Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОНУКЛИДА ЛЮТЕЦИЙ-177

Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины, в частности для терапии онкологических заболеваний.

При терапии онкологических заболеваний все более широкое применение находят β-излучающие радионуклиды. Это связано с большой начальной энергией (1-0,5 МэВ) и коротким пробегом (сотни микрон) β-частиц в биологических тканях и, следовательно, высоким уровнем выделения энергии в области локализации распадающихся нуклидов. Созданные биохимические транспортные средства для β-излучающих радионуклидов, в состав которых входят или моноклональные антитела, или пептиды, или энзимы, с высокой специфичностью к определенным онкогенам позволяют доставлять их в опухолевый узел или метастатический очаг. Благодаря малым пробегам β-частиц возможно селективное воздействие излучения на патологические объекты с минимальной лучевой нагрузкой на окружающие здоровые ткани.

Настоящее изобретение может быть использовано при создании устройств для производства из иттербия, облученного в ядерном реакторе, β-излучающего радионуклида ¹⁷⁷Lu, который применяется в составе медицинских радиофармпрепаратов (РФП) в качестве противоопухолевого терапевтического средства.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Одним из перспективных направлений в ядерной медицине является радиоиммунотерапия и, в частности, адресная радиотерапия с использованием β-излучателей. Применение короткоживущих β-излучающих радионуклидов для терапии онкологических заболеваний представляет интерес с радиобиологической точки зрения, поскольку является эффективным способом разрушения опухолевых клеток благодаря высокой ионизирующей способности.

Из-за требований к радионуклидам, применяемым в медицине, в частности в онкологии, список радионуклидов, кандидатов для использования в методе адресной радиотерапии онкологических заболеваний, не велик. Одним из перспективных β-излучающих радионуклидов считается лютеций-177 (¹⁷⁷Lu). Период полураспада T_1/2=6,71 суток, максимальная энергия β-частиц Е_макс=0,497 МэВ, сопутствующее γ-излучение E_γ=113 кэВ (6,4%) и 208 кэВ (11%).

Известны два способа производства ¹⁷⁷Lu.

Производство ¹⁷⁷Lu под условным названием в литературе «прямой» способ заключается в облучении в реакторе тепловыми нейтронами природного (¹⁷⁶Lu 2,59% и ¹⁷⁵Lu 97,41%) или обогащенного по 176 массе лютеция. Наиболее существенные превращения лютеция при облучении показаны в таблице 1. Реакции в мишени лютеция при облучении тепловыми нейтронами [Van So Le // Molecules 2011, 16, 818-846].

По реакции Lu-1 образуется целевой радионуклид ¹⁷⁷Lu. Величина удельной активности зависит от потока нейтронов, времени облучения, сечения реакции и обогащения мишени изотопом ¹⁷⁶Lu. Расчеты показывают, что величина удельной активности при прямом способе получения ¹⁷⁷Lu не превышает 40% от максимальной удельной активности (4,07⋅10¹² Бк/мг). Реакция Lu-2 показывает, что целевой радионуклид (PH) будет загрязнен долгоживущим ^177mLu.

Два последних обстоятельства ограничивают использование ¹⁷⁷Lu, полученного «прямым» методом, в медицинских целях. В экспериментальных исследованиях ¹⁷⁷Lu, произведенный этим методом, широко используется в связи с простотой применения - после облучения и растворения облученной мишени получают готовый для использования радионуклид.

В другом, «непрямом», способе производства ¹⁷⁷Lu в нейтронном потоке облучают мишень, содержащую соединения иттербия природного состава или обогащенные по ¹⁷⁶Yb. Основные процессы, происходящие в такой мишени при облучении тепловыми нейтронами, представлены в таблице 2 [Van So Le // Molecules 2011, 16, 818-846].

После облучения мишень должна быть выдержана в течение суток для преобразования ¹⁷⁷Yb в ¹⁷⁷Lu. ¹⁷⁵Yb и ¹⁶⁹Yb исследователи используют в качестве индикатора присутствия иттербия в процедуре по выделению ¹⁷⁷Lu из мишени. Если все атомы 1 мг ¹⁷⁶Yb преобразовать в ¹⁷⁷Lu, то удельная активность этой массы иттербия будет равна 4,07⋅10¹² Бк - максимально возможной теоретически удельной активности препарата ¹⁷⁷Lu.

Выделение ¹⁷⁷Lu из облученной мишени из иттербия представляет сложную задачу. Сложности производства ¹⁷⁷Lu указанным способом заключаются в следующем:

1) на среднепоточных ядерных реакторах (поток ~10¹⁴ н⋅см^-2с^-1) можно получить мишени ¹⁷⁶Yb, содержащие не более 10^-2% ядер ¹⁷⁷Lu. Причина - невысокое сечение реакции Yb-1;

2) лантаниды Yb и Lu по физико-химическим свойствам мало отличаются друг от друга. Важное отличие Yb от Lu - способность Yb⁺³ восстанавливаться до Yb⁺² при определенных условиях, у Lu такая способность не обнаружена. Это отличие используется в методе контактного восстановления иттербия с использованием амальгамы щелочного металла [Мольнар Ф., Халкин В., Херрманн Э. // Физика элементарных частиц и ядра, 1973, т. 4, вып. 4, стр. 1115-1123] и электрохимическом восстановлении Yb на ртутном катоде [Chakravarty R., Das Т., Dash A. et al. // Nucl. Med. Biol. 2010. Vol. 37, p. 811-820]. Иттербий образует амальгаму, а лютеций нет и остается в растворе.

В работе [Lebedev N.A., Novgorodov A.F., Misiak R. et al. // Appl. Radiat. Isot., 2000. Vol. 53. P. 421-425] авторы получали ¹⁷⁷Lu методом контактного восстановления иттербия на амальгаме натрия (содержание натрия 0,4 масс. %) из ацетатно-хлоридного раствора с начальным pH≈3,4. После восьми процедур контактного восстановления количество иттербия в растворе уменьшалась в 10⁴ раз. Последующая хроматография на катионите Aminex A6 с использованием 0,07 моль/л α-гидроксиизомасляной кислоты приводила к удалению еще 10² частей иттербия. В результате количество иттербия уменьшалось в 10⁶ раз. Выход ¹⁷⁷Lu составлял 75±5%. Вся переработка мишени занимала примерно 4-5 часов. Эта работа взята за прототип предложенного изобретения.

В прототипе описаны следующие элементы процедуры:

- облученную мишень оксида иттербия Yb₂O₃ (200 мг) растворяли в соляной кислоте 1,4 мл 4М HCl, добавляли 3 мл 4,5М CH₃COONa и воду, доводя объем раствора до 6 мл. При этом pH раствора был 3,4;

- полученный раствор переносили в специальный сосуд для перемешивания, добавляли 4 мл амальгамы натрия (содержание натрия 0,4 масс. %) и перемешивали в течение 90 с;

- амальгаму удаляли из сосуда, pH раствора доводили снова до значения 3,4 (добавляя 0,2 мл 8М CH₃COOH), вносили амальгаму натрия и перемешивали раствор, но уже 120 с;

- после проведения четвертой и восьмой (последней) процедуры контактного восстановления ¹⁷⁷Lu и следы иттербия с добавлением лантана осаждали 4М NaOH и отделяли от раствора центрифугированием. После этого осадок растворяли 2,5 мл ОДМ HCl;

- окончательную очистку ¹⁷⁷Lu от иттербия проводили на ионообменной колонке (2×80 мм) с катионитом Aminex А6, раствором 0,07 моль/л α-гидроксиизомасляной кислоты.

Приведенный способ получения радионуклида ¹⁷⁷Lu из облученной мишени иттербия имеет ряд недостатков:

- низкая эффективность удаления иттербия из раствора в каждой процедуре контактного восстановления и в связи с этим недостаточный коэффициент очистки посредством только контактного восстановления;

- следующим из предыдущего пункта недостатком прототипа является дополнительное подключение другого способа удаления иттербия, связанного с различием констант комплексообразования лютеция и иттербия с α-гидроксиизомасляной кислотой;

- важным фактором эффективности удаления иттербия из раствора в каждой процедуре контактного восстановления является взаимодействие раствора с поверхностью амальгамы. В прототипе взаимодействие раствора с поверхностью амальгамы не ясно, как контролируется и регулируется;

- большое число процедур контактного восстановления и связанное с этим большое число удалений из раствора отработавшей амальгамы, операций осаждения, центрифугирования, растворения и перемещений раствора в новые сосуды является трудоемким процессом и приводит к потерям ¹⁷⁷Lu (на стенках сосудов и поверхности амальгамы).

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью изобретения является повышение эффективности очистки лютеция, полученного по реакции ¹⁷⁶Yb(n,γ) ¹⁷⁷Yb (1,9 час) β^- →¹⁷⁷Lu, от иттербия и уменьшение трудозатрат при разделении иттербия и ¹⁷⁷Lu методом контактного восстановления иттербия на амальгаме натрия из водного ацетатно-хлоридного раствора. Этого результата можно добиться за счет: 1) увеличения коэффициента очистки раствора от иттербия за одну процедуру контактного восстановления и тем самым сократить число повторов процедуры для получения необходимого результата; 2) уменьшения потерь ¹⁷⁷Lu в процессе контактного восстановления; 3) исключения сложных операций осаждения, центрифугирования, растворения.

Для достижения указанного результата предложен способ получения радионуклида лютеций-177, включающий облучение нейтронами мишени с изотопом 176Yb, наработку по реакции 176Yb(n,γ) 177Yb (1,9 час) β- →¹⁷⁷Lu целевого радиоизотопа ¹⁷⁷Lu, растворение облученной мишени, последующее разделение ¹⁷⁷Lu и Yb путем многократного контактного восстановления иттербия в ячейке на амальгаме натрия из ацетатно-хлоридного раствора в присутствии кислот при перемешивании, при этом амальгаму натрия в ячейку подают в капельном режиме и регулируют pH ацетатно-хлоридного раствора постоянным введением кислоты, а перед восстановлением иттербия в ячейку наливают не смешивающийся с ацетатно-хлоридным раствором легкокипящий органический растворитель.

Кроме того:

- контактное восстановление иттербия в ячейке проводят в четыре стадии;

- в качестве вводимых кислот во время контактного восстановления, используют или соляную, или уксусную кислоту, или их смесь, поддерживая pH раствора в диапазоне 5-6;

- в качестве легкокипящего органического растворителя используют гептан;

- для приготовления водного ацетатно-хлоридного раствора используют уксусную кислоту, приводя начальную кислотность раствора к pH 2,5-4,3;

- при контактном восстановлении иттербия перемешивают ацетатно-хлоридный раствор магнитной мешалкой или механическим способом;

- каждую стадию контактного восстановления иттербия проводят за время от 12 до 25 минут;

- легкокипящий органический растворитель удаляют из раствора нагреванием.

В предлагаемом изобретении так же, как и в прототипе, иттербий восстанавливали на амальгаме натрия (содержание натрия 0,3-0,4 масс. %) из ацетатно-хлоридного раствора с начальным pH=2,5-4,3. В предлагаемом способе контактное восстановление проводили в сосуде, помещенном между вертикальными магнитами (высота 80 мм) магнитной мешалки. Достоинством такой конструкции магнитов было то, что вертикальное перемещение сосуда позволяло изменять взаимное расположение перемешивающего элемента и поверхности амальгамы. Перемешивание можно проводить и при помощи дисковых или пропеллерных мешалок. Лучшие результаты по контактному восстановлению получались при расположении перемешивающего элемента вблизи поверхности амальгамы или на ее поверхности. Контактное восстановление иттербия проводили при pH в интервале 4,0-6,0 при наличии ацетат-иона в растворе и натрия в амальгаме. В предложенном способе контактного восстановления использовали капельный способ подачи амальгамы натрия в раствор и постоянное введение кислот в раствор. Такой способ подачи позволял пролонгировать контактное восстановление до 30 минут и более, поддерживая pH раствора на уровне 5,0-6,0 и количество натрия в амальгаме на достаточном уровне.

При переносе раствора в новую ячейку происходит потеря ¹⁷⁷Lu. Капли раствора, которые остаются на стенках сосуда и поверхности амальгамы, содержат ¹⁷⁷Lu. В процессе контактного восстановления выделяется водород. При выходе пузырьков газа на поверхность они лопаются и разбрызгивают раствор на стенки сосуда выше поверхности раствора. Происходит загрязнение очищаемого раствора иттербием и потеря лютеция. На четырех ступенях потери лютеция могут доходить до 20%. Этот канал потерь можно ликвидировать или заметно сократить, если на поверхность раствора ввести раствор легкокипящей нерастворимой в воде органики, которая будет препятствовать разбрызгиванию водного раствора. По завершении процесса очистки раствора от иттербия легкокипящая жидкость удаляется небольшим нагреванием раствора.

Результатом предпринятых мер по улучшению организации процесса было увеличение коэффициента очистки (отношение исходной концентрации иттербия к концентрации иттербия после очистки) после четырех стадий очистки 10⁸ и выше.

В процессе контактного восстановления образуются соединения ртути, которые переходят в раствор. Возможны и другие источники загрязнения (используемые реактивы, коммуникации, поверхности ячейки и др.). Раствор ¹⁷⁷Lu удается очистить от примесей, проводя рутинную операцию очистки на катионите Дауэкс 50×8. Для этого доводят раствор до рН=1. ¹⁷⁷Lu из раствора 0,1 моль/дм³ HCl сорбируют на смолу в колонке, последовательно промывают колонку 0,1 моль/дм³ и 1 моль/дм³ HCl для удаления примесей, затем ¹⁷⁷Lu смывают со смолы 6 моль/дм³ HCl.

Предлагаемый способ получения радионуклида ¹⁷⁷Lu обладает следующими преимуществами по сравнению с описанным прототипом:

- количество удаленного иттербия из раствора значительно увеличивается за счет контролируемого перемешивания раствора и амальгамы («левитирующая» магнитная мешалка - перемешивает только водный раствор), капельного способа ввода амальгамы и пролонгирования процесса с использованием ввода кислот в раствор для поддержания pH раствора на уровне 5,0-6,0;

- использование не растворимого в воде органического растворителя на поверхности перерабатываемого водного раствора гарантированно сократило потери ¹⁷⁷Lu до менее 20% от исходного количества при проведении четырех цементаций;

- рутинная операция элюирования солянокислого раствора ¹⁷⁷Lu через колонку, заполненную катионитом Дауэкс 50×8, позволяет сконцентрировать ¹⁷⁷Lu в нужном объеме и удалить примеси ртути и других катионов.

ПРИМЕР ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Мишень из оксида иттербия Yb₂O₃ (10 мг обогащенного по ¹⁷⁶Yb до 99,94% ат.) облучали в реакторе в течение 109 часов при средней мощности реактора 6 МВт. Плотность потока и флюенс тепловых нейтронов в месте расположения мишени определялись с использованием активационного датчика и составили соответственно:

ϕ_тепл=(7,43±0,64)⋅10¹³ см^-2×c^-1 ϕ_тепл=(2,91±0,28)⋅10¹⁹ см^-2.

После выдержки активность ¹⁷⁷Lu, полученного по реакции ¹⁷⁶Yb(n,γ) ¹⁷⁷Yb (1,9 час) β^- →¹⁷⁷Lu, в образце составила (6,0±0,4)⋅10⁸ Бк. Содержание ¹⁷⁷Lu в образце составляло 1,5±0,1×10^-3 масс. % или 150±10 нг.

Подготовка рабочего раствора состояла из нескольких операций. Оксид иттербия Yb₂O₃ с наработанным ¹⁷⁷Lu (облученная мишень) растворяли в 6 моль/дм³ HCl, упаривали. Сухой остаток растворяли в водном растворе уксусной кислоты. Концентрация уксусной кислоты в растворе 0,4 моль/дм³. Начальный pH раствора выбирался в диапазоне 2,5-4,3. Объем рабочего раствора - 10 мл, концентрация по иттербию 1 мг/мл.

Раствор переносили в ячейку из полипропилена (площадь сечения 6 см²) для проведения контактного восстановления иттербия на амальгаме натрия. Затем в ячейку добавили 5 мл гептана. Включили магнитную мешалку (200 об/мин) и перистальтическим насосом начинали подавать 5 мл амальгамы натрия (содержание натрия 0,3 масс. %) капельным методом в ячейку. Скорость подачи 0,4-0,5 мл/мин (40-50 капель в минуту при объеме капли 10-20 мкл). За 5-7 минут pH раствора повышалась до 5 (контролировали микроэлектродом pH-метра рН420), после чего включали подачу соляной кислоты потоком 1,4 мл/час перистальтическим насосом по тефлоновой трубке в раствор, поддерживая pH раствора в диапазоне 5-6. Для контроля концентрации иттербия в растворе пробы раствора подвергали анализу на гамма-спектрометре. Через 12 минут операцию очистки прекращали. Раствор переносили во вторую ячейку. В новой ячейке pH раствора доводили до значения 3,8-4,3 путем добавления 6 моль/дм³ соляной кислоты и процесс контактного восстановления повторяли. Время второй стадии занимало 15 минут, третьей стадии - 20 минут, четвертой стадии - 25 минут. Потери ¹⁷⁷Lu на одной стадии контактного восстановления менее 5%. Коэффициент очистки иттербия для первого процесса до 250, для второго процесса до 150, для третьего до 100 и 60 для четвертого процесса, всего при проведении четырех процессов коэффициент очистки достигает 10⁸.

По окончании контактного восстановления иттербия раствор переносили в пробирку и нагревали для удаления гептана (температура кипения гептана 98,4°C). После удаления гептана для концентрирования ¹⁷⁷Lu и очистки раствора от загрязнений, которые могли возникнуть в процессе контактного восстановления, проводили рутинную операцию очистки раствора от примесей посторонних катионов в ионообменной колонке с катионитом Дауэкс 50×8 растворами соляной кислоты. Кислотность раствора доводили до pH=1 путем добавления 6 моль/дм³ соляной кислоты. Далее раствор элюировали через колонку и затем колонку последовательно промывали растворами 0,1 моль/дм³ и 1 моль/дм³ HCl для удаления примесей, а ¹⁷⁷Lu десорбировали 4 мл 6 моль/дм³ HCl. Полученный раствор выпаривали досуха, остаток растворяли в необходимом объеме 0,05-0,1 моль/дм³ соляной кислоты.

Таким образом, изобретение позволит получать лютеций-177, который востребован для производства медицинских радиофармпрепаратов (РФП) в качестве противоопухолевого терапевтического средства, в нужном объеме с удельной активностью, близкой к максимально возможной, повысить качество очистки лютеция без носителя от макроколичества иттербия и уменьшить трудозатраты при разделении иттербия и ¹⁷⁷Lu.