Фармацевтическая композиция в форме аэрозоля и способ получения фармацевтической композиции

Настоящее изобретение касается фармацевтической композиции в форме аэрозоля, используемой для лечения трудно заживающих ран на коже, и способа получения фармацевтических композиций.

Кожа является самой большой тканью человеческого тела, которая изолирует его от окружающей среды и опасностей, возникающих вследствие воздействия неблагоприятных внешних факторов. Кожа защищает от механических, физических, химических воздействий и бактериальных инфекций. Она также выполняет важную роль в теплорегуляции, в секреторной, резорбционной деятельности и в иммунных процессах организма. Анатомически кожа состоит из трех слоев: эпидермиса, дермы и подкожной клетчатки. В коже расположены сальные и потовые железы, волосяные фолликулы, кровеносные и лимфатические сосуды, а также нервные окончания.

Механизм повреждения клеток кожи трудно определить. Часто происходит сбой в одной из четырех внутриклеточных систем: аэробном дыхании, клеточной мембране, синтезе ферментов и структурных белков, а также системе репарации генетического аппарата. Существует доказательство того, что начало и ускорение процесса старения кожи связано с воздействием свободных радикалов, образующихся в коже. Свободные радикалы кислорода могут взаимодействовать со многими компонентами клеток кожи, такими как нуклеиновые кислоты, что приводит к повреждению генетического материала, липидов, окислению и вызывает повреждение клеточных мембран, тормозит синтез простациклина и инактивирует ферменты, биополимеры, что приводит к повреждению коллагена и гиалуроновой кислоты.

Наиболее часто встречающимися травмами кожи являются механические повреждения, приводящие к нарушению ткани, разрывам или шелушению, а также пролежни, вызванные длительным воздействием. Еще одним деструктивным фактором является тепловое воздействие, приводящее к ожогам. Ожог может привести к повреждению всех или только одного слоя кожи. Ожог основан на нагреве ткани выше критического предела, что приводит к ее повреждению. Мерой перегрева является температура и длительность перегрева. Степень и глубина ожога зависит от превышения температуры и времени нагрева и охлаждения тканей.

Причиной перегрева и ожоговых ран может быть прямое воздействие высокой температуры, воздействие агрессивных химических веществ, электричество или радиация. Чаще всего ожоги вызваны воздействием температуры или химическими веществами. Подобные эффекты вызывает также длительное воздействие низких температур, что приводит к обморожению кожи. Раны также могут быть вызваны воспалительными или язвенными заболеваниями кожи.

Образующаяся в результате ожога, обморожения, язвы или раны травма вызывает не только дисфункцию кожи, но весь организм подвергается многим опасностям со стороны окружающей среды.

В медицине на протяжении многих лет применяются терапевтические свойства винилбутилового эфира, который при наложении в виде чистой, вязкой жидкости непосредственно на рану ускоряет ее заживление, оказывая противовоспалительное, бактериостатическое и обезболивающее действие. Он используется для лечения ран, обморожений, ожогов и язв.

В медицине также широко применяются лекарственные средства в форме аэрозоля с использованием баллончиков под давлением. Форма аэрозоля чаще всего используется для введения средств, принимаемых путем ингаляции, а также в виде распыления на поверхность кожи.

Польский патент №164836 описывает способ приготовления аэрозольной эмульсии для лечения заболеваний кожи, особенно ожогов. Способ основан на соединении основы, состоящей из цетилового спирта, лаурилсульфата натрия, жидкого парафина, твердого рыбьего жира или белого вазелина, стеарилового моноглицерида и глицерина, смеси буферного раствора с pH=7,4 с консервантами и сульфатиазолом соли серебра и введением газа-носителя.

Из европейского патента EP 1673068 известна фармацевтическая композиция, содействующая транспортировке кислорода к коже. Композиция содержит пленкообразующие сфинголипиды и/или галактолипиды, а также насыщенный кислородом фторуглеводород или смесь фторуглеводородов, причем сфинголипиды и/или галактолипиды служат в качестве транспортных пузырьков для насыщенного кислородом фторуглеводорода или смеси фторуглеводородов.

Из японского патентного заявления JP 58067776 известны перевязочные материалы в виде пластыря на раны. Клеевой слой пластыря включает в себя также винилбутиловый эфир.

Настоящее изобретение касается фармацевтической композиции лекарственного средства для лечения ран и других дефектов кожи, состоящей на 0,1%-99,9% из винилбутилового полиэфира, на 0,1%-99,9% из низкокипящего алифатического эфира в качестве растворителя, а также фармацевтически допустимого газа-носителя. В качестве низкокипящего алифатического эфира используется, в частности, диэтиловый эфир. В качестве фармацевтически допустимого газа-носителя используется, в частности, смесь газов пропан-бутан.

Способ получения фармацевтической композиции заключается в растворении винилбутилового полиэфира в низкокипящем алифатическом эфире, при необходимости, стерильной фильтрации и наполнении под давлением аппликаторов вместе с дозой газа-носителя в условиях, обеспечивающих стерильность смеси.

Применение винилбутилового полиэфира в виде аэрозольного спрея приводит к образованию окклюзионной повязки, естественно адаптирующейся к форме и глубине раны. Стерильность смеси обеспечивает биологически правильные условия для нуждающегося в уходе участка кожи. Способ нанесения исключает возможность загрязнения препарата и обеспечивает стерильность. Нанесенный препарат действует как барьер от внешних факторов и обеспечивает правильную окружающую среду для заживления как в отношении pH, так и влажности. Такая повязка проницаема для газов, в том числе для паров воды, и непроницаема для воды и бактерий. Дополнительная наружная повязка позволяет создать тепловую защиту без риска загрязнения раны. Винилбутиловый полиэфир предотвращает прилипание наружных повязок к ране, стимулирует механизмы, участвующие в заживлении, особенно грануляцию, предотвращает образование корки.

Предмет изобретения представлен в последующих примерах исполнения.

Пример 1

В смеситель помещают 100 кг диэтилового эфира и в процессе перемешивания при комнатной температуре постепенно добавляют 1 кг винилбутилового полиэфира. Смесь перемешивают, чтобы растворить винилбутиловый полиэфира, и затем раствор фильтруется через стерилизующий фильтр с 0,22 мкм в стерильный контейнер. К раствору добавляют 30 кг бутана, а затем смесь дозируют во флаконы с распылительным клапаном.

Пример 2

В смеситель помещают 10 кг винилбутилового полиэфира и в процессе перемешивания при комнатной температуре постепенно добавляют 1 кг диэтилового эфира. Смесь перемешивают для соединения с жидкостью и затем раствор стерилизуют облучением. К раствору добавляют 3 кг смеси газа-носителя пропан-бутана, затем смесь дозируют в баллончики с распылительным клапаном.

Пример 3

Полученный в примере 1 препарат использовали для сравнительного исследования заживления ран, вызванных химическим ожогом 40% раствором бромистоводородной кислоты, на мышах. Для исследования использовали самцов мышей в возрасте около 6 месяцев. После удаления волос со спины мышей под общей анестезией произведен ожог размером 1 см² при помощи штампа, пропитанного 40%-ным раствором бромистоводородной кислоты, в течение 2 мин. Поверхность промыли большим количеством 0,9% раствора хлорида натрия и высушили стерильной марлей. После этого животные были разделены на две группы:

I контрольная группа - животные без какого-либо лечения.

II группа - животные, обработанные препаратом.

Данный препарат был использован в форме аэрозоля для лечения ожоговой раны на коже один раз в сутки в объеме 100 мг до полного заживления раны. Животные в ходе эксперимента получали стандартную еду и питьевую воду без ограничений. Образец для испытаний был применен первый раз через 24 часа после ожога, а затем каждые 24 ч в течение 20 дней после предварительной промывки раны 0,9% NaCl и очищения стерильной марлей. Поверхность раны оценивали каждые 24 часа. На 4, 7, 9, 12, 16, 19 и 22 день был произведен планиметрический замер площади ожоговой раны и толщины кожной складки на обожженной поверхности до ожога и после него во время процесса заживления.

Оценивался также внешний вид раны, особенно размер и внешний вид струпа, инфильтрация, отек, покраснение. Рана считалась зажившей, когда она была полностью покрыта молодой кожей. Результаты указаны в таблице 1.

Общее состояние ожоговых ран спустя 4 дня указывало на открытую мокрую рану, только в нескольких случаях на сухую, покрытую коркой. Через 10 дней в контрольной группе у большинства животных раны были покрыты темными, частично отпадающими корками. В группе, получавшей препарат, у половины животных корка отпала. На 17-й день в группе, получавшей препарат, у 80% животных наблюдалось заживление раны с поверхностью, полностью покрытой свежим эпидермисом, а в контрольной группе - у 50% животных.

Пример 4

Полученный в примере 2 препарат был использован для сравнительного анализа заживления ран, вызванных термическим ожогом, у крыс самцов вида Wistar массой 140-200 г. После удаления шерсти с правого бока под общей анестезией выполнен контактный ожог площадью 2 см² при помощи разогретого до температуры 100°C медного наконечника в течение 12 секунд. После ожога животных разделили на две группы:

I контрольная группа - животные без какого-либо лечения.

II группа - животные, обработанные препаратом.

Данный препарат был использован в форме аэрозоля для лечения ожоговой раны на коже один раз в день в объеме 200 мг до полного заживления раны. Животные в ходе эксперимента получали стандартную еду и питьевую воду без ограничений. На 5, 7, 9, 13, 15, 19, 21 и 24 день произведен планиметрический замер площади ожоговой раны и толщины кожной складки на обожженной поверхности до ожога и после него во время процесса заживления. Оценивался также внешний вид раны, особенно размер и внешний вид струпа, инфильтрация, отек, покраснение. Рана считалась зажившей, когда она была полностью покрыта молодой кожей. Результаты указаны в таблице 2.

Состояние ожоговых ран спустя 5 дней указывало на сухие раны. Спустя 9 дней в контрольной группе у большинства животных раны были покрыты темными корками. В группе, обработанной препаратом, у части животных корки отпали, и наблюдалась ярко-красная грануляционная ткань. На 17 день в группе, обработанной препаратом, у части животных наблюдалось заживление раны с поверхностью полностью, покрытой свежим эпидермисом. Спустя 21 день у 50% животных, обработанных препаратом, наблюдалось полное заживление раны. Подобный процесс полного заживления в контрольной группе наблюдался на 24 день.