ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРАЗИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, эффективным, в частности, при лечении патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности (или синдромом X), в частности при лечении диабета второго типа.

На протяжении нескольких лет в мире отмечается существенное увеличение количества заболеваний диабетом. В настоящее время в мире насчитывается около 250 миллионов страдающих диабетом и к 2030 году прогнозируется порядка 400 миллионов диабетиков. Диабет первого типа (разрушение производящих инсулин клеток) в принципе лечится инъекциями инсулина. Диабет второго типа, являющийся более распространенным (90% случаев заболевания диабетом), характеризуется резистентностью тканей по отношению к инсулину и требует специального лечения.

Уровень техники

Для лечения диабета, в частности диабета второго типа, предложены многочисленные соединения. В частности, из ЕР 2781797 известны производные пиперазина. Из WO 02/100341 известны также фенилпроизводные.

Сегодня приблизительно в 40% случаев лечение не является эффективным и требуемая пороговая величина гликемии натощак, составляющая 1,26 г/л крови, не достигнута. Следовательно, необходимо предложить новые соединения, которые обеспечили бы эффективное лечение патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности.

Целью настоящего изобретения является создание эффективных соединений для лечения патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности.

Другой целью настоящего изобретения является создание способа получения таких соединений.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание средства для лечения патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности, в частности, для лечения диабета второго типа. Также целью настоящего изобретения является создание соединений, подавляющих, в частности, гликонеогенез.

Другие же цели будут изложены ниже в описании изобретения.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (1):

где: n означает 0 или 1,

его энантиомерам, диастереоизомерам и солям присоединения фармацевтически приемлемых оснований или кислот.

Также изобретение относится к соединению формулы (1), в которой n=0, соответствующему при этом соединению формулы (1a), его энантиомерам, диастереоизомерам и солям присоединения фармацевтически приемлемых оснований или кислот:

Также изобретение относится к соединению формулы (1), в которой n=1, соответствующему при этом соединению формулы (1b), его энантиомерам, диастереоизомерам и солям присоединения фармацевтически приемлемых оснований или кислот:

В соединениях формул (1), (1a) и (1b) согласно изобретению:

- R¹ означает: группу -(CH₂)₄C(O)OH;

- m - целое число от 0 до 8,

- L¹ - группа -C(O)-; -C(O)O- или -S(O)₂-

- R² означает:

- карбоциклическую группу с 5, 6 или 7 членами, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, замещенную или незамещенную;

- поликарбоциклическую группу с 8-14 членами, предпочтительно с 9 или 10 членами, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, замещенную или незамещенную;

- гетероциклическую группу с 5, 6 или 7 членами, замещенную или незамещенную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, которая может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы;

- полигетероциклическую группу с 8-14 членами, предпочтительно из 9 или 10 звеньев, замещенную или незамещенную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, которая может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы;

- L²-карбоцикличекую группу, при этом карбоцикл содержит 5, 6 или 7 членов, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, замещенную или незамещенную;

- L²-поликарбоциклическую группу, при этом поликарбоцикл содержит 8-14 членов, предпочтительно 9 или 10 членов, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, замещенную или незамещенную;

- L²-гетероциклическую группу, при этом гетероцикл содержит 5, 6 или 7 членов, замещенную или незамещенную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, которая может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы;

- L²-полигетероциклическую группу, при этом полигетероцикл содержит 8-14 членов, предпочтительно 9 или 10, замещенную или незамещенную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, которая может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы; или

- углеводородную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно 1-4 атомами углерода, предпочтительно алкильную, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода;

- L² означает алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода;

- R³, одинаковые или разные, означают:

- алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, третбутил;

- L²-карбоциклическую группу, при этом карбоцикл содержит 5, 6 или 7 членов, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, замещенную или незамещенную;

- L²-поликарбоциклическую группу, при этом поликарбоцикл содержит 8-14 членов, предпочтительно 9 или 10 звеньев, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, замещенную или незамещенную;

- L²-гетероциклическую группу, при этом гетероцикл содержит 5, 6 или 7 членов, замещенную или незамещенную, насыщенную или частично ненасыщенную, которая может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы; или

- L²-полигетероциклическую группу, при этом полигетероцикл содержит 8-14 членов, предпочтительно 9 или 10 звеньев, замещенную или незамещенную, насыщенную или частично ненасыщенную или ароматическую, которая может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы.

Карбоциклы, поликарбоциклы, гетероциклы и полигетероциклы являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбраны из:

- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, третбутокси;

- атома галогена;

- углеводородной группы, линейной или разветвленной, предпочтительно алкильной, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил;

- углеводородной группы, линейной или разветвленной, предпочтительно алкильной, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена;

- цианогруппы (-CN); или

- сульфонилалкильной группы (-S(O)₂-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил;

- карбоциклической группы с 5, 6 или 7 членами, насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической, предпочтительно фенила, незамещенного или замещенного, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, третбутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил.

Предпочтительно в соединении формул (1), (1a) и (1b) R³, одинаковые или разные, означают:

- алкил, линейный или разветвленный, с 1-3 атомами углерода; или

- L²-карбоциклическую группу,

при этом L² означает алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода; причем карбоцикл является ароматическим 5- или 6-членным, например, фенил, при необходимости замещенный.

Предпочтительно в соединении формул (1), (1a) и (1b) m означает 0 или 1, предпочтительно 0.

Предпочтительно в соединении формул (1), (1a) и (1b) R² означает:

- ароматическую карбоциклическую 6-членную группу, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:

- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, третбутокси;

- атома галогена, например, фтора, хлора, брома;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например, трифторметил;

- цианогруппы (-CN); или

- сульфонилалкильной группы (-S(O)₂-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил, например, сульфонилметан ((-S(O)₂CH₃);

- арильной группы, предпочтительно фенила, незамещенного или замещенного, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, третбутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил;

- ароматическую гетероциклическую 5- или 6-членную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:

- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, третбутокси;

- атома галогена, например, фтора, хлора, брома;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например, трифторметил;

- цианогруппы (-CN); или

- сульфонилалкильной группы (-S(O)₂-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил, например, сульфонилметан (-S(O)₂CH₃);

- арильной группы, предпочтительно фенила, незамещенной или замещенной, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, третбутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил;

предпочтительно гетероцикл незамещен или замещен фенильной группой, замещенной или незамещенной, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, третбутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил;

- ароматический полигетероцикл с 8-14 членами, предпочтительно с 9 или 10 членами, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, выбранных из азота, серы и кислорода, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:

- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопрополкси, бутокси, третбутокси;

- атома галогена, например, фтора хлора, брома;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метил, этил, пропил бутил, изопропил, третбутил;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1 - 4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например, трифторметил;

- цианогруппы ((-CN); или

- сульфонилалкильной группы (-S(O)₂-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил, например, сульфонилметан ((-S(O)₂CH₃);

- арильной группы, предпочтительно фенила, незамещенной или замещенной, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, третбутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил;

- алкильную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил; или

- L²-карбоциклическую группу, при этом карбоцикл является ароматическим с 5 или 6 членами, например, фенил, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:

- алкоксильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, третбутокси;

- атома галогена, например фтора, хлора, брома;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например, трифторметил;

- цианогруппы (-CN); или

- сульфонилалкильной группы (-S(O)₂-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил, например, сульфонилметан (-S(O)₂CH₃);

- арильной группы, предпочтительно фенила, незамещенной или замещенной, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, третбутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил;

L² означает алкильную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил.

Предпочтительно в соединении формул (1), (1a), (1b) R² означает:

- фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:

- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, третбутокси;

- атома галогена, например, фтора, хлора, брома;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например, трифторметил;

- цианогруппы (-CN); или

- сульфонилалкильной группы (-S(O)₂-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил, например, сульфонилметан (-S(O)₂CH₃);

- фенильной группы, незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, третбутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил;

предпочтительно заместитель или заместители на фениле находятся в позиции орто или пара;

- моно- или полициклический гетероарил, выбранный из:

незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:

- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, изопропокси, бутокси, третбутокси;

- атома галогена, например, фтора, хлора, брома;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например, трифторметил;

- цианогруппы (-CN); или

- сульфонилалкильной группы (-S(O)₂-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил, например, сульфонилметан (-S(O)₂CH₃);

- фенильной группы, незамещенной или замещенной, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, третбутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил;

предпочтительно моно- или полициклический гетероарил выбран из:

- L²-карбоциклическую группу, при этом карбоцикл является фенилом, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:

- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, изопропокси, третбутокси;

- атома галогена, например, фтора, хлора, брома;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например, трифторметил;

- цианогруппы (-CN); или

- сульфонилалкильной группы (-S(O)₂-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил, например, сульфонилметан (-S(O)₂CH₃);

- фенильной группы, незамещенной или замещенной, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, третбутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил;

L² означает алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, предпочтительно метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил, например, -CH₂-; или

- алкильную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил пропил, бутил, изопропил, третбутил.

Предпочтительно в соединении формул (1), (1a), (1b) R² означает:

- фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:

- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, третбутокси;

- атома галогена, например, фтора, хлора, брома;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например, трифторметил;

- цианогруппы (-CN); или

- сульфонилалкильной группы (-S(O)₂-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил пропил, бутил, изопропил, третбутил, например, сульфонилметан (-S(O)₂CH₃);

предпочтительно заместитель или заместители на фениле находятся в позиции орто или пара;

- моно- или полициклический гетероарил, выбранный из:

незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:

- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, третбутокси;

- атома галогена, например, фтора, хлора, брома;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например, трифторметил;

- цианогруппы (-CN); или

- сульфонилалкильной группы (-S(O)₂-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил, например, сульфонилметан (-S(O)₂CH₃);

- фенильной группы, незамещенной или замещенной, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, третбутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил;

предпочтительно моно- или полициклический гетероарил выбран из:

- L²-карбоциклическую группу, при этом карбоцикл является фенилом, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:

- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, третбутокси;

- атома галогена, например фтора, хлора, брома;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например, трифторметил;

- цианогруппы (-CN); или

- сульфонилалкильной группы (-S(O)₂-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил, например, сульфонилметан (-S(O)₂CH₃);

L² означает алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, предпочтительно метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил, например, -CH₂-; или

- алкильную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, третбутил.

Под поликарбоциклом и полигетерокарбоциклом согласно изобретению подразумеваются полициклические карбоциклы и гетерокарбоциклы, в частности, содержащие два конденсированных между собой цикла.

Предпочтительно, если не указано иное, в соединениях формул (1), (1a), (1b) согласно изобретению поликарбоциклы содержат 9 или 10 членов и являются замещенными или незамещенными, предпочтительно содержат 10 членов, и являются ароматическими и замещенными или незамещенными.

Предпочтительно, если не указано иное, в соединениях формул (1), (1a), (1b) согласно изобретению полигетерокарбоциклы содержат 9 или 10 членов и могут содержать 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы, они являются замещенными или незамещенными, насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, предпочтительно ароматическими. Полигетерокарбоциклы означают, в частности,

Предпочтительно, если не указано иное, в соединениях формул (1), (1a), (1b) согласно изобретению карбоциклы содержат 5 или 6 членов, являются насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, замещенными или незамещенными, предпочтительно они содержат 6 членов и являются ароматическими, например, фенилом.

Предпочтительно, если не указано иное, в соединениях формул (1), (1a), (1b) согласно изобретению гетерокарбоциклы содержат 5 или 6 членов и могут содержать 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы, они являются замещенными или незамещенными, насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, предпочтительно ароматическими. Они выбраны, например, из:

Изобретение относится также к сольватам соединений формул (1), (1a), (1b). Соединения формул (1), (1a), (1b) имеют карбоксильную функцию и могут быть превращены в соль. Следовательно, они могут быть в форме солей присоединения органических или неорганических оснований. Соли присоединения оснований являются, например, фармацевтически приемлемыми солями, такими, как натриевые, калийные, кальциевые соли, получаемые за счет использования гидроксидов щелочных и щелочноземельных металлов в качестве оснований. В качестве любого другого типа солей присоединения фармацевтически приемлемых оснований можно указать на соли с аминами и, в частности, глюкамином, N-метилглюкамином, N,N-диметилглюкамином, этаноламином, морфолином, N-метилморфолином или лизином.

Соединения формул (1), (1a), (1b) могут быть также превращены в соль с помощью неорганических или органических кислот, предпочтительно с помощью фармацевтически приемлемых кислот, таких, как соляная, фосфорная, фумаровая, лимонная, щавелевая, серная, аскорбиновая, винная, малеиновая, миндальная, метансульфоновая, лактобионовая, глюконовая, глюкаровая, янтарная, сульфоновая или гидроксипропансульфоновая кислоты.

Также настоящее изобретение относится к первому способу (P1) получения соединений формулы (1), включающему в себя:

a) защиту кислотной функции (носитель: R¹) соединения формулы (II):

где: R¹ имеет то же значение, что и в формуле (1);

b) реакцию между соединением, полученным на этапе a), и соединением формулы R⁴-(CH₂)₂-R⁵, в которой R⁴ и R⁵, одинаковые или разные, означают уходящую группу; R⁵ является предпочтительно лучшим нуклеофугом, чем R⁴;

c) реакцию между соединением, полученным на этапе с), и соединением формулы

где: L¹, n, m, R² и R³ имеют те же значения, что и в формуле (1);

d) снятие защиты с соединения, полученного на этапе c).

Исходные продукты являются стандартными или могут быть легко получены специалистом на основе общих знаний в области органической химии.

Этап a), соответствующий защите кислотной функции, может проводиться любым известным специалисту способом, лишь бы защита была выборочной и относилась к кислотной группе вместо спиртовой. Из защитных групп карбоксильной функции могут подойти те, которые описаны в общем виде в Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. и Wuts P.G.M., изд-во John Wiley and Sons, 1991, а также в Protective Groups, Kocienski P.J., 1994, изд-во Georg Thieme. В качестве примера можно указать на защиту карбоновой функции в виде сложного эфира (алкил с 1-6 атомами углерода, например, метил). Например, этап а) может проводиться посредством реакции между соединением формулы (1) и метанолом в присутствии кислоты, в частности, серной.

Этап b) проводится предпочтительно в апротонном полярном растворителе, таком, как ацетонитрил, диметилформамид, ацетон, диметилсульфоксид, и в галогенных углеводородах, таких, как дихлорметан или дихлорэтан, при соответствующей температуре, в частности, в диапазоне от 15 до 80°C, предпочтительно от 15 до 35°C. Предпочтительным растворителем является, в частности, ацетонитрил. Предпочтительно этот этап проводится в присутствии основания, такого, как карбонат калия. Среднему специалисту известно, что исходная группа тем лабильнее, чем устойчивей соответствующий анионный тип. Следовательно, R⁵ является лучшим нуклеофугом, чем R⁴, это соответствует тому факту, что R⁵ более устойчив, чем R⁴. Исходные группы R⁴ и R⁵, одинаковые или разные, выбираются из атомов галогена, предпочтительно хлора и брома, групп арилсульфонилокси (с 6-10 атомами углерода), при этом арильная группа замещена при необходимости одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода, и групп алкилсульфонилокси (с 1-6 атомами углерода), в которых алкильная группа при необходимости замещена одним или несколькими атомами галогена. Предпочтительно R⁴ означает хлор, R⁵ - бром.

Этап c) представляет собой этап нуклеофильного замещения, для которого рабочие условия могут быть легко определены специалистом. Предпочтительно реакция проводится в апротонном полярном растворителе в присутствии основания. Соответствующими примерами растворителя могут служить ацетонитрил, диметилформамид, ацетон, диметилсульф оксид и галогенные углеводороды, такие, как дихлорметан, или дихлорэтан. В отношении основания можно указать на карбонаты щелочного или щелочноземельного металла, например карбонат калия. Предпочтительно реакция на этапе c) проводится при температуре от 50 до 120°C, например, на флегме растворителя в присутствии йодида щелочного металла, такого, как йодид калия. Количество щелочного йодида может быть переменным и зависит преимущественно от типа реактивов, типа растворителя и температуры реакции. Реакция является, как правило, стехиометрической, тем не менее возможно работать с незначительным избытком одного или другого реактива.

Этап d) снятия защиты может проводиться любым методом снятия защиты, известным среднему специалисту и совместимым с защитой, примененной на этапе a) и позволяющей восстановить кислотную функцию. Так, например, может применяться омыление в основной, кислой или каталитической среде (Pd/C).

Для получения соединения формулы (1a) применяется тот же способ (P1) и соединение формулы (Ша):

где: R², R³ и m имеют те же значения, что и в формуле (1a).

Исходные продукты являются стандартными или могут быть легко получены специалистом на основе общих знаний в области органической химии.

Для получения соединения формулы (1b) применяется тот же способ (P1) и соединение формулы (Шb):

где: L¹, n, m, R² и R³ имеют те же значения, что и в формуле (1b).

Исходные продукты являются стандартными или могут быть легко получены средним специалистом на основе общих знаний в области органической химии.

Также изобретение относится ко второму способу (P2) получения соединения формулы (1), включающему в себя:

1) реакцию между соединением формулы (Ш) и соединением формулы R⁴-(CH₂)₂-R⁵, где R и R⁵ имеют те же значения, что и в способе (P1);

ii) защиту кислотной функции соединения формулы (11);

iii) реакцию между соединением, полученным на этапе i), и соединением, полученным на этапе (ii);

iv) снятие защиты с соединения, полученного на этапе iii).

Исходные продукты являются стандартными или могут быть легко получены средним специалистом на основе общих знаний в области органической химии.

Этап i) проводится предпочтительно в апротонном полярном растворителе, таком, как ацетонитрил, диметилформамид, ацетон, диметилсульфоксид, и в галогенных углеводородах, таких, как дихлорметан или дихлорэтан, при соответствующей температуре, в частности, от 15 до 80°C, предпочтительно от 15 до 35°C. Предпочтительным растворителем служит, в частности, ацетонитрил. Предпочтительно этот этап проводится в присутствии основания, такого, как карбонат калия.

Этап ii), соответствующий защите кислотной функции, может проводиться любым способом, известным среднему специалисту, лишь бы защита кислотной функции была выборочной по отношению к спиртовой функции. Из защитных групп карбоновой функции могут подойти те, которые в общем виде описаны в Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. и Wuts P.G.M., изд-во John Wiley and Sons, 1991, а также в Protextive Groups, Kocienski P.J., 1994, изд-во Georg Thieme. В качестве примера можно указать на защиту карбоновой функции в форме сложного эфира (алкил с 1-6 атомами углерода, например, метил). Например, этап а) может осуществляться посредством реакции между соединением формулы (1) и метанолом в присутствии кислоты, в частности, серной.

Этап iii) представляет собой этап нуклеофильного замещения, при котором рабочие условия могут быть легко определены средним специалистом. Предпочтительно, чтобы реакция проводилась в апротонном полярном растворителе в присутствии основания. Соответствующими примерами растворителя могут служить ацетонитрил, диметилформамид, ацетон, диметилсульфоксид и галогенные углеводороды, такие, как дихлорметан или дихлорэтан. В отношении основания можно указать на карбонаты щелочного или щелочно-земельного металла, например, карбонат калия. Предпочтительно реакция на этапе с) проводится при температуре от 50 до 120°C, например, на флегме растворителя в присутствии йодида щелочного металла, такого, как йодид калия. Количество щелочного йодида может быть переменным и зависит главным образом от типа реактивов и типа растворителя, а также от температуры реакции. Реакция является, как правило, стехиометрической, тем не менее возможно работать при легком избытке того или иного реактива.

Этапом iv) снятия защиты может быть любое снятие защиты, известное специалисту, совместимое с защитой на этапе ii) и позволяющее восстановить кислотную функцию. Например, может применяться омыление в основной, кислой или каталитической среде (Pd/C).

Для получения соединения формулы (1a) применяется тот же способ (P2) и соединение формулы (Ша):

где: m, R² и R³ имеют те же значения, что и в формуле (1a).

Исходные продукты являются стандартными или могут быть легко получены средним специалистом на основе общих знаний в области органической химии.

Для получения соединения формулы (1b) применяется тот же способ (P2) и соединение формулы (Шb):

где: L¹, n, m, R² и R³ имеют те же значения, что и в формуле (1b).

Исходные продукты являются стандартными или могут быть легко получены средним специалистом на основе своих общих знаний в области органической химии.

Соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными в качестве лекарственного средства. В частности, они эффективны при лечении патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности (или синдромом X), в частности при лечении диабета второго типа.

Также изобретение относится к применению соединений согласно изобретению в сочетании с другими видами лечения, в частности, с другими видами противодиабетического лечения.

Предпочтительно соединения согласно изобретению обладают выраженной активностью угнетения глюконеогенеза.

Предпочтительно соединения согласно изобретению характеризуются активностью расхода глюкозы.

Также изобретение относится к применению соединения согласно изобретению для изготовления лекарственного средства.

Изобретение относится кроме того к применению соединения согласно изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности (или синдромом X), в частности, диабета второго типа.

Также изобретение относится к применению соединений согласно изобретению в сочетании с другими видами лечения, в частности, по меньшей мере, с другим антидиабетическим средством, например, выбранным из инсулина, сульфонилмочевины (например, глибенкламид, глимепирид, глипизид), тиозолин-дикетонов, глинидов, ингибитора DPP-IV (ингибитор дипептидилпептидазы), GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) или их аналогов.

Также изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного начала, по меньшей мере, одно соединение согласно изобретению. Эти композиции содержат также фармацевтически приемлемый наполнитель и/или эксципиент. Фармацевтические композиции могут иметь любую форму, известную специалисту, в частности, иметь формы, предназначенные для парентерального, орального, ректального, чрескожного приема, а также приема через слизистую, предпочтительно орально.

Композиции согласно изобретению будут иметь форму растворимых веществ или инъецируемых суспензий или флаконов со многими дозами, таблеток с и без покрытия, драже, капсул, желатиновых капсул, пилюль, облаток, порошков, свечей или ректальных капсул, растворов или суспензий, для чрескожного применения, в полярном растворителе или для применения через слизистую. Эксципиенты, которые подходят для таких видов приема, представляют собой производные целлюлозы или микрокристаллической целлюлозы, карбонаты щелочно-земельных металлов, фосфат магния, крахмалы, модифицированные крахмалы, лактозу для твердых форм.

Для ректального применения предпочтительными эксципиентами выступают масло какао и стеараты полиэтиленгликоля.

Для парентерального применения наиболее удобно применяемыми наполнителями являются вода, водорастворимые вещества, физиологическая сыворотка, изотонические растворимые вещества.

Дозировка может варьироваться в широких пределах в зависимости от терапевтических показаний, способа приема, от возраста и веса пациента.

Также изобретение относится к композиции, содержащей в качестве активного начала, по меньшей мере, одно соединение по изобретению в сочетании, по меньшей мере, с одним противодиабетическим средством, выбранным, например, из инсулина, сульфонилмочевины (например, глибенкламид, глимепирид, глипизид), тиазолин-дикетонов, глинидов, ингибитора DPP-IV (ингибитор дипептидилпептидазы), GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) и их аналогов.

В этих композициях содержится также фармацевтически приемлемый наполнитель или эксципиент.

Также изобретение относится к способу лечения патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности (или синдромом X), в частности, для лечения диабета второго типа, предусматривающему прием нуждающимся пациентом достаточного количества, по меньшей мере, одного соединения согласно изобретению вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем или эксципиентом.

Идентификации пациента, нуждающегося в описанном выше лечении, производится специалистом. Ветеринар или врач может определить посредством клинических тестов, физического обследования, биологических тестов или диагнозов и на основе семейной и/или медицинской истории болезни больных, нуждающихся в таком лечении.

Под «достаточным количеством» подразумевается количество соединения согласно изобретению, которое эффективно при профилактике или лечении патологических состояний. Достаточное количество может быть определено специалистом посредством соответствующего метода и путем наблюдения за результатами, полученными в аналогичных обстоятельствах. Для определения достаточного количества специалистом должны учитываться разные факторы, в частности, и не только эти: пациент, его рост, возраст, общее состояние здоровья, сопутствующее заболевание и степень его тяжести, ответы пациента, тип соединения, способ приема, биологическая эффективность прописанного соединения, доза, одновременное применение других лекарств и пр. Предпочтительно от 5 до 500 мг/сутки соединения согласно изобретению прописываются больному для одного или нескольких приемов, предпочтительно для разового приема.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности (или синдромом X), в частности, диабета второго типа, предусматривающему прием нуждающимся пациентом достаточного количества, по меньшей мере, одного соединения согласно изобретению вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем или эксципиентом и, по меньшей мере, одного другого противодиабетического средства, например, выбранного из инсулина, сульфонилмочевины (например, глибенкламид, глимепирид, глипизид), тиазолин-дикетонов, глинидов, ингибитора DPP-IV (ингибитор дипептидилпептидазы), GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) и их аналогов.

Ниже изобретение описывается с помощью не ограничивающих примеров выполнения.

Осуществление изобретения

Пример 1. Получение соединений согласно изобретению

Первым этапом является реакция этерификации, на этапах 2 и 3 проводятся реакции по нуклеофильному замещению, на этапе 4 проводится реакция гидролиза.

Оборудование: трехгорлая колба емкостью 500 мл с магнитной мешалкой и холодильником, расположенная с возможностью продувания азотом. Масляная баня.

5-(4-гидроксифенил)-н-валериановую кислоту 1, (25 г) растворили в метаноле (375 мл) перед медленным вливанием раствора серной кислоты (25 мл). Приготовленный при этом раствор нагревали до 65°C в течение ночи.

Протекание реакции контролировалось тонкослойной хроматографией (элюент : гептан/этилацетат: 1:1). После перемешивания в течение ночи в таких условиях отмечено исчезновение исходной кислоты 1 в пользу менее полярного продукта. Реакционную среду сгустили до сухого состояния при пониженном давлении. Полученный остаток снова растворили дихлорметаном (300 мл). Неоднородную среду нейтрализовали и повысили основность, с соблюдением меры предосторожности, с помощью раствора, насыщенного водородкарбонатом натрия (pH 8-9). Затем водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном. После объединения органических фаз их однократно промыли насыщенным раствором хлорида натрия, просушили сульфатом магния, фильтровали и сгустили при пониженном давлении, получили масло розового цвета (27 г).

Выход: 99%.

Оборудование: трехгорлая колба емкостью 500 мл с магнитной мешалкой и холодильником, расположенная с возможностью продувания азотом. Масляная баня.

Сложный эфир 5-(4-гидроксифенил)-пентаноат метила 2 (26,8 г) растворили в ацетонитриле (250 мл). В раствор добавили предварительно высушенный карбонат калия (53,36 г). Реакционную среду нагрели до 50°C перед медленным вливанием раствора 1-бром-2-хлорэтана (55,36 г) в ацетонитрил (60 мл). Реакционную среду нагревали до 80°C в течение ночи.

Ход реакции контролировали посредством тонкослойной хроматографии (элюент : гептан/этилацетат: 7:3).

После 24 часов перемешивания в таких условиях постоянно отмечалось присутствие фенола 2. Добавили дополнительное количество 1-бром-2-хлорэтана (9,23 г, 64,3 ммоля, 0,5 экв.) и продолжили перемешивание реакционной смеси при 80°C еще в течение 24 ч. Контроль тонкослойной хроматографией показал, что реакции не происходило. ЯМР протона аликвотного количества реакционной среды позволил определить количество соединений 2 и 3 при соотношении порядка 33:66. После охлаждения до комнатной температуры реакционную среду фильтровали с целью удаления карбоната калия. Карбонат калия промыли этилацетатом, затем фильтрат сгустили до сухого состояния при пониженном давлении. Полученный остаток снова растворили водой (100 мл), водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органические фазы объединили, промыли раствором гидроксида натрия 1М (200 мл) и водой (100 мл), сушили на сульфате магния, фильтровали и сгустили при пониженном давлении, получили масло бежевого цвета (39,5 г).

Анализ с помощью ЯМР-1Н реакционного сырого вещества выявил присутствие ожидаемого хлорпроизводного 3 в смеси с содержанием ок. 30% исходного материала 2.

Реакционное сырое вещество очистили хроматографией на силикагели (1L). Подлежащие разделению соединения были элюированы с применением градиента гептан/этилацетат.

Требуемое соединение отделили в виде масла (22,4 г).

Выход: 64%.

Оборудование: прибор Стема, оснащенный системой нагрева и орбитальной мешалкой, реакторами Manifold на 9 мл, испарительной системой Multivac, аппаратом Allexis для экстрагирования.

При продувании азотом хлорпроизводное 3 (500 мг, 1,85 ммол, 1 экв.) поместили в разные реакторы и растворили в ацетонитриле (5 мл) в присутствии R-пиперазина (1,85 ммоля. 1 экв.), предварительно просушенного карбоната калия (766 мг, 5,54 ммоля, 3 экв.) и йодида калия (307 мг, 1,85 ммоля, 1 экв.). После продувки азотом реакторы закрыли и нагревали до 80°C.

Через 72 часа нагревание прекратили. После охлаждения до комнатной температуры разные реакционные среды фильтровали одновременно на фильтрующем элементе Supelco, подключенном к аппарату Manifold, для удаления неорганических солей. После промывки ацетонитрилом фильтраты сгустили до сухого состояния при пониженном давлении с помощью аппарата Multivac. Полученные остатки повторно растворили водой (20 мл) и трижды экстрагировали одновременно в аппарате Allexis с применением этилацетата (10 мл). Разные органические фазы объединили и сушили сульфатом магния, фильтровали и сгустили при пониженном давлении с помощью аппарата Multivac.

Разные реакционные сырые вещества очистили хроматографией в предварительно заполненной колонке Redisep 40 г системы Biotage SP4, применяя градиент дихлорметан/метанол.

Оборудование: прибор Стема, оснащенный системой нагрева и орбитальной мешалкой, реакторами Manifold на 9 мл, испарительной системой Multivac.

Разные сложные эфиры, полученные из 3, растворили в дихлорметане (5 мл) в присутствии триметилсиланоата калия. Реакционную среду нагревали до 35°C в течение ночи.

После перемешивание в течение ночи в таких условиях контроль тонкослойной хроматографией (элюент : дихлорметан/метанол: 92:2, ультрафиолетовое проявление) выявил исчезновение сложных эфиров в пользу более полярных продуктов.

Разные реакционные среды сгустили под пониженным давлением. Полученные остатки измельчили смесью из простого диэтилэфира (4 части) и этанола (2 части) для удаления избытка триметилсиланоата калия и остаточного триметилметоксисилана. После фильтрации карбоксилаты калия были отделены и просушены при пониженном давлении.

Каждый карбоксилат калия растворили в минимальном количестве дистиллированной воды (1-11 мл) перед добавкой раствора соляной кислоты 1N (2 экв.). Через 30 мин. перемешивания образовавшиеся кислоты выпали в осадок в виде смолы. Каждую смолу периодически измельчали до образования порошкового осадка. Осадки фильтровали, однократно промыли водой и сушили при пониженном давлении в присутствии P₂O₅.

Следующие соединения были получены способом по приведенной выше общей схеме.

Пример 2. Исследование противодиабетической активности соединений на мышах db/db

Было проведено тестирование противодиабетической активности соединения формулы (1) оральным приемом на животной модели диабета второго типа с использованием мышей db/db.

Использовались больные диабетом мыши в возрасте 8 недель; они обладали очень высокой гипергликемией. Животных содержали в течение не менее недели после их поступления и до даты проведения эксперимента в питомнике для подопытных животных при регулируемой температуре 21-22°C, они были подвержены воздействию постоянного цикла чередования света (от 7 ч. до 19 ч.) и темноты (от 19 ч. до 7 ч.). Их питание состояло из поддерживающего режима; вода и пища присутствовали в неограниченном количестве (ad libitum).

На мышей воздействовали орально с применением тестируемого продукта (200 мг/кг через рот) в виде суспензии в смеси из воды и метилцеллюлозы или наполнителя (смесь из воды и метилцеллюлозы) утром в день эксперимента. Непосредственно перед введением продукта, а также через 1 и 2 часа после введения продукта производили взятие крови (каплю крови) путем надреза хвоста для определения гликемии.

Гликемию измеряли глюкометром (Lifescan OneTouch Ultra, LifeScan, Johnson-Johnson Company) и измерительными полосками для определения гликемии One Touch Ultra.

В таблице 1 приведены полученные результаты. Этими результатами являются процентные данные о снижении начальной гликемии. Для сравнения приведены также данные по снижению гликемии у контрольных животных, получавших только наполнитель, и данные по метформину.

Эти результаты свидетельствуют об эффективности соединений формулы (1) и позволяют сделать вывод о снижении гликемии у животных, больных диабетом.