Результат интеллектуальной деятельности: ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ КОМБИНАЦИЮ МЕМАНТИНА И МЕЛАТОНИНА

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к комбинированному препарату мелатонина и мемантина.

Мемантин (или 3,5-диметиладамантан-1-амин) представляет собой производное адамантана следующего строения:

Являясь неконкурентным антагонистом N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов, оказывает модулирующее действие на глутаматергическую систему. Регулирует ионный транспорт, блокирует кальциевые каналы, нормализует мембранный потенциал, улучшает процесс передачи нервного импульса. Обладает ноотропным, церебровазодилатирующим, противогипоксическим и психостимулирующим действием, улучшает когнитивные процессы, повышает повседневную активность, уменьшает утомляемосгь и симптомы депрессии, уменьшает спастичность, вызванную заболеваниями и повреждениями мозга [Регистр лекарственных средств: http://www.rlsnet.ru/mnn_indexid_2206.htm].

Мелатонин (или N-ацетил-5-метокситриптамин) представляет собой синтетический аналог гормона, вырабатываемого эпифизом, следующего строения:

В физиологических условиях секреция мелатонина повышается вскоре после наступления темного времени суток, достигает максимальных значений в 2-4 часа ночи и снижается в течение второй половины ночи. Содержание эндогенного мелатонина снижается с возрастом. Мелатонин контролирует циркадные ритмы и восприятие цикла день-ночь, обладает снотворным эффектом и улучшает засыпание, адаптирует организм к быстрой смене часовых поясов, снижает стрессовые реакции, проявляет иммуностимулирующие и выраженные антиоксидантные свойства, тормозит секрецию гонадотропинов и, в меньшей степени, других гормонов аденогипофиза - кортикотропина, тиреотропина и соматотропина [Регистр лекарственных средств: http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2278.htm].

Из уровня техники [патент RU 2536270 С1, опубл. 20.12.2014] известно применение комбинации мемантина и мелатонина, эффективной в отношении устранения нарушений у больных с патологиями мозга, для профилактики, коррекции и терапии проявлений амилоидной интоксикации. В указанном документе показано, что комбинация мемантина с мелатонином обладает синергетическим действием в отношении улучшения когнитивной дисфункции и снижения концентрации агрегатов бета-амилоида - протеина, скопления которого образуют амилоидные бляшки в мозге пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию мемантина и мелатонина, может быть представлена в виде таблетки, капсулы, инъекционной формы и т.д., и может дополнительно включать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

Однако в указанном документе не раскрываются конкретные варианты фармацевтических композиций, содержащих комбинацию мемантина и мелатонина, при этом фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества представлены в общем виде и не указываются предпочтительные из них. Кроме того, в документе синергетический эффект демонстрируется при применении только комбинации мемантина и мелатонина, а не конкретной лекарственной формы, включающей указанную комбинацию совместно с какими-либо вспомогательными веществами.

Ближайшим аналогом (прототипом) настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы [патент RU 2488388 С1, опубл. 27.07.2013; заявка на патент WO 2015060746 А1, опубл. 30.04.2015], содержащая комбинацию мемантина и мелатонина и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Разбавитель выбирается из лактозы, крахмала, производного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, сукрозы, инвертированого сахара, декстрозы и декстрата; дезинтегрирующий агент выбирается из натрий карбокиметилцеллюлозы, кроскармелозы, желатинированного крахмала; связующее выбирается из поливинилпирролидона, желатина, производных целлюлозы, природных камедей, полиэтиленгликолей, альгината натрия; антифрикционный агент выбирается из стеариновой кислоты и/или ее солей, коллоидного диоксида кремния, талька, бензоата натрия, ацетата натрия и олеата натрия.

В качестве недостатков можно отметить отсутствие в указанном источнике данных по изучению стабильности и скорости растворения представленной фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы. Кроме того, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества также выбираются из большого числа различных веществ.

Задача настоящего изобретения состоит в расширении арсенала фармацевтических композиций, содержащих комбинацию мемантина и мелатонина.

Технический результат настоящего изобретения заключается в повышении стабильности при хранении и скорости растворения фармацевтической композиции, содержащей комбинацию мемантина и мелатонина.

Задача настоящего изобретения решается, а указанный технический результат достигается новой фармацевтической композицией, содержащей:

- от 2,0 до 15,0% мас. мемантина;

- от 1,0 до 10,0% мас. мелатонина;

- от 65,0 до 80,0% мас. наполнителя;

- от 4,0 до 15,0% мас. дезинтегранта;

- от 1,0 до 2,0% мас. связывающего вещества;

- от 1,0 до 2,5% мас. подсластителя

- от 0,5 до 1,0% мас. скользящего вещества;

- от 1,5 до 3,0% мас. ароматизатора.

При этом наполнитель выбирается из маннитола или смеси маннитола с коповидоном, дезинтегрант выбирается из кросповидона, связывающее вещество выбирается из сорбитола, подсластитель выбирается из мальтитола, сахарината натрия или их смеси, скользящее вещество выбирается из коллоидного диоксида кремния, стеариновой кислоты и/или ее солей, талька или их смесей.

В качестве ароматизатора могут использоваться любые, которые обычно используются при изготовлении фармацевтических композиций в форме таблеток. Предпочтительно ароматизатор выбирается из мятного, ментолового, клубничного, апельсинового или лимонного.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения таблетка является диспергируемой в полости рта.

Еще в одном варианте осуществления изобретения количество мемантина составляет 2,5-10,0% мас., предпочтительно 2,5% мас., а количество мелатонина составляет 1,5-6,0% мас., предпочтительно 1,5% мас.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению применяются для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств и нарушений, в том числе при деменции различной степени выраженности.

Способ получения указанной фармацевтической композиции в форме таблетки включает взвешивание и просеивание исходных веществ, их смешивание и таблетирование. Предпочтительно таблетирование осуществляют методом прямого прессования. Готовые таблетки могут быть упакованы в блистеры, а блистеры в картонные пачки.

Настоящее изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.

В примерах 1-3 представлены предлагаемые согласно настоящему изобретению фармацевтические композиции в форме таблетки, включающие комбинацию мемантина и мелатонина, которые носят иллюстрирующий характер и никоим образом не ограничивают объем притязаний.

Пример 1

Пример 2

Пример 3

Способ получения фармацевтических композиций в соответствии с примерами 1-3 включает взвешивание и просеивание исходных веществ (как активных, так и вспомогательных), их смешивание и таблетирование. Таблетирование осуществляли методом прямого прессования. Были изготовлены плоскоцилиндрические таблетки белого цвета с фаской со слабым характерным запахом.

Пример 4

Исследование фармакологической активности

Нейропротективную активность композиций, полученных в примерах 1-3 и содержащих комбинацию мемантина и мелатонина, исследовали на модели нейротоксичности, вызванной L-глутаматом на примарной культуре нейронов головного мозга и сравнивали ее с нейропротективной активностью отдельно мемантина и мелатонина.

Опыты проводились на примарной культуре гранулярных нейронов мозжечка крысы. Гранулярные нейроны мозжечка представляют собой практически однородную популяцию интернейронов. Митотическая активность этих клеток заканчивается в первые 4-6 дней постнатального периода, что позволяет выделять эти клетки для получения нейрональной культуры у крысят в возрасте 6-8 дней. В определенных условиях in vitro эти клетки диффренцируются на 80-90% в гранулярные нейроны, что позволяет проводить исследования на достаточно гомогенной популяции нервных клеток. По химическому фенотипу гранулярные нейроны в основном глутаматергические. На наружных мембранах этих нейронов экспрессируются все подтипы глутаматных рецепторов и поэтому гранулярные нейроны характеризуются высокой чувствительностью к токсическому действию глутамата и других возбуждающих аминокислот: каиновой кислоте и N-метил-D-аспартата. В связи с этим, примарная культура гранулярных нейронов широко используется для оценки нейропротективного действия фармакологических веществ.

Для приготовления одной культуры использовалось 6-8 крысят в возрасте 7-8 дней.

Все процедуры проводились под ламинарным шкафом в стерильных условиях. Для приготовления растворов использовались химикаты аналитической степени чистоты. Готовые стерильные растворы использовались только с маркировкой «для клеточной культуры». Растворы химических веществ стерилизовались автоклавированием или фильтрацией через бактериальные фильтры.

Животных декапитировали под легкой галотановой анестезией, выделяли мозжечок и из него приготавливали срезы толщиной 0.4 мм с помощью специального резака системы «Мак Иллвейн».

Для растворения мелатонина использовался 98% этанол, который затем разводился до необходимой концентрации раствором Локка. Конечная концентрация этанола в чашке с культурой составляла 10 нМ. В такой концентрации этанол не оказывает влияния на жизнеспособность клеток.

Выводы

В опытах на модели нейротоксичности, вызванной глутаматом (50 мкМ), на примарной культуре гранулярных нейронов комбинация мемантин + мелатонин (в соответствии с примерами 1-3) оказывала выраженное концентрация-зависимое нейропротективное действие, что выражалось в снижении процента гибели нейронов. Это действие проявлялось в диапазоне концентраций мемантин + мелатонин: 1+0,6 мкМ, 10+6 мкМ и 100+60 мкМ. Мемантин также оказывал нейропротективное действие в концентрациях 1, 10 и 100 мкМ. Нейропротективное действие мелатонина было менее выраженно и проявлялось только в концентрации 60 мкМ. Сравнение силы нейропротективного действия комбинации мемантин + мелатонин по сравнению с отдельно мемантином и мелатонином выявил статистически достоверную более высокую эффективность комбинации. Полученные данные позволяют предположить нейропротективную эфективность комбинации мемантин + мелатонин при патологических состояниях, при которых повышенное высвобождение глутамата вызывает гибель нейронов (постишемическая реперфузия мозга, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ВИЧ-зависимая энцефалопатия, болезнь Хантингтона, гибель нейронов, вызванная старением мозга).

Изучение эффективности фармацевтических композиций, содержащих комбинацию мемантина и мелатонина (в соответствии с примерами 1-3), на модели острой ишемии головного мозга, вызванной билатеральной окклюзией общих сонных артерий, было проведено на базе Института экспериментальной фармакологии (Санкт-Петербург).

Проведенное исследование показало:

1. Фармакологическая эффективность комбинации мемантин + мелатонин выше фармакологической эффективности препаратов в отдельности.

2. В условиях данной патологии выявлено наличие тенденции уменьшения смертности животных при применении комбинации мемантин + мелатонин.

3. Применение комбинации мемантин + мелатонин характеризовалось положительным эффектом в динамике устранения неврологических симптомов.

4. Применение комбинации мемантин + мелатонин в дозе 20+12 мг/кг соответственно приводило к увеличению локомоторной и поисковой активности животных данной группы относительно группы контроля.

5. Применение комбинации мемантин + мелатонин в дозе 20+12 мг/кг соответственно приводило к восстановлению когнитивных функций у 40% животных данной группы.

6. При применении комбинации мемантин + мелатонин в дозе 20+12 мг/кг соответственно выявлена тенденция к устранению дефицита двигательной координации с течением времени.

7. При применении комбинации мемантин + мелатонин в дозе 20+12 мг/кг соответственно выявлено уменьшение перекисного окисления липидов по сравнению с контрольной группой и группами с применением препаратов мемантин и мелатонин в аналогичных дозах.

Проведенные исследования общетоксических свойств комбинации мемантин + мелатонин (в соответствии с примерами 1-3) позволяют сделать вывод об отсутствии потенциирования токсических эффектов компонентов комбинированного лекарственного препарата.

Пример 5

Определение стабильности при хранении таблеток, полученных в соответствии с примерами 1-3

Стабильность при хранении таблеток, полученных в примерах 1-3, оценивали по содержанию мемантина и мелатонина, а также наличию примесей, и сравнивали ее со стабильностью таблеток, полученных в соответствии с прототипом [патент RU 2488388 С1, опубл. 27.07.2013]. Таблетки, полученные в соответствии с примерами 1-3 и в соответствии с прототипом, были упакованы в блистеры из алюминиевой фольги ('Alu-Alu') и помещены в климатическую камеру на 6 месяцев в условия ускоренных и долгосрочных («в реальном времени») испытаний. Содержание мемантина, мелатонина и каких-либо примесей определялось методом ВЭЖХ с использованием стандартов.

Установлено, что после 2-х и 3-х лет хранения таблетки, полученные в примерах 1-3, обладали практически равноценными показателями стабильности и оставались химически чистыми (содержание мемантина и мелатонина уменьшалось не более чем на 0,1%, примесей не присутствовало). Таблетки, полученные в соответствии с прототипом, оставались химически чистыми в течение 1,5 лет, далее содержание мемантина и мелатонина уменьшалось более чем на 0,1%. То есть таблетки, содержащие комбинацию мемантина и мелатонина, в соответствии с настоящим изобретением являются более стабильными по сравнению с прототипом.

Пример 6

Сравнение профилей растворения таблеток в соответствии с примерами 1-3 и полученных в прототипе

Представленные результаты показывают, что таблетки, полученные в примерах 1-3 настоящего изобретения, имеют намного лучший профиль растворения, чем таблетка, полученная в соответствии с прототипом, что иллюстрирует важность конкретных вспомогательных веществ и соотношений для составов, содержащих комбинацию мемантина и мелатонина.