ЖХ/МС. Способ биоанализа был аттестован с целью определения не менее 0,1% от нанесенной дозы в каждом отделе.

В исследовании этого типа приняты во внимание следующие параметры:

a. профиль кинетики проникновения в эпидермис (количественные данные);

b. начальная скорость проникновения в эпидермис;

c. максимальное количество, проникшее в эпидермис.

a. Профиль кинетики проникновения в эпидермис

Этот профиль показан на фиг. 2.

Кинетика высвобождения соединения A, полученная для эмульсии типа "масло в воде" без эмульгатора, имеет высокий начальный наклон с последующим плато, в пределах которого проникновение соединения A больше не увеличивается с течением времени. Сравнительная композиция (гель) характеризуется такой же кинетикой с быстрым высвобождением в течение первых часов с последующим достижением плато.

Как можно видеть из параграфа 1 ("Исследование на чрескожное проникновение в течение "унифицированного времени"), две эти композиции через 16 ч характеризуются разными уровнями проникновения, причем проникновение соединения A в эпидермис после нанесения эмульсии "масло в воде" без эмульгатора имеет тенденцию превышать проникновение, получаемое после нанесения сравнительного геля.

b. Начальная скорость кинетики

Значение начальной скорости кинетики или наклона в течение 3 первых часов составляет 4,2 нг/см²/ч.

c. Максимальное количество в эпидермисе

Максимальное количество в эпидермисе составляет 18,7 нг/см².

Пример 4. Исследование переносимости

В этом исследовании:

- 10 пациентов получали по 2 г геля (сравнительного геля), наносимого на 1000 см² в течение 4 недель.

Под сравнительным гелем понимают гель, описанный далее.

Компоненты % Соединение A 0,01 Пропиленгликоль 30,00 Этанол, 95-96% 67,99 Klucel HF Pharma 2,00

- 10 пациентов получали по 2 г крема B (эмульсия "масло в воде" без эмульгатора – композиция 1), наносимого на 1000 см² в течение 4 недель.

В ходе исследования исследователи имели возможность менять зону нанесения в случае слишком сильного раздражения.

Результаты исследования представлены в таблице, приведенной далее. Цифровые данные означают число пациентов, у которых была осуществлена смена зоны (значение N в таблице), число в скобках означает процентную долю, соответствующую N.

Изменение процентной доли пациентов, у которых не было смены зоны нанесения

Гель, 50 мкг/г, 1000 см2 Крем B, 50 мкг/г, 1000 см2 Гель, 50 мкг/г, 2000 см2 Гель, 100 мкг/г, 1000 см2 Гель, 25 мкг/г, 1000 см2 День 2 N (%) - - - - - День 4 N (%) 1 (10) - - - - День 5 N (%) - 1 (10) 2 (20) 1 (10) - День 6 N (%) 1 (10) - - 1 (10) - День 7 N (%) - - 2 (20) 1 (10) 1 (10) День 8 N (%) 1 (10) 1 (10) - 2 (20) 1 (10) День 9 N (%) 3 (30) 1 (10) 2 (20) 1 (10) - День 10 N (%) - - 1 (10) 1 (10) 1 (10) День 11 N (%) 2 (20) 1 (10) - 1 (10) 1 (10) День 12 N (%) - 1 (10) 1 (10) - 1 (10) День 13 N (%) - 1 (10) - - - День 14 N (%) 1 (10) 1 (10) 2 (20) 1 (10) 2 (20) День 16 N (%) 1 (10) 1 (10) - 1 (10) - День 18 N (%) - - - - 1 (10) День 19 N (%) - - - - - День 24 N (%) - 1 (10) - - 1 (10) Отсутствие смены в ходе исследования N (%) - 1 (10) - - 1 (10)

На фиг. 3 показана процентная доля пациентов, у которых не было смены зоны нанесения, в зависимости от дня нанесения.

Например, в день 5 для 90% пациентов, получавших крем B, не было необходимости менять зону нанесения. Иначе говоря, у 10% пациентов, получавших крем B, появилось раздражение, требующее смены зоны нанесения.

Таким образом, установлено, что раздражение появляется более быстро у пациентов, которые получали гель, чем у пациентов, которым получали крем B. Начиная с дня 9, наблюдается четкая разница.