26.08.2017
217.015.e22e

Способы получения сложных эфиров пинакола и 4-хлор-2 фтор-3- замещенной фенилбороновой кислоты и способы их применения

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002625800
Дата охранного документа
19.07.2017
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к способу получения сложного эфира пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты. Способ включает приведение 1-хлор-3-фтор-2-метоксибензола в контакт с алкиллитием с получением литированного 1-хлор-3-фтор-2-метоксибензола, приведение литированного 1-хлор-3-фтор-2-метоксибензола в контакт с электрофильным производным бороновой кислоты с получением 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната, взаимодействие 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната с водным основанием с получением (4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)тригидроксибората, взаимодействие (4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)тригидроксибората с кислотой с получением 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты и взаимодействие 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты с 2,3-диметил-2,3-бутандиолом. Также предложены способ получения 2-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенила)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборалана, способ применения сложного эфира пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты. Изобретение позволяет эффективно получить сложный эфир пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты и эффективно его использовать для получения гербицидных промежуточных соединений. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 3 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

ЗАЯВКА НА ПРИОРИТЕТ

По настоящей заявке испрашивается приоритет от даты подачи предварительной патентной заявки США с серийным номером 61/582173, зарегистрированной 30 декабря 2011 года, "СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ПИНАКОЛА И 4-ХЛОР-2-ФТОР-3-ЗАМЕЩЕННОЙ ФЕНИЛБОРОНОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ".

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способам получения сложных эфиров пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной-фенилбороновой кислоты и к способам применения сложных эфиров пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты. Варианты осуществления настоящего изобретения также относятся к способам получения 2-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборалана (PBE-пинакола) и к способам его применения.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновая кислота (PBA) и 2-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-1,3,2-диоксаборинан (PBE) представляют собой пригодные промежуточные соединения при получении соединений 6-(полизамещенный арил)-4-аминопиколината и соединений 2-(полизамещенный арил)-6-амино-4-пиримидинкарбоновой кислоты, которые являются пригодными в качестве гербицидов. PBA можно этерифицировать с использованием 1,3-пропандиола с получением PBE.

Для некоторых операций желательной является возможность эффективно кристаллизовать 4-хлор-2-фтор-замещенную фенилбороновую кислоту, такую как PBA, или сложный эфир 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты, такой как PBE. Например, твердое кристаллическое вещество сложный эфир 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты может являться более подходящим для хранения и транспортировки, чем раствор сложного эфира 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты. Неблагоприятно PBE имеет относительно низкую температуру плавления, которая может нарушать или препятствовать его эффективной кристаллизации. Температура плавления PBE составляет 39-41°C. Таким образом, сохраняется потребность в сложном эфире 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты, который имеет относительно более высокую температуру плавления и который можно эффективно получать и эффективно использовать в последующих способах, таких как получение гербицидных промежуточных соединений.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к способу получения сложного эфира пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты, который включает приведение 1-хлор-3-фтор-2-замещенного бензола в контакт с алкиллитием с образованием литированного 1-хлор-3-фтор-2-замещенного бензола. Литированный 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол можно приводить в контакт с электрофильным производным бороновой кислоты с образованием 4-хлор-2-фтор-3-замещенного фенилбороната. 4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенилборонат можно подвергать взаимодействию с водным основанием с образованием (4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенил)тригидроксибората. (4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенил)тригидроксиборат можно подвергать взаимодействию с кислотой с образованием 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты. 4-хлор-2-фтор-3-замещенную фенилбороновую кислоту можно подвергать взаимодействию с 2,3-диметил-2,3-бутандиолом.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения 2-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборалана, который включает приведение 2-хлор-6-фторанизола в контакт с н-бутиллитием с образованием 6-хлор-2-фтор-3-литиоанизола. 6-хлор-2-фтор-3-литиоанизол можно приводить в контакт с триметилборатом с образованием диметил-4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната. Диметил-4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилборонат можно подвергать взаимодействию с водным гидроксидом калия с образованием (4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)тригидроксибората калия. Затем (4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)тригидроксиборат калия можно подвергать взаимодействию с водной соляной кислотой с образованием 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты. 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновую кислоту можно подвергать взаимодействию с 2,3-диметил-2,3-бутандиолом.

Еще один другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу применения сложного эфира пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты, включающему взаимодействие сложного эфира пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты с метил-4-ацетамидо-3,6-дихлорпиколинатом с получением 6-(4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенил)-4-аминопиколината.

Еще один другой друг вариант осуществления настоящего изобретения относится к сложному эфиру пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты, получаемому введением 2,3-диметил-2,3-бутандиола в раствор, содержащий 4-хлор-2-фтор-3-замещенную фенилбороновую кислоту, где сложный эфир пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты получают с выходом продукта более приблизительно 90%.

СПОСОБ(Ы) ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описаны способы получения сложных эфиров пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты, таких как PBE-пинакол, а также способы применения сложных эфиров пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной-фенилбороновой кислоты. 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол можно подвергать взаимодествию с алкиллитием и электрофильным производным бороновой кислоты с образованием 4-хлор-2-фтор-3-замещенного фенилбороната. 4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенилборонат можно преобразовывать в 4-хлор-2-фтор-3-замещенную фенилбороновую кислоту посредством обработки водным основанием с последующим окислением. 4-хлор-2-фтор-3-замещенную фенилбороновую кислоту можно подвергать конденсации с 2,3-диметил-2,3-бутандиолом (пинаколом) с образованием сложного эфира пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты. Сложный эфир пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенную фенилбороновой кислоты можно использовать в дальнейших реакциях, таких как реакция сочетания Сузуки, с получением дополнительных химических соединений, таких как 6-(4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенил)-4-аминопиколинаты.

Схема реакции получения сложного эфира пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты из 1-хлор-3-фтор-2-замещенного бензола показана ниже:

где X представляет собой F, OR1 или NR2R3, Y представляет собой H или F, каждый из R1, R2 и R3 независимо представляет собой метильную группу, этильную группу, пропильную группу или бутильную группу. Схема реакции подробно описана ниже.

Алкиллитий можно добавлять или вводить в 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол для облегчения реакции литирования 1-хлор-3-фтор-2-замещенного бензола и алкиллития и образования реакционной смеси, содержащей литированный 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол. По меньшей мере в некоторых вариантах осуществления 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол представляет собой 2-хлор-6-фторанизол (2,6-CFA). 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол можно получать общепринятыми способами, которые подробно не описаны в настоящем описании. Алкиллитий может представлять собой любое соединение, которое содержит литий и алкильную функциональную группу (т.е. с неразветвленной цепью, разветвленной цепью или циклической конфигурации), такую как метил, этил, 1-метилэтил, пропил, циклопропил, бутил, 1,1-диметилэтил, циклобутил, 1-метилпропил или гексил. В качестве неограничивающего примера алкиллитий может включать метиллитий, н-бутиллитий (n-BuLi), сек-бутиллитий, трет-бутиллитий или пропиллитий. В одном или более вариантах осуществления алкиллитий представляет собой n-BuLi. Алкиллитий является коммерчески доступным от многих источников, включая, но, не ограничиваясь ими, Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO). В вариантах осуществления, где 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол представляет собой 2,6-CFA, и алкиллитий представляет собой n-BuLi, литированный 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол может представлять собой 6-хлор-2-фтор-3-литиоанизол (Li-2,6-CFA).

Реакцию литирования можно проводить в инертном органическом растворителе, в котором 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол является по меньшей мере частично растворимым. В одном или более вариантах осуществления 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол по меньшей мере по существу растворяется в инертном органическом растворителе. Инертный органический растворитель может включать, но, не ограничиваться ими, C5-C8 углеводород (т.е. с неразветвленной, разветвленной цепью или циклической конфигурации), такой как пентан, гексан, циклогексан, изооктан, простой эфир (например, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, простые эфиры гликоля, включая 1,2-диметоксиэтан) или их сочетания. По меньшей мере в некоторых вариантах осуществления инертный органический растворитель представляет собой 1,2-диметоксиэтан (DME).

По меньшей мере можно использовать один молярный эквивалент алкиллития относительно 1-хлор-3-фтор-2-замещенного бензола. Алкиллитий можно добавлять в небольшом избытке относительно соединения 1-хлор-3-фтор-2-замещенного бензола, таком как от приблизительно 1% до приблизительно 10% молярного избытка относительно 1-хлор-3-фтор-2-замещенного бензола или от приблизительно 2% до приблизительно 5% молярного избытка относительно 1-хлор-3-фтор-2-замещенного бензола. Реакцию литирования можно проводить в безводных условиях при атмосферном давлении или выше и при температуре менее или равной приблизительно -30°C, предпочтительно менее -50°C, такой как менее приблизительно -65°C. Реакционную смесь можно перемешивать (например, путем смешивания, перемешивания с использованием ультразвука, встряхивания герметичного сосуда) в течение достаточного количества времени для облегчения депротонирования 1-хлор-3-фтор-2-замещенного бензола в положении (C4) между атомом углерода (C3), с которым связан заместитель фтор, и другим атомом углерода (C5), с которым связана Y-группа. Реакцию литирования можно проводить в инертной атмосфере, такой как в атмосфере азота (N2).

В реакционную смесь можно добавлять или вводить электрофильное производное бороновой кислоты для взаимодействия или контактирования с литированным 1-хлор-3-фтор-2-замещенным бензолом и получения раствора фенилбороната, содержащего 4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенилборонат. Электрофильное производное бороновой кислоты может представлять собой триалкилборат, такой как триметилборат (B(OMe)3), триэтилборат (B(OEt)3) или триизопропилборат (B(Oi-Pr)3). По меньшей мере в некоторых вариантах осуществления электрофильное производное бороновой кислоты представляет собой B(OMe)3. В вариантах осуществления, в которых электрофильное производное бороновой кислоты представляет собой B(OMe)3 и литированный 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол представляет собой Li-2,6-CFA, 4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенилборонат может представлять собой диметил-4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилборонат (PBA-diMe). Электрофильное производное бороновой кислоты можно добавлять медленно, при этом поддерживая температуру реакционной смеси менее или равную -30°C, предпочтительно менее -50°C, такую как менее приблизительно -65°C. Реакционную смесь можно перемешивать в течение количества времени, достаточного для того, чтобы электрофильное производное бороновой кислоты взаимодействовало с литированным 1-хлор-3-фтор-2-замещенным бензолом. К концу реакции температура солевого раствора фенилбороната может находиться в диапазоне от приблизительно 20°C до приблизительно 25°C (например, температура окружающей среды).

К раствору фенилбороната можно добавлять или вводить водное основание для взаимодействия с или для гидролиза 4-хлор-2-фтор-3-замещенного фенилбороната и образования первого многофазного раствора, содержащего (4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенил)тригидроксиборат. Водное основание может включать основание достаточной силы для гидролиза 4-хлор-2-фтор-3-замещенного фенилбороната. В качестве неограничивающего примера водное основание может включать гидроксид калия (KOH), гидроксид натрия (NaOH) или их сочетания. По меньшей мере в некоторых вариантах осуществления водное основание представляет собой водный KOH. В вариантах осуществления, где 4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенилборонат представляет собой PBA-diMe, и водное основание представляет собой KOH, (4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенил)тригидроксиборат может представлять собой (4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)тригидроксиборат калия (PBA-K). Добавление или введение водного основания к раствору фенилбороната может приводить к получению первого многофазного раствора с более высокой температурой, чем у раствора фенилбороната. Необязательно можно предоставлять средства охлаждения (например, водяную баню для реакционного сосуда) для контроля температуры первого многофазного раствора, таким образом, что температура остается в диапазоне от приблизительно 25°C до приблизительно 30°C. Первый многофазный раствор можно перемешивать в течение достаточного количества времени для гидролиза водным основанием 4-хлор-2-фтор-3-замещенного фенилбороната. Затем первый многофазный раствор можно разделять на первую органическую фазу и первую водную фазу (например, путем переноса первого многофазного раствора в разделительный сосуд, такой как разделительная воронка). Можно удалять первую органическую фазу, при этом первую водную фазу, которая содержит (4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенил)тригидроксиборат, можно дополнительно обрабатывать, как подробно описано ниже.

По меньшей мере одну кислоту можно добавлять или вводить в первую водную фазу для взаимодействия или протонирования (4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенил)тригидроксибората и образования раствора фенилбороновой кислоты, содержащего 4-хлор-2-фтор-3-замещенную фенилбороновую кислоту. В качестве неограничивающего примера по меньшей мере одна кислота может включать соляную кислоту (HCl). Другие кислоты включают бромистоводородную кислоту (HBr), серную кислоту (H2SO4), метансульфоновую кислоту и пара-толуолсульфоновую кислоту. По меньшей мере одну кислоту можно использовать в чистом виде или можно разбавлять растворителем. По меньшей мере в некоторых вариантах осуществления кислота представляет собой 6M водную HCl. Можно использовать эквимолярное количество или избыток количества по меньшей мере одной кислоты относительно (4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенил)тригидроксибората. В вариантах осуществления, где (4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенил)тригидроксиборат представляет собой PBA-K, образуемая 4-хлор-2-фтор-3-замещенная фенилбороновая кислота может представлять собой 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновую кислоту (PBA). Необязательно можно предоставлять средства охлаждения для контроля температуры раствора фенилбороновой кислоты таким образом, чтобы температура оставалась в диапазоне от приблизительно 25°C до приблизительно 30°C. Раствор фенилбороновой кислоты можно перемешивать в течение достаточного количества времени для обеспечения значительного преобразования (4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенил)тригидроксибората в 4-хлор-2-фтор-3-замещенную фенилбороновую кислоту.

К раствору фенилбороновой кислоты можно добавлять или вводить смешиваемый с водой растворитель с получением второго многофазного раствора. 4-хлор-2-фтор-3-замещенная фенилбороновая кислота может являться по существу растворимой в смешиваемом с водой органическом растворителе относительно ее растворимости в растворе фенилбороновой кислоты таким образом, что второй многофазный раствор может содержать вторую органическую фазу, которая содержит 4-хлор-2-фтор-3-замещенную фенилбороновую кислоту и смешиваемый с водой растворитель. Вторая органическая фаза также может содержать инертный органический растворитель и воду. Смешиваемый с водой органический растворитель может являться совместимым с последующими реакциями с участием 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты, таким образом, не требуется проводить замену растворителя. В качестве неограничивающего примера смешиваемый с водой растворитель может представлять собой 4-метил-2-пентанон (т.е. метилизобутилкетон) (MIBK), ацетонитрил (MeCN), этилацетат (EtOAc) или их сочетания. В конкретном варианте осуществления также можно использовать толуол. По меньшей мере в некоторых вариантах осуществления смешиваемый с водой растворитель представляет собой MIBK. Необязательно можно добавлять или вводить соль, такую как хлорид калия (KCl), хлорид натрия (NaCl), хлорид кальция (CaCl2), бромид натрия (NaBr), бромид калия (KBr), сульфат натрия (Na2SO4), хлорид аммония (NH4Cl) или их сочетания, по меньшей мере к одной водной фазе первого многофазного раствора, раствору фенилбороновой кислоты и ко второму многофазному раствору для сведения к минимуму количества воды во второй органической фазе. Затем вторую органическую фазу можно отделять от второй водной фазы второго многофазного раствора (например, посредством разделительной воронки). Для выделения 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты в виде твердого вещества необязательно из второй органической фазы можно удалять растворитель при пониженном давлении или кристаллизацией.

Пинакол можно добавлять или вводить во вторую органическую фазу или в раствор, содержащий 4-хлор-2-фтор-3-замещенную фенилбороновую кислоту (например, 4-хлор-2-фтор-3-замещенную фенилбороновую кислоту, выделенную в виде твердого вещества, а затем растворенную в растворителе, таком как MIBK, MeCN, EtOAc или их сочетания) для облегчения реакции конденсации пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты и получать раствор сложного эфира пинакола, содержащий сложный эфир пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты. Пинакол можно использовать в чистом виде или в смешиваемом с водой растворителе, таком как MIBK, MeCN, EtOAc или их сочетания. По меньшей мере в некоторых вариантах осуществления пинакол сольватируется MIBK. В вариантах осуществления, где 4-хлор-2-фтор-3-замещенная фенилбороновая кислота представляет собой PBA, в реакции конденсации может образовываться PBE-пинакол. Сложный эфир пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты может оставаться в растворе, и его можно использовать непосредственно в последующих реакциях без дополнительного концентрирования или сушки. Для выделения сложный эфир пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты в виде кристаллического твердого вещества необязательно из раствора сложного эфира пинакола можно удалять растворитель при пониженном давлении или кристаллизацией.

Подробная схема реакций ниже иллюстрирует характерное преобразование 2,6-CFA в PBE-пинакол:

2,6-CFA можно подвергать взаимодействию с n-BuLi в безводном DME при температуре менее или равной -30°C, предпочтительно менее -50°C, такой как менее приблизительно -65°C, с образованием реакционной смеси, содержащей Li-2,6-CFA. В реакционную смесь можно добавлять или вводить B(OMe)3, где он может контактировать с Li-2,6,CFA и образовывать раствор фенилбороната, содержащий PBA-diMe. К раствору фенилбороната можно добавлять или вводить KOH в воде при температуре окружающей среды для взаимодействия с PBA-diMe и получения первого многофазного раствора, содержащего PBA-K. После перемешивания можно разделять первую водную и первую органическую фазу первого многофазного раствора. Первую водную фазу, которая содержит PBA-K, можно подкислять 6 M водной HCl и перемешивать с получением раствора фенилбороновой кислоты, содержащего PBA. К раствору фенилбороновой кислоты можно добавлять или вводить MIBK с получением второго многофазного раствора, содержащего вторую органическую фазу, содержащую PBA, DME и MIBK. Вторую органическую фазу можно отделять и подвергать взаимодействию с пинаколом в MIBK с получением раствора сложного эфира пинакола, содержащего PBE-пинакол. Выход PBE-пинакола может составлять более или равно приблизительно 90%, таким как более или равным приблизительно 95%.

Раствор сложного эфира пинакола или кристаллическое твердое вещество сложного эфира пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты можно использовать в дополнительных химических реакциях, таких как реакция сочетания Сузуки. В качестве неограничивающего примера раствор сложного эфира пинакола (или кристаллическое твердое вещество сложного эфира пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты) можно подвергать реакции перекрестного сочетания с метил-4-ацетамидо-3,6-дихлорпиколинатом (т.е. ацетилированным сложным метиловым эфиром аминопиралида) (AcAP-Me) с получением или образованием 6-(4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенил)-4-аминопиколината, такого как метил-4-ацетамидо-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиколинат (Ac729-Me). PBE-пинакол можно использовать для получения 2-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-6-амино-4-пиримидинкарбоновой кислоты. Партнер по связыванию с PBE-пинаколом может представлять собой метил-6-ацетамидо-2-хлорпиримидин-4-карбоксилат или его незащищенный вариант 6-амино-2-хлорпиримидин-4-карбоновую кислоту. Реакция перекрестного сочетания может происходить в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания. По меньшей мере в некоторых вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой ацетат палладия (II) (Pd(OAc)2), основание представляет собой водный карбонат калия (K2CO3) и лиганд представляет собой трифенилфосфин (PPh3). AcAP-Me можно использовать в чистом виде или можно предоставлять в растворителе, таком как MIBK, MeCN, EtOAc, вода или их сочетания.

Палладиевый катализатор, лиганд и основание можно добавлять к дезоксигенированной смеси, содержащей AcAP-Me и раствор сложного эфира пинакола (или кристаллическое твердое вещество сложного эфира пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты) с получением реакционной смеси реакции сочетания. Реакционную смесь реакции сочетания можно перемешивать при температуре в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 70°C в течение достаточного количества времени для завершения реакции перекрестного сочетания и образования третьего многофазного раствора, содержащего третью органическую фазу, содержащую 6-(4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенил)-4-аминопиколинат. Можно удалять палладиевый катализатор (например, подвергая третий многофазный раствор воздействию целита) и можно отделять или экстрагировать третью органическую фазу. В вариантах осуществления, где реакционная смесь реакции сочетания содержит PBE-пинакол и AcAP-Me, выход Ac729-Me может составлять более приблизительно 85%, такой как более приблизительно 87% или более приблизительно 90%.

Сложные эфиры пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты можно получать, как правило, с высокими уровнями выхода (например, более или равными 90% выхода PBE-пинакола) и можно использовать в качестве промежуточных соединений для получения, как правило, высоких уровней выхода желаемых продуктов (например, более или равные 85% уровням выхода of Ac729-Me). Сложные эфиры пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты также могут иметь относительно более высокую температуру плавления (например, от приблизительно 61°C до приблизительно 62°C для PBE-пинакола), предоставляя возможность эффективного выделения сложных эфиров пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты в виде кристаллических твердых веществ. Возможность выделения сложных эфиров пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты в виде кристаллических твердых веществ обеспечивает возможность использования сложных эфиров пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты в операциях, где по меньшей мере одна из хранения, транспортировки и применения раствора сложного эфира 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты является затруднительной или неблагоприятной.

Следующие ниже примеры служат для более подробного разъяснения вариантов осуществления настоящего изобретения. Эти примеры не следует интерпретировать как исчерпывающие или исключительные по отношению к объему настоящего изобретения.

Примеры

Пример 1: Синтез и выделение PBA

В отдельной колбе взвешивали 2,6-CFA (10,0 г, 62,28 ммоль) и переносили в 3-горловую 500 мл круглодонную колбу, оснащенную термоэлектрическим датчиком температуры, магнитной мешалкой и впускным отверстием для N2. Колбу промывали безводным DME. Дополнительно в реакционную колбу добавляли DME до получения общего объема DME 106 мл. Реакционную смесь охлаждали до -78°C на бане с сухим льдом/ацетоном. Как только реакционная смесь достигала -77°C, медленно, по каплям добавляли n-BuLi (29 мл, 71,62 ммоль, 2,5 M в гексанах) с использованием шприцевого насоса в течение 45 минут. Самая высокая температура, достигаемая во время добавления, составляла -70,1°C. После завершения добавления n-BuLi реакционную смесь оставляли при перемешивании в течение 1 часа при -74,1°C. Через 1 час по каплям добавляли B(OMe)3 (10,5 мл, 93,42 ммоль) с использованием шприцевого насоса в течение 22 минут. Самая высокая температура, достигаемая во время добавления B(OMe)3, составляла -67,0°C. После завершения добавления B(OMe)3 удаляли баню с сухим льдом/ацетоном и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры (приблизительно 23,1°C). После того как реакционная смесь достигала комнатной температуры, реакционную смесь оставляли при перемешивании дополнительно в течение 1 часа при этой температуре. Эту процедуру повторяли несколько раз с получением большого количества PBA-diMe в DME. 244,0 г PBA-diMe в DME (10,3% в пересчете на PBA), 27,82 г 45% KOH и добавляли 108,70 г деионизированной воды в однолитровую колбу, содержащую магнитную мешалку. Однолитровую колбу охлаждали на холодной водяной бане для поддержания температуры от 25°C до 30°C при добавлениях. Смесь перемешивали в течение приблизительно 2 часов, а затем фильтровали в вакууме для удаления литиевых солей. Затем разделяли водные и органические фазы смеси. К водной фазе добавляли концентрированную HCl (40,48 г). Для поддержания температуры от 25°C до 30°C водную фазу охлаждали с использованием холодной водяной бани во время добавления HCl. Перемешивали водную фазу в течение приблизительно 15 минут до полного растворения. К водной фазе добавляли MIBK (35,91 г) и перемешивали водную фазу в течение приблизительно 15 минут. Органическая фаза отделялась от водной фазы с получением 127,6 г органической фазы. Анализ органической фазы показывал 17,57% по массе (выход 89,1%) PBA. Органическую фазу концентрировали досуха, а затем помещали в вакуумную печь при 50°C с получением белого твердого вещества.

Пример 2: Получение PBE-пинакола из PBA

Твердое вещество PBA (3,0 г, 14,68 ммоль) добавляли в 100 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой и впускным отверстием для N2. Растворяли твердое вещество PBA в EtOAc (35 мл) и добавляли пинакол (1,7 г, 14,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре (приблизительно 23,1°C). Через 2 часа реакция завершалась. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением масла, которое затем помещали в высокий вакуум, получая кристаллическое твердое вещество PBE-пинакола с выходом >99%. Часть кристаллического твердого вещества очищали колоночной хроматографией с использованием отношения 8:1 гексана/EtOAc (об./об.) с получением твердого вещества PBE-пинакола, которое имело температуру плавления от 61°C до 62°C.

Пример 3: Использование PBE-пинакола для получения гербицидного промежуточного соединения

Добавляли PBE-пинакол (2,61 г, 9,12 ммоль), ацетилированный сложный метиловый эфир аминопиралида (2,0 г, 7,6 ммоль), трифенилфосфин (20 мг, 0,076 ммоль) и ацетат палладия (II) (9 мг, 0,038 ммоль) в атмосфере N2 в 50 мл 3-горловую круглодонную колбу, оснащенную конденсатором, термоэлектрическим датчиком температуры, магнитной мешалкой и впускным отверстием для N2. Проводили раздельное барботирование растворителей MIBK (10 мл) и MeCN (3,0 мл) с использованием N2 в течение 30 минут при перемешивании, затем добавляли в реакционную колбу. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут до добавления водного раствора K2CO3 (22,8%, 11,4 мл, 22,8 ммоль, предварительно барботированного в течение 30 минут с N2). Нагревали реакционную смесь до 60°C и перемешивали в течение 2 часов. Через 2 часа отбирали образец реакционной смеси посредством GC для определения завершения реакции. После того как реакция завершалась, смесь переносили в подогреваемую разделительную воронку и разделяли фазы. Отбирали образец органической фазы посредством GC с внутренним стандартом (валерофеном) с выходом продукта 87% (2,53 г) Ac729-Me.

Несмотря на то что изобретение может допускать различные модификации и альтернативные формы, в настоящем описании подробно в качестве примера описаны конкретные варианты осуществления. Однако следует понимать, что не предполагают, что изобретение ограничено конкретными описанными формами. Наоборот, изобретение включает все модификации, эквивалентные и альтернативные варианты, входящие в объем изобретения, как определено следующей ниже прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами.

Источник поступления информации: Роспатент

Всего документов: 5
Всего документов: 3

Похожие РИД в системе

Защитите авторские права с едрид