Результат интеллектуальной деятельности: Атом-экономный безотходный способ получения 2-(4-фторфенил)-бут-3-ин-2-ола

Изобретение относится к новому способу получения фторсодержащего пропаргилового спирта, конкретно 2-(4-фторфенил)-бут-3-ин-2-ола, из 4-фторацетофенона и ацетилена.

Пропаргиловые спирты являются универсальными строительными блоками, например, для получения изопреноидов [Tedeschi R. J. in Encyclopedia of Physical Science and Technology, Vol. 1, Acad. Press, Inc., San Diego, 1992, 27-65], каротиноидов [Tedeschi R. J. Acetylene-Based Chemicals from Coal and Other Natural Resources, Marcel Dekher, Inc., New York, 1982], витаминов А и E [Mercer C, Chabardes P. Pure & Appl. Chem. 1994, 66, 1509-1518], ароматических композиций [Nowicki J. Molecules 2000, 5, 1033-1050], противоклещевых агентов, гербицидов, ингибиторов коррозии, неионогенных поверхностно-активных веществ [Tedeschi R. J. Acetylene-Based Chemicals from Coal and Other Natural Resources, Marcel Dekher, Inc., New York, 1982, Trofimov B.A. Curr. Org. Chem. 2002, 6, 1121-1162]. Наличие атома фтора в структуре пропаргилового спирта придает ее молекуле, а также молекулам на ее основе, новые особые свойства, например, делает их существенно более устойчивыми к различным окислительным процессам. Другой важной характеристикой, которую привносит фтор, является повышение липофильности (все фторсодержащие соединения существенно более липофильны, чем соответствующие CH-производные). Поскольку фтор является самым электроотрицательным элементом, при его введении в молекулу изменяются дипольный момент и величина рКа соединения, что приводит к изменению реакционной способности и появлению физиологических эффектов. Сегодня 20-25% всех новых лекарств и агрохимикатов содержат в своем составе атом фтора.

В настоящее время фирма Sigma-Aldrich (США) продает 2-(4-фторфенил)-бут-3-ин-2-ол по цене ~1500 руб. за 1 г, причем с чистотой всего 90%. Компания UkrOrgSynthesis (Латвия) предлагает этот спирт по цене 518$ за 1 г с чистотой 96%.

Известен способ получения 2-(4-фторфенил)-бут-3-ин-2-ола из 4-фторацетофенона и триметилсилилацетиленида лития с последующим снятием триметилсилильной группы [Cera G., Piscitelli S., Chiarucci M., Fabrizi G., Goggiamani A., Ramon R.S., Nolan S.P., Bandini M. Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 124, 10029-10033].

К раствору бутиллития в гексане в атмосфере азота при перемешивании порциями вводят триметилсилилацетилен в растворе тетрагидрофурана при -78°C, затем (через 30 мин) к полученной суспензии добавляют 4-фторацетофенон. Для завершения этой стадии требуется 2 ч. Далее реакционную смесь обрабатывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, экстрагируют диэтиловым эфиром, органические экстракты сушат безводным сульфатом натрия. После удаления растворителей остаток растворяют в метаноле, добавляют карбонат калия и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором соды и экстрагируют этилацетатом. После осушки органических экстрактов над безводным сульфатом натрия, удаления растворителей и после хроматографической очистки остатка целевой спирт получают с выходом 60%.

Описано получение 2-(4-фторфенил)-бут-3-ин-2-ола из 4-фторацетофенона и этинилмагнийбромида (реактив Иоцича) в безводном тетрагидрофуране при 0°C [Huang X., Jiao N. Org Biomol. Chem., 2014, 12, 4324-4328].

К охлажденному до 0°C раствору 4-фторацетофенона в безводном тетрагидрофуране в атмосфере аргона порциями добавляют этинилмагнийбромид (0.5 молярный раствор в тетрагидрофуране). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 12 ч, затем промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и снова насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителей остаток очищают колоночной хроматографией. Поскольку этим способом получен ряд пропаргиловых спиртов, для которых указан общий интервал выходов 85-97%, величина выхода конкретно 2-(4-фторфенил)-бут-3-ин-2-ола не обозначена и, возможно, составляет 85%.

Вышеописанные препаративно приемлемые синтезы 2-(4-фторфенил)-бут-3-ин-2-ол имеют ряд существенных недостатков, основное из них - использование металлированных ацетиленов, что требует особых мер предосторожности, проведения реакции в инертной атмосфере, тщательной осушки растворителей и реагентов, использование специального оборудования. Кроме того, необходимо охлаждение до низких температур (-78, 0°C), что требует дополнительных затрат энергии. Использование нескольких растворителей (тетрагидрофуран, гексан, диэтиловый эфир, этилацетат) существенно затрудняют выделение и очистку целевого продукта и приводят к неизбежному его загрязнению следовыми количествами растворителей. Главным недостатком одного из способов является то, что в нем используется кремнийсодержащая защитная группа, которая затем утилизируется. В другом способе отходом является значительное количество солей магния. В обоих способах целевой продукт очищают с помощью трудоемкой и дорогостоящей колоночной хроматографии, что вызывает дополнительный расход сорбентов и элюентов. Таким образом, перечисленные недостатки препятствуют практическому применению вышеприведенных способов получения 2-(4-фторфенил)-бут-3-ин-2-ола в укрупненных количествах и снижению его себестоимости. В итоге их нужно рассматривать только как пригодные для использования в лабораториях.

Предлагаемый способ получения 2-(4-фторфенил)-бут-3-ин-2-ола, обладая существенной новизной, лишен указанных недостатков и основан на реакции 4-фторацетофенона с ацетиленом. В качестве катализатора используется товарный гидратированный гидроксид калия (KOH×0.5H₂O).

По предлагаемому способу реакция 4-фторацетофенона с ацетиленом проводится в присутствии каталитической системы KOH×0.5H₂O-диэтиленгликоль (ДЭГ) в количестве 0.25-1.0 моль KOH×0.5H₂O (предпочтительно 0.5 моль) на 1 моль 4-фторацетофенона и 0.25-1.0 моль ДЭГ (предпочтительно 0.5 моль) на 1 моль 4-фторацетофенона в среде диметилсульфоксида (ДМСО) при температуре 10-20°C (предпочтительно 15°C) в течение 1-4 ч (предпочтительно 3 ч). Предлагаемый способ обеспечивает получение целевого спирта с выходом 91%.

Более конкретно способ реализуется следующим образом: смесь KOH×0.5H₂O и ДЭГ в мольном соотношении 0.25-1.0:0.5-1.0 в ДМСО (с содержанием воды 0.1-0.5% без предварительной очистки) нагревают до 100-120°C (предпочтительно 110°C) при перемешивании в реакторе, снабженном магнитной мешалкой и барботером, в течение 0.5-1.0 ч (предпочтительно 0.5 ч) до полной гомогенизации реакционной смеси. Затем смесь охлаждают до 10-20°C (предпочтительно 15°C) и насыщают ее ацетиленом при атмосферном давлении, пропуская последний через раствор в течение 15-60 мин (предпочтительно 30 мин). Концентрация ацетилена поддерживается постоянной в течение всего процесса путем непрерывного барботирования его через раствор. Выходящий из реактора ацетилен вновь может быть возвращен в реакционный цикл и снова направлен в реакцию. После этого, в токе ацетилена, прикапывают раствор 4-фторацетофенона в ДМСО в течение 10-30 мин (предпочтительно 20 мин) и ведут реакцию в токе ацетилена еще 1-4 ч (предпочтительно 3 ч). Затем реакционную смесь разбавляют холодным (7-10°C) водным раствором хлорида аммония (1 моль на 1 моль КОН). Далее продукт выделяют экстракцией диэтиловым эфиром и очищают вакуумной перегонкой. Экстрагент (диэтиловый эфир) и растворитель (ДМСО, содержащий следовые количества целевого продукта и ДЭГ), могут быть далее использованы в той же реакции. Водный раствор хлорида калия после упаривания представляет собой ценное калийное удобрение и является коммерческим продуктом. Таким образом, предложенный способ является полностью безотходным.

Эффективность реакции, очевидно, обусловлена увеличением активности каталитической системы и изменением физико-химических свойств среды за счет использования гидратированного гидроксида калия (KOH×0.5H₂O) и ДЭГ. При этом меняется не только концентрация катализируемого основания в растворе за счет полного растворения КОН в реакционной среде, но и его природа: в силу слабой сольватации анионов, в том числе ацетиленид-анионов, в ДМСО резко возрастает их активность (эффект суперосновности [Трофимов Б.А., Гусарова Н.К. Успехи химии, 2007, 76, 550-570]). Кроме того, за счет крауно-подобного (подандного) эффекта ДЭГ, связывающего катион калия растворенных молекул KOH, дополнительно повышается активность гидроксид-ионов и повышается концентрация ацетиленид-анионов.

Также повышается реакционная способность недиссоциированных молекул гидроксида калия вследствие разрыхления его ионной пары (удлинение связи K-O, по данным квантово-химических расчетов [Ларионова Е.Ю., Витковская Н.М., Кобычев В.Б., Трофимов Б.А. ЖСХ, 2010, 51, 451-458]).

Существенная новизна и технологические преимущества предлагаемого способа определяется следующим.

1. Использованием газообразного ацетилена - многотоннажного продукта нефте-, газо- и углепереработки.

2. Каталитической системой, состоящей из недорогого и доступного основания, - товарного гидратированного гидроксида калия и нетоксичного промышленно доступного диэтиленгликоля (используется в фармакологии, фармацевтике и парфюмерии).

3. Применением в качестве растворителя нетоксичного пожаро-, взрыво- и экологически безопасного диметилсульфоксида, который может быть рекомендован для повторного использования в том же процессе. При этом используется коммерческий ДМСО с содержанием воды 0.1-0.5% без предварительной очистки.

4. Проведением реакции при атмосферном давлении ацетилена при температуре 15°C, легко контролируемой технически (не требуется глубокого охлаждения реакционной смеси как в известных способах).

5. Отсутствием специальных требований к условиям проведения процесса (инертной атмосферы, тщательно высушенных растворителей и реагентов как в известных способах).

6. Простотой аппаратурного исполнения.

7. Очисткой целевого продукта дистилляцией в вакууме, при этом исключается стадия дорогостоящего и трудоемкого хроматографического выделения как в известных способах.

Все эти новые отличительные качества предлагаемого способа получения 2-(4-фторфенил)-бут-3-ин-2-ола приводят к принципиальному упрощению аппаратурного оформления процесса, повышению его безопасности и существенному снижению себестоимости, и в своей совокупности составляют предмет изобретения.

Следующие неограничивающиеся примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1.

Смесь KOH×0.5H₂O (0.47 г, 7.2 ммоль), ДЭГ (0.76 г, 7.2 ммоль) в 50 мл ДМСО помещают в реактор, представляющий собой круглодонную колбу емкостью 100-150 мл, снабженную магнитной мешалкой и барботером для подачи ацетилена, и нагревают до 110°C при перемешивании в течение 30 мин до полной гомогенизации. Затем смесь охлаждают до 15°C и насыщают ацетиленом, пропуская его через реакционную смесь в течение 30 мин. После этого, не прекращая подачи ацетилена, прикапывают раствор 4-фторацетофенона (2.00 г, 14.5 ммоль) в 5 мл ДМСО в течение 20 мин. Далее ведут реакцию 3 ч в токе ацетилена. Реакционную смесь разбавляют холодным (7-10°C) раствором NH₄Cl (0.39 г, 7.2 ммоль) в 50 мл воды, экстрагируют диэтиловым эфиром (3×20 мл), эфирные экстракты промывают водой (3×20 мл) и сушат над MgSO₄. После удаления эфира получают 2.32 г "сырого" продукта, из которого перегонкой в вакууме (83°C/3 mm Hg) выделяют 2.09 г (выход 88%) 2-(4-фторфенил)-бут-3-ин-2-ола.

2-(4-Фторфенил)-бут-3-ин-2-ол. Масло светло-желтого цвета, Ткип. 250°C , n_D²⁶ 1.5107. ИК (пленка): ν_max 3391, 3303, 2988, 2933, 1603, 1507, 1370, 1299, 1227, 1159, 1086, 1051, 932, 837, 724, 659, 574 см^-1. Элементный анализ (%): вычислено для C₁₀H₉OF (164.18): С 73.16, Н 5.53, F 11.57; найдено C 73.50, Н 5.54; F 11.85. ЯМР ¹Н (400.13 МГц, CDCl₃): δ 7.60-7.57 (м, 2Н, Н_o), 7.02-6.97 (м, 1H, Н_м), 2.80 (уш. с, 1Н, ОН), 2.65 (с, 1H, ≡СН), 1.72 (с, 3Н, Me). ЯМР ¹³С (100.61 МГц, CDCl₃): δ 162.2 (д, J=246.5 Гц, С_п), 140.7 (д, J=2.5 Гц, С_и), 126.7 (д, J=8.0 Гц, С_o), 114.9 (д, J=21.1 Гц, С_м), 87.0 (-С≡СН), 73.2 (-С≡СН), 69.3 (С-ОН), 33.1 (Me).

Пример 2.

В условиях примера 1, в том же реакторе, используя удвоенные загрузки KOH×0.5H₂O (0.94 г, 14.5 ммоль), ДЭГ (1.52 г, 14.3 ммоль) в 50 мл ДМСО и 4-фторацетофенона [(4.0 г (29.0 ммоль) в 10 мл ДМСО], время реакции 4 ч, после обработки, как описано в примере 1, получают 4.33 г (выход 91%) 2-(4-фторфенил)-бут-3-ин-2-ола.

Пример 3.

В условиях примера 1, в том же реакторе, используя те же загрузки, за исключением количества KOH×0.5H₂O [0.23 г (3.5 ммоль) вместо 0.47 г (7.2 ммоль)], после обработки, как описано в примере 1, получают 1.26 г (выход 53%) 2-(4-фторфенил)-бут-3-ин-2-ола.

Пример 4.

В условиях примера 1, в том же реакторе, используя те же загрузки, за исключением количества KOH×0.5H₂O [0.94 г (14.5 ммоль) вместо 0.47 г (7.2 ммоль)], после обработки, как описано в примере 1, получают 1.95 г (выход 82%) 2-(4-фторфенил)-бут-3-ин-2-ола.

Пример 5.

В условиях примера 1, в том же реакторе, используя те же загрузки 4-фторацетофенона, ДЭГ и ДМСО, с использованием NaOH [0.58 г (14.5 ммоль)] вместо KOH×0.5H₂O, после обработки, как описано в.примере 1, получают 1.14 г (выход 48%) 2-(4-фторфенил)-бут-3-ин-2-ола.

Пример 6.

В условиях примера 1, в том же реакторе, используя те же загрузки, за исключением количества KOH×0.5H₂O [0.11 г (1.70 ммоль) вместо 0.47 г (7.2 ммоль)] после обработки, как описано в примере 1, получают 0.83 г (35%) 2-(4-фторфенил)-бут-3-ин-ола.

Пример 7.

В условиях примера 1, в том же реакторе, используя те же загрузки, за исключением количества ДЭГ [0.37 г (3.5 ммоль) вместо 0.76 г (7.2 ммоль)] после обработки, как описано в примере 1, получают 1.71 г (72%) 2-(4-фторфенил)-бут-3-ин-ола.

Пример 8.

В условиях примера 1, в том же реакторе, используя те же загрузки, при проведении реакции в течение 1 ч, после обработки, как описано в примере 1, получают 1.07 г (выход 45%) 2-(4-фторфенил)-бут-3-ин-2-ола.