Способ получения пленок в качестве носителей лекарственных препаратов

Изобретение относится к производству биоразлагаемых и биосовместимых пленочных материалов из натурального шелка, а именно из фиброина, которое может быть использовано в медицине, например, для покрытия внешних повреждений кожного покрова.

Известен (патент РФ 2270209, МПК А61К 47/36, А61К 38/39, C08L 5/08. C08L 89/00, C08J 9/00, опубликован 20.022006, бюл. №5) способ получения пористого материала смеси фиброина и хитозана. Оболочки капсул для лекарственных препаратов из смеси хитозана и фиброина получают смешением раствора диализованного фиброина из водного раствора бромида лития с раствором хитозана с последующей регенерацией путем испарения растворителя. Диализованный из водного раствора бромида лития и затем высушенный фиброин и хитозан растворяют в гексафторизопропаноле. Регенерированный из раствора после испарения растворителя пористый материал обрабатывают метанолом. Недостатком способа является наличие стадии отмывки фиброина от минеральных и жирных кислот, наличие стадии диализа раствора фиброина после его растворения в бромиде лития с последующей сушкой. В последние годы возрос интерес к биосовместимым носителям лекарственных препаратов пролонгированного действия. Наиболее близким по технической сущности к заявленному изобретению является способ получения биологически активной полимерной медицинской композиции (патент РФ 2447902, МПК A61L 31/08, A61L 31/10, A61L 31/16, опубликован 20.04.2012). Биологически активную полимерную медицинскую композицию получают смешением 1-6% раствора сополимера 3-гидроксибутирата/3-гидроксивалериата в дихлорметане или хлороформе с 1-5% раствором биологически активного вещества из группы антибиотиков или из группы нестероидных противовоспалительных препаратов, обеспечивающих равномерное распределение лекарственного средства по всему объему пленки. Композицию перемешивают с использованием верхнеприводной мешалки. Полученный гомогенный прозрачный раствор биологически активной полимерной медицинской композиции выливают в беспылевом боксе на подогретую поверхность с последующим высыхании при комнатной температуре. Таким образом получают пленочные изделия и мембраны, в состав которых входят антибиотики, используемые для введения в организм лекарственного препарата, с последующей деградацией пленки и самовыведения ее из организма.

Недостаток - используемые растворители высоколетучи и представляют опасность для организма человека, при введении биологически активного вещества в раствор полимерной композиции с растворителем возможно их взаимодействие с образованием побочных продуктов взаимодействия.

Техническим результатам заявленного решения является улучшение технологичности способа за счет использования неопасного и нелетучего растворителя с одновременным сохранением равномерного распределения лекарственного препарата в пленке путем создания аморфно-кристаллической структуры, обеспечивающей заданный выход лекарственного препарата и сохраняющей исходные свойства пленки.

Поставленная задача достигается тем, что способ получения пленки с лекарственным препаратом, включающий растворение полимера в органическом растворителе, отлив пленки на поверхность, введение лекарственного препарата, сушка, отличается тем, что в качестве полимера используют фиброин шелка, который предактивирован диметилсульфоксидом в течение 1-3 часов, отжатом до содержания диметилсульфоксида в волокне 3% масс., растворяют в смеси ацетат 1-бутил-3-метилимидазолия с диметилсульфоксидом с соотношением компонентов 90:10-99:1% масс. при температуре 50-60°C с постоянным перемешиванием при скорости 200-500 об/мин в течение 30-70 мин, далее повышают температуру до 60-80°C со скоростью перемешивания 200-600 об/мин в течение 40-80 мин, достигая концентрации фиброина в смеси 15-28% масс., далее раствор наносят на фторопластовую подложку с одновременным погружением в ацетоновую осадительную ванну в течение 20-40 часов, после чего пленку сушат и помещают в водно-глицериновую пластификационную ванну с соотношением компонентов 30:70-70:30 в течение 1-5 часов, далее сушат и пропитывают лекарственным препаратом.

Существенными признаками заявляемого способа является неразравный перечень приемов с режимными показателями, изложенными в отличительной части формулы изобретения, который обеспечивает получение высококонцентрированных растворов с сохранением технологичности раствора, формирование надмолекулярной аморфно-кристаллической структуры, которая позволяет проникать лекарственному препарату и распределяться по всему объему равномерно, сформированная структура позволяет так же равномерно высвобождать лекарственный препарат с максимальной эффективностью, при этом не ухудшая физико-механические свойства пленок, необходимые для сохранения чистоты поврежденных поверхностей кожного покрова.

Известен способ получения пленочного материала из смеси целлюлозы и фиброина для изделий бельевого ассортимента (патент РФ. 2323282, МПК D01F 2/02, D01F 4/02, C08L 1/02, опубликован 27.04.2008, бюл. №12). Для получения пленочного материала используют растворы фиброина шелка и целлюлозы в ионном растворителе - 1-бутил-3-метилимидазолий ацетате, при температуре 80°C в течение 2,5 часа получают концентрацию 6% масс., смешивают при соотношении целлюлоза : фиброин 95:5, полученный раствор пропускают через фильеру и осадительную ванну до полного удаления растворителя. По отдельности известны частные приемы в уровне техники, но только заявленная совокупность признаков обеспечивает достижение заявленной цели, обеспечивая достижение вышеуказанного технического результата, что позволяет сделать вывод о существенности отличий.

Пример 2

Фиброин шелка, предварительно предактивированный в диметилсульфоксиде (ДМСО) в течение 2 часов, отжатом до содержания ДМСО в волокне 3% масс., растворенный в смеси растворителей 1-бутил-3метилимидазолий ацетат/ДМСО в соотношении 95/5 в течение 1 часа при температуре 60°C и при 70°C еще 1 час при перемешивании верхнеприводной мешалкой со скоростью 300 об/мин, достигают концентрации 26% масс., далее раствор полимера наносят на фторопластовую поверхность, после чего проводят осаждение в ацетоновой ванне для получения аморфно-кристаллической надмолекулярной структуры в течение 26 часов, после чего получаемую эластичную пленку помещают в водно-глицериновую пластификационную ванну на 3 часа, после эластификации пленку сушат на воздухе при нормальных условиях, далее помещают в ванну с лекарственным препаратом для сорбции в пленку.

Остальные примеры получения эластичной пленки приведены в таблице 1.

На фигуре 1 представлены рентгенограммы пленок фиброина, полученные по способу 1, 2 и 3, по оси абсцисс угол 2 тета, по оси ординат интенсивность. На фигуре 2 представлена зависимость содержания лекарственного препарата от времени пропитки для пленок, полученных по 1, 2 и 3 примерам. На фигуре 3 представлена микрофотография пленки, полученной по примеру 2, где 10 - поры, 11 - фиброин. Получаемые пленки по примеру 2 и 3 обладают свойствами, представленными в таблице 2. Степень пропитки лекарственным препаратом в зависимости от способа получения составляет 30-35% масс., прочность пленок 28-29 МПа, разрывное удлинение 30-33% с жесткостью 0,5-0,7 ГПа. Эти показатели достигаются путем соблюдения режимов и последовательности действий (прим. 2, 3), а регулировка количества лекарственного препарата в пленке достигается изменением времени выдерживания в осадительной ванне. На фиг. 1 (формирование аморфно-кристаллической структуры пленки фиброина шелка в зависимости от времени выдерживания в осадительной ванне.) видно, что пленка при увеличении времени выдерживания увеличивает свою долю упорядоченных кристаллических областей, об этом свидетельствуют ярко выраженные пики для примеров 2 и 3. Сформированная аморфно-кристаллическая структура позволяет регулировать степень набухания пленки лекарственным препаратом, как показано на фиг. 2. Равномерное распределение лекарственного препарата достигается путем формирования пористой структуры пленки по всему объему, как показано на фиг. 3, это также обеспечивает заданный выход лекарственного препарата с сохранением исходных свойств пленки, представленных в таблице 2, например, применяемой для покрытия внешних повреждений кожного покрова.